KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Emlőrák adjuváns Pajzsmirigyrák Gyermekkori agydaganatok KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):25 29.

Átírás

1 2. évfolyam 2. szám május MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Emlőrák adjuváns Pajzsmirigyrák Gyermekkori agydaganatok KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1): Vastagbélrák Keringő tumorsejtek Tumoros anorexia-cachexia szindróma Invazív endoszkópia

2 Időben az Időért A Zytiga új távlatokat nyit mcrpc-s betegeinek docetaxel terápia után: 4,6 hónappal javította a teljes túlélést 1 Szignifikánsan csökkentette a fájdalmat 2 Biztonságossági profilja hasonló a placebo + prednizon kombinációjéhoz 2 Androgén Deprivációs Terápia siker telenség* docetaxel bázisú kemoterápia ZYTIGA *Sebészi, vagy gyógyszeres kasztráció ellenére a betegség progrediál. Janssen-Cilag Kft. H-1123 Budapest, Nagyenyed u tel.: (+36) fax: (+36) janssenhu@its.jnj.com ZYTIGA 250 mg tabletta (250 mg abirateron-acetát tablettánként). ATC kód: L02BX03 (endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok). Terápiás javallatok: A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgen deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem volt indokolt illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallt, akiknek a betegsége docetaxel-alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Az abirateron-acetát (ZYTIGA) in vivo alakul át az androgén bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17 -hidroxiláz/c17,20-liáz (CYP17) enzim működését. A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a szérum tesztoszteronszintet, mint az LHRH-agonisták önmagukban vagy kasztrációval együtt alkalmazva. Adagolás és alkalmazás: A javasolt adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (négy darab 250 mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni. A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját. A ZYTIGA-t alacsony dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal kiegészítve kell szedni. A prednizon vagy prednizolon ajánlott napi adagja 10 mg. A szérum transzaminázok értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérum káliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni. A szérum káliumszintet 4 mmol/l kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki. A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél 3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertoniát, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza. A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (az alanin-transzamináz [ALT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (két tabletta). A kezelt betegek szérum transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (az ALT-értéke vagy az AST-értéke a normálérték 20-szorosa felett), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A ZYTIGA óvatosan adható közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot. A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Ellenjavallatok: a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, terhes vagy fogamzóképes nők, súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Nemkívánatos hatások, mellékhatások: A klinikai vizsgálatok során felismert mellékhatások: nagyon gyakori: húgyúti fertőzés, hypokalaemia, hypertensio, diarrhoea, perifériás oedema; gyakori: sepsis, hypertriglyceridaemia, szívelégtelenség, angina pectoris, arrhythmia, pitvarfibrilláció, tachycardia, dyspepsia, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, bőrkiütés, haematuria, törések. A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a következő CTCAE (3. verzió) szerinti 3 -as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 3%; húgyúti fertőzés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, hypertensio, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál jelent meg. A CTCAE (3. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú perifériás oedema, hypokalaemia, húgyúti fertőzés, szívelégtelenség a betegek <1%-ánál fordult elő. Felhasználhatósági időtartam: 2 év. A ZYTIGA szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/11/714/001. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Janssen-Cilag International NV, Belgium, képviselete: Janssen-Cilag Kft., H-Budapest, Nagyenyed u Tel.: A rövidített alkalmazási előírást a január 16-ai alkalmazási előírás módosította. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A Zytiga 250 mg tabletta támogatási kérelme elbírálás alatt. References: 1. Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012; 13: de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p PHHU/ZYT/0214/0001(1)

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László Az MKOT vezetősége: KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2): Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: dr. Lipták Judit Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Hirdetésfelvétel: Láng Szilvia hirdetési menedzser (lang.szilvia@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Baki Márta Boér Katalin Hideghéty Katalin Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szánthó András Szondy Klára Bodoky György Dank Magdolna Landherr László Oláh Judit Remenár Éva Ruzsa Ágnes Szántó János Szűcs Miklós

4 Új indikáció: irresecabilis/áttétes GIST olyan betegeken, akik progressziót mutattak vagy intoleránsnak bizonyultak az imatinibbel vagy szunitinibbel végzett korábbi kezelésre Remény a láthatáron áttétes CRC-ban per os monoterápia szignifikánsan hosszabb a teljes túlélés KRAS státusztól független túlélési előny korábbi anti-egfr terápiára való progresszió után is igazoltan hatékony L.HU.PH.SM Grothey et al. Lancet (9863):303-12; Stivarga alkalmazási előírás Rövidített alkalmazási előírás: (EU/1/13/858/ ) (Felírás előtt olvassa el a teljes alkalmazási előírást.) Hatóanyag: 40 mg regorafenib. Segédanyagok 1 : Mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, magnézium-sztearát, povidon (K-25), vízmentes kolloid szilícium dioxid, vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), lecitin (szójából származó), makrogol 3350, polivinilalkohol, részben hidrolizált, talkum, titán-dioxid (E171). Olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik 1, áttétes colorectalis rákban (CRC) szenvednek, és akiket korábban már kezeltek a rendelkezésre álló terápiákkal, vagy nem alkalmasak a rendelkezésre álló terápiákra. Ezek közé tartozik a fluoropirimidin alapú kemoterápia, valamely anti-vegf terápia, illetve valamely anti-egfr terápia; 2, irresecabilis vagy áttétes gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) szenvednek, és akik progressziót mutattak vagy intoleránsnak bizonyultak az imatinibbel vagy szunitinibbel végzett korábbi kezelésre. A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A kezelés megkezdése előtt javasolt májfunkciós vizsgálatokat végezni, amit a kezelés első két hónapjában szorosan (legalább kéthetente) ellenőrizni kell. Ezután legalább havonta, illetve ahogy klinikailag indokolt, időszakos ellenőrzést kell folytatni. Gilbert szindrómában szenvedő betegeknél enyhe, indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia fordulhat elő. Az átfogó biztonságosság gondos ellenőrzése javasolt enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Stivarga alkalmazása nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C). KRAS mutáns tumorokban szenvedő betegeknek történő felírás esetén javasolt, hogy a kezelőorvos gondosan értékelje az előnyöket és a kockázatokat. A vérképet és az alvadási paramétereket ellenőrizni kell olyan betegek esetében, akiknek vérzésre hajlamosító állapotuk van, valamint azoknál, akik antikoagulánst vagy egyidejűleg olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyek növelik a vérzés kockázatát. Súlyos vérzés esetén megfontolandó a kezelés végleges megszakítása. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ischaemiás szívbetegség szerepel, ellenőrizni kell a myocardialis ischaemia okozta panaszokat és klinikai tüneteket. Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis ischaemia és/vagy infarctus alakul ki, az állapot rendeződéséig a Stivarga kezelés felfüggesztése javasolt. Az adott beteggel kapcsolatos potenciális előnyök és kockázatok gondos mérlegelése alapján kell meghozni a Stivarga-kezelés újrakezdésével kapcsolatos döntést. Amennyiben az állapot nem rendeződik, a Stivarga-kezelést véglegesen meg kell szakítani. Azoknál a betegeknél, akiknél posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) alakul ki, javasolt a Stivarga kezelés megszakítása, továbbá a hypertonia kontrollálása, valamint az egyéb társuló tünetek szupportív kezelése. Javasolt a Stivarga-kezelés megszakítása azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio vagy fistula alakul ki. A Stivarga-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt a vérnyomást be kell állítani és javasolt a magas vérnyomás kezelése. A megfelelő orvosi kezelés ellenére is súlyos vagy perzisztáló hypertoniás esetekben a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy az adagját csökkenteni kell. Hypertoniás krízis esetén a kezelést meg kell szakítani. Nagy sebészeti beavatkozásokon áteső betegeknél, elővigyázatossági okokból, a kezelés ideiglenes felfüggesztése javasolt és a kezelés folytatásával kapcsolatos döntést a sebgyógyulás megfelelőségének klinikai megítélése alapján kell meghozni. A tünetek enyhítése érdekében a kéz-láb reakció kezelése magában foglalhatja keratolyticus kenőcsök és hidratáló krémek használatát. Megfontolandó a Stivarga adagjának csökkentése és/vagy ideiglenes felfüggesztése, valamint súlyos vagy perzisztáló esetekben a kezelés végleges megszakítása is. A kezelés alatt javasolt a biokémiai és metabolikus paraméterek ellenőrzése, valamint szükség esetén helyettesítő kezelés alkalmazása. Jelentős perzisztáló vagy visszatérő rendellenességek esetén az adagolás felfüggesztése, az adag csökkentése vagy a kezelés végleges megszakítása is megfontolandó. A készítmény 2,427 mmol (55,8 mg-nak megfelelő) per napi adag (160 mg) nátriumot és 1,68 mg per napi adag (160 mg) (szójából származó) lecitint tartalmaz. Nagyon gyakori: fertőzés, thrombocytopenia, anaemia, csökkent étvágy és táplálékbevitel, fejfájás, vérzés*, hypertonia, dysphonia, hasmenés, stomatitis, hányás, hányinger, hyperbilirubinaemia, kéz-láb bőrreakció, kiütés, alopecia, asthenia/kimerültség, fájdalom, láz, nyálkahártya gyulladás, testtömeg-csökkenés. Gyakori: leukopenia, hypothyreosis, hypokalaemia, hypophosphataemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperuricaemia, tremor, ízérzékelési zavar, szájszárazság, gastrooesophagealis reflux, gastroenteritis, transzamináz-szint emelkedése, száraz bőr, hámló kiütés, musculoskeletalis merevség, proteinuria, amilázszint emelkedése, lipázszint emelkedése, rendellenes nemzetközi normalizált rátaérték. Nem gyakori: myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, hypertoniás krízis, gastrointestinalis perforatio*, gastrointestinalis fistula, súlyos májkárosodás*, körömrendellenességek, erythema multiforme. Ritka: keratoacanthoma/ laphámsejtes bőrrák, PRES, Stevens-Johnson- szindróma, toxicus epidermalis necrolysis. * beszámoltak halálesetekről : Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. : Bayer Pharma AG, D Berlin, Németország a Bayer Hungária Kft.-hez, Tel.: július 28. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást.

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2): TARTALOMJEGYZÉK Előszó Gyógyszeres kezelés Az operábilis emlőrák adjuváns kemoterápiája Nagykálnai Tamás, Landherr László A pajzsmirigyrák gyógyszeres kezelése Uhlyarik Andrea, Petrányi Ágota, Rácz Károly, Bodoky György A gyermekkori agydaganatok korszerű diagnosztikája és terápiája Garami Miklós Vélemények külföldro l Hogyan befolyásolják molekuláris ismereteink a vastagbélrák kezelésével kapcsolatos döntéseket? Axel Grothey Molekuláris onkológia Keringő tumorsejtek új információk forrása Kopper László Szupportív terápia Tumoros anorexia-cachexia szindróma mesterséges táplálás Harisi Revekka Speciális szempontok Invazív endoszkópia az onkológiában Madácsy László A címlapon Paku Sándor munkája: HT29 humán colonrákvonal kísérletes májmetasztázisának fagyasztott metszete. A metszet citokeratin 19 (piros) és fibronektin (zöld) antigénekre van festve. A fibronektin a májsinusoidok mellet jelen van a tumor újonnan képződött kötőszövetében is.

6 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):25 29.

7 77 ELŐSZÓ Sokan vagyunk, akik úgy gondolják, hogy a közelmúlt eredményeinek, buktatóinak ismerete segíthet a jelen, még inkább a jövő feladatainak tervezésében, kivitelezésében. A klinikai onkológia négy meghatározó egyéniségét (Vincent T DeVita Jr, Alexander TT Eggermont, Samuel Hellman, David J Kerr) kérdezték az elmúlt tíz év tapasztalatairól, kitekintve a soron következő évekre. Néhány véleményt idézünk az interjúból, a válaszokat tömörítve. Véleménye szerint mi volt a 10 év legfontosabb eredménye a klinikai onkológiában? A legnagyobb, paradigmaváltásként is értékelhető előrelépést a tumor elleni immunitás jobb megismerése jelenti, ebben főszereplő a T-sejtek aktiválása (főleg a CTLA-4, PD-1, PD-L1 elleni antitestekkel), de újabb immunológiai ellenőrzőpontok a célzott terápia lehetőségét is felvetik. Már a mindennapokban alkalmazottá váltak a molekuláris célpontok elleni szerek, főleg kombinációkban. Ez a trend szélesedni fog [már most említhető célpontként a ROS1 vagy az ALK fúziós fehérje nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC)], még inkább aláhúzva az adat- és mintabázisok informatikai kezelésének fontosságát. Előrelépést jelent az intenzitásmodulált sugárterápia és a minimálisan invazív sebészet. Mik voltak a legfrusztrálóbb gátló tényezők a sikeresebb eredmények elérésében? A kiszámíthatatlan és elégtelen állami finanszírozás, amely pánikot, értelmetlen költekezést, a fiatalok elvándorlását vonta maga után. Gátlóként említendő a túlszabályozás a gyógyszerfejlesztésben és a klinikai vizsgálatokban. (Nem ritka, hogy a protokoll engedélyezéséhez ~800 napra van szükség, 29 aláírással. Azt is kimutatták, hogy a beérkező adatok 90%-át át semmire sem használják.) A molekuláris célpontok klinikai vizsgálata megoldatlan (nem kis mértékben a betegszelekció igénye miatt), talán a SPECTA programban javulást jelentenek a collaborative molecular screening platforms (CMSP). A magas gyógyszerárak ugyancsak gátló tényezők. Mit kellene finanszírozni és mit nem? Támogatni kell az alapkutatást (széles értelemben, nem specializáltan). Felvetődik a döntéshozók decentralizálása. A klinikai vizsgálatok ésszerűbb tervezése mellett (az azért tesszük mert tudjuk helyett azért tesszük mert szükség van rá szemléletváltással), nagyon fontos a megfelelő validálás, a párhuzamosság elkerülése. Nyitott terület a heterogenitás, különösen a metasztatizálás szempontjából a tumorok metabolizmusa, az új szerek toxicitási mechanizmusainak megismerése, a gyulladás és a tumor közötti kapcsolat. Nem lehet eléggé hangsúlyozni és támogatni a prevenciót (főleg az elsődlegest és másodlagost). Milyen fejlődést vár a jövőben? Gyakran elfeledkezünk arról, hogy a daganatok kialakulása, terjedése többlépcsős folyamat, és jelenleg csak néhány lépés ellen van terápiánk. A legelső helyen természetesen a megelőzés áll, a fő közellenségek a dohányzás, az alkoholizmus, a krónikus gyulladások és az elhízás. Ha csak az elsőben sikeresek lennénk, annyi költségtől szabadulnánk meg vagy többtől is, mint amennyi az elkövetkező tíz év klinikai vizsgálataihoz kellene. Biztos, hogy egyre több olyan molekuláris célpontot ismerünk meg, amelyek ellen gyógyszerek fejleszthetők. Szinte biztos, hogy egyszerre több célpontot kell támadni, zömmel kombinációkkal. Sorakoznak olyan problémák is, mint a rezisztencia, az epigenetikai szabályozás, a jelátvivő utak kapcsolatai, az alvó tumorsejtek, nem beszélve a heterogenitásról, a folyékony biopsziáról és az annyira várt hatékony biomarkerekről. Az biztos, hogy az elmúlt tíz év tele volt meglepetésekkel, jókkal is, rosszakkal is. Nem valószínű, hogy a jövő másként zajlana remélhetően a pozitívumok előnyére. Jó érzéssel számoltunk be a klinikai onkológia kiemelkedő egyéniségeinek gondolatairól, hiszen az említettek tematikusan a Klinikai Onkológia folyóirat hasábjain is nyilvánosságot kaptak. Természetesen törekszünk arra, hogy ezt a széles horizontot minél teljesebben képviseljük. A főszerkesztők összefoglalója Nature Rev Clin Oncol interjúja alapján. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):77.

8 PERJETA : HER2-pozitív metasztatikus emlőrák elsővonalbeli kezelésére A HOSSZABB túlélésért PERJETA : Új standard a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák elsővonalbeli kezelésében 1 PERJETA -alapú terápiával 56,5 HÓNAP TELJES TÚLÉLÉS érhető el HER2-pozitív metasztatikus emlőrák elsővonalbeli kezelésekor 1 A PERJETA hozzáadása a Herceptin + docetaxel terápiához 15,7 HÓNAPPAL NÖVELTE MEG A BETEGEK TELJES TÚLÉLÉSÉT 1 A teljes túlélés valószínűsége (%) Teljes túlélés (OS) 1 PERJETA + Herceptin + docetaxel 40,8 Placebo + Herceptin + docetaxel, hónap HR=0,68 95% CI [0,56 0,84] P=0, ,5 PERJETA terápiás javaslata: A PERJETA trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva olyan HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló, inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik metasztatikus betegségük kezelésére korábban még nem részesültek HER2- ellenes kezelésben vagy kemoterápiában Hónapok A kockázatnak kitett betegek száma P+H+D Pl+H+D Ha a Perjetát terhesség alatt alkalmazzák vagy ha a beteg a Perjeta kezelés ideje alatt vagy az utolsó Perjeta adagot követő 6 hónapon belül teherbe esik, ezt azonnal jelenteni kell a Roche Magyarország Kft. felé (Tel.: , hungary.drugsafety@roche.com). Kiegészítő adatokat kérünk be a Perjeta-nak kitett terhesség alatt és a csecsemő egyéves koráig tartó időszakban. Ez lehetővé teszi, hogy a Roche/Genentech jobban megismerje a Perjeta biztonságosságát és hogy megfelelő információkkal láthassa el a hatóságokat, az egészségügyi szakembereket és a betegeket. PERJ/2015/P101 A Perjeta rövidített alkalmazási előírása Hatóanyag: Perjeta 420 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz. A Perjeta egy DNS rekombinációs technológiával, emlőssejtekben (kínai hörcsög ovárium) termelt, humanizált IgG1 monoklonális antitest. Terápiás javallatok: A Perjeta trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva olyan HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló, inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik metasztatikus betegségük kezelésére korábban még nem részesültek HER2-ellenes kezelésben vagy kemoterápiában. Perjeta-kezelést csak HER2-pozitív tumor státuszú betegek kaphatnak. HER2 pozitívnak minősül a 3+ intenzitású immunhisztokémiai (IHC) eredmény és/vagy >2,0 arány validált in situ hibridizációval (ISH) mérve. Adagolás és alkalmazás módja: A Perjeta kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer, és a kezelést csak daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett lehet elkezdeni. A Perjeta ajánlott kezdő telítő adagja 840 mg 60 perc alatt beadott intravénás infúzióban, majd fenntartó adagként háromhetente 420 mg, perc időtartam alatt beadva. A Perjeta-val kombinációban adott trasztuzumab ajánlott kezdő telítő adagja 8 mg/ttkg intravénás infúzióban, majd a fenntartó adag háromhetente 6 mg/ttkg. A Perjeta-val kombinációban adott docetaxel ajánlott kezdő adagja 75 mg/ m 2, ezt követően három hetenként kell adni. Ha a kezdő adagot a beteg jól tolerálta, a docetaxel további adagjai 100 mg/m 2 -ig emelhetőek. A Perjeta-kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatható. Ellenjavallatok: a pertuzumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: felső légúti fertőzés, neutropenia, leukopenia, anaemia, túlérzékenység/anafilaxiás reakció, étvágycsökkenés, álmatlanság, perifériás szenzoros neuropathia, fejfájás, szédülés, dysgeusia, fokozott könnyezés, dyspnoe, köhögés, hasmenés, hányás, stomatitis, émelygés, székrekedés, emésztési zavar, alopecia, kiütés, körömelváltozás, pruritus, bőrszárazság, myalgia, arthralgia, balkamrai diszfunkció. Figyelmeztetés terhes és potenciálisan terhes nők részére: A Perjeta nem javasolt terhességben. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Perjeta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében és a Perjeta terhességben és szoptatás alatt történő biztonságos alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A Perjeta kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Perjeta kezelés ideje alatt, és az utolsó Perjeta adagot követető 6 hónapon keresztül. Azokat a betegeket, akik a Perjeta kezelés ideje alatt vagy az utolsó Perjeta adagot követő 6 hónapon belül teherbe esnek szoros ellenőrzés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk oligohydramnion. Kiadhatóság: Szakorvosi/kórházi diagnózist követően, folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmény. TB támogatás: Nem támogatott gyógyszer. Fogyasztói ár: NA Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/13/813/001 Kérjük olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását! (EMA, ) Referenciák: 1. Swain S, Kim SB, Cortés J, et al. Final overall survival analysis from the CLEOPATRA study of first-line pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Oral presentation at the 39th European Society for Medical Oncology (ESMO) congress, Madrid, Spain, 2014 (Abstract 350O_PR); 2. Perjeta alkalmazási előírás (EMA, ) KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1): További információval rendelkezésére áll: Roche (Magyarország) Kft., 2040 Budaörs, Edison u. 1., Tel: , Fax: , hungary.medinfo@roche.com,

9 GYÓGYSZERES KEZELÉS 79 AZ OPERÁBILIS EMLŐRÁK ADJUVÁNS KEMOTERÁPIÁJA Adjuvant chemotherapy for operable breast cancer Nagykálnai Tamás 1, Landherr László 2 1 XV. kerületi Szakrendelő Onkológia, Budapest 2 Fővárosi Onkoradiológiai Intézet, Uzsoki Kórház, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A korai stádiumú emlőrák adjuváns kemoterápiája jelentős fejlődésen ment át az utóbbi évtizedekben. Az összefoglaló rávilágít a különböző kemoterápiás kombinációknak a kiújulás és az emlőrákos halálozás kockázatára kifejtett kedvező hatására. Kulcsszavak: emlőrák, adjuváns kemoterápia, anthracyclinek, taxánok, célzott kezelések SUMMARY The use of adjuvant chemotherapy in early stage breast cancer has made significant progress in the last decades. This review will focus on the beneficial effects of different chemotherapy regimens on the risk of recurrence and breast cancer mortality. Key words: breast cancer, adjuvant chemotherapy, anthracyclines, taxanes, targeted therapies A nőket érintő minden negyedik rák emlőrák ben 14,1 millió új daganatos beteget észleltek világszerte, ezzel összefüggésben 8,2 millió ember halt meg, ami az előző évekhez képest növekedést jelent. Úgy becsülhető, hogy 32,6 millió olyan ember él a Földön, akiknél az utóbbi öt évben valamilyen rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak. Leggyakoribb a tüdőrák (1,8 millió, az összes 13,0%-a) és az emlőrák volt (1,7 millió, 11,9%), majd a colorectalis carcinoma (1,4 millió, 9,7%). A 2012-ben diagnosztizált 1,7 millió emlőrák a 2008-as értékhez képest több mint 20%-os emelkedést jelent, és az emlőrákos halálozás is 14%-kal nőtt. Az emlőrák 2012-ben halált okozott a világon (1). Még évvel ezelőtt mindössze a végstádiumban lévő daganatos betegek panaszain igyekeztek gyógyszerekkel enyhíteni, kevés sikerrel. Később kiderült, hogy korai stádiumban jóval hatásosabb a gyógyszeres kezelés, hiszen a korai, operábilis emlőrák műtétje után is jelentkeznek helyi vagy távoli kiújulások, azaz már ilyenkor is számolni kell mikrometasztázisokkal. A feltételezett mikrometasztázisok kiirtására alkalmazott posztoperatív (később hozzáadottnak, adjuvánsnak nevezett) gyógyszeres kezelések fejlődése a következő szakaszokra osztható: a cyclophosphamid-methotrexat-5-fluorouracil (CMF) előtti próbálkozások, a CMF Levelező szerző: dr. Nagykálnai Tamás Budapest, Vörösmarty u. 31., Mobil: nagykalnai.tamas-online.hu kora, az anthracyclinek, a taxánok, végül a célzott keze lések kora. A hormonérzékeny daganatok endokrin kezelésének lépcsőfokait itt nem tárgyaljuk. Első próbálkozások Az 1960-as években kezdték az Amerikai Egyesült Államokban a thiotepa használatát. Az NSABP B-01 vizsgálatban 1968-ban számoltak be először a posztoperatív thiotepa adagolás eredményeiről, majd az NSABP B-05 vizsgálatban már a melphalan (L-PAM, Alkeran ) hatását hasonlították össze placebóval. Cyclophosphamid-methotrexat-5-fluorouracil Áttörést hozott a klasszikus CMF-kombináció, melynek használatával 27 hónap után a kiújulások száma 24%-ról 5,3%-ra csökkent (2). Ezért hosszú évekig a CMF maradt az adjuváns kezelés standardja, és az új gyógyszerekkel való összehasonlítás alapja. A Cooperregimenben ezt vincristinnel és prednisolonnal egészítették ki (CMFVP), de a betegségmentes túlélés, a teljes túlélés alig változott. Anthracyclinek Az anthracyclinek felfedezése után megindult vizsgálatokban igazolódott, hogy FAC, vagy FEC kódnevű kombinációikkal további 4%-kal javult a tízéves abszolút túlélés (fiatalok esetében jobban, idősebbeknél kevés- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):79 84.

10 80 Gyógyszeres kezelés bé) az anthracyclint nem tartalmazó kombinációkhoz képest. A hosszú idejű megfigyelések egyértelműen igazolták az adjuváns kezelések szükségességét a nulla utókezeléshez képest, akár anthracyclinekről, akár CMF-ről volt szó. Az eredmények a betegek minden alcsoportjában (életkor, hormonreceptorok, nyirokcsomóhelyzet) az adjuváns kezelések mellett szóltak (3). A nagy klinikai vizsgálatok metaanalízise szerint a tíz évre számított emlőrákos mortalitás kemoterápiával átlagosan egyharmaddal csökkenthető a kemoterápia nélküli esetekhez képest. Számos további klinikai vizsgálat eredménye is megerősítette az anthracyclines kombinációk előnyeit ép szívizomzatú betegek esetében: Európában a 6 x FEC50, az Amerikai Egyesült Államokban a 4 x AC kezelés volt évekig a standard. Az NSABP B-13-as vizsgálatban (760 beteg) az egyedüli műtét eredményeit hasonlították össze 12 hónapig tartó methotrexat-fluorouracil (MF) kezeléssel. A B-19 vizsgálatban (1095 beteg) a hat hónapig adott MF mellé Legfontosabb megállapítások Az emlőrákos betegek túlnyomó többségének adjuváns kemoterápiát (is) adni kell. A semmi kemoterápiához képest a CMF kezelések, a standard 4xAC kezelések és leginkább a FAC, FEC, stb. kezelések egyaránt csökkentik a kiújulásokat és a daganatos halálozást. A standard CMF és a standard 4xAC eredményei megegyeznek. A standard 4xAC-nál jóval magasabb kumulatív dózisú anthracyclin kezelések (FAC, CAF, stb.) eredményei jobbak a CMF-eredményeknél. Egy fix anthracyclin kezeléshez négy további különálló taxánciklust adva szignifikánsan javul a halálozás. A négy extra ciklus taxán mellett az alap anthracyclindózisok növelése nem emeli a hatásosságot. Az anthracyclin- vagy taxánalapú rezsimek mellett a kockázatcsökkentés arányát csak alig befolyásolja a beteg életkora, nodális státusa, tumorának átmérője, a tumor szövettani jellemzői vagy a tamoxifen használata. Életkortól nagyrészt függetlenül (70 éves korig) a taxán + anthracyclin alapú, vagy a magasabb kumulatív dózisú anthracyclin alapú kemoterápiák körülbelül egyharmaddal csökkentik az emlőrákos halálozást. A teljes halálozás ezzel párhuzamosan javul. A javulás mértéke a kemoterápia nélkül észlelhető abszolút kockázat nagyságától függ. Alacsony abszolút kockázat esetén csak kicsiny abszolút haszonnal lehet számolni. cyclophosphamidot is adtak (CMF). A B-23 vizsgálatban (2008 beteg) CMF-et vagy adriamycin-cyclophosphamid (AC) adjuválást kaptak a betegek tamoxifennel vagy anélkül (4). Mindenütt az egyedüli műtét utáni eredmények voltak az összehasonlítások alapjai. A 49 évesnél fiatalabb betegeknél a Milánói típusú CMF és az AC az egyedüli sebészi megoldáshoz képest a recidívamentes túlélés (RFS) abszolút értékének 21%-os javulásával járt (ami a kudarc körülbelül 65%-os csökkenését jelenti). Ezeknél a betegeknél a teljes túlélés abszolút értékben 11%-kal nőtt (a halálozás 48%-kal csökkent). Az éves nőbetegeknél az RFS abszolút értékben 14%-kal javult (a kudarc 54%-kal csökkent), a teljes túlélés abszolút értékben körülbelül 5%-kal nőtt (a halálozás 30%-kal csökkent). A 60 évesnél idősebb korosztályban a CMF kezelés valamivel jobb volt az egyedüli műtétnél de kevésbé volt kifejezett, mint fiatalabb korban, az AC viszont mérhető előnyökkel járt: az RFS abszolút értékben 5%-kal, a teljes túlélés 7%-kal javult (a kiújulás 34%-kal, a mortalitás 42%-kal javult). Az NSABP B-14 és B-20 vizsgálataiban a nyirokcsomó-negatív, de ösztrogénreceptor-pozitív korai emlőrákokat vizsgálták (5). A B-14 vizsgálatban 1453 beteg placebót, 1439 beteg tamoxifent kapott. A B-20 vizsgálatban 788 beteg tamoxifent, 789 beteg pedig CMF-et + tamoxifent (CMFT) kapott. A B-14 vizsgálatban 15 éves követés után az életkortól, a menopauzális státustól, illetve az ER-koncentrációtól függetlenül lényegesen javult az RFS [kockázati hányados (hazard ratio, HR): 0,58, 95%-os megbízhatósági tartomány (confidence interval, CI) 0,50 0,67, p<0,0001), és kisebb mértékben, de javult a teljes túlélés (OS) is (HR: 0,80, 95% CI 0,71 0,91, p=0,0008). A B-20 vizsgálatban 12 év követés után a CMFT-et kapó betegeknél alakultak jobban a mutatók: az RFS erősen szignifikánsan (HR: 0,52, 95% CI 0,39 0,68, p<0,0001), a teljes túlélés szintén jelentősen (HR: 0,78, 95% CI 0,60 1,01, p=0,063) javult. Ha a CMFT eredményeit a B-14 placebójához hasonlítjuk, akkor minden korcsoportban a kudarc 65%-os csökkenését látjuk. A B-15 vizsgálatban nyirokcsomó-pozitív, de tamoxifenre vélhetően nem reagáló betegek esetében a négy AC-ciklus azonos eredménnyel járt, mint a hat ciklus klasszikus orális CMF (6). Ráadásul a B-16-os vizsgálatban a tamoxifenre érzékeny tumorok esetében az AC-ciklusok plusz tamoxifen adagolás jobbnak bizonyult az egyedüli tamoxifennél (7). Sem a doxorubicin, sem a cyclophosphamid adagok (felesleges) emelése nem változtatott a hatásosságon. A négy ciklus AC előnyei a hat ciklus CMF-el szemben a sokkal rövidebb kezelési idő (84 vs. 168 nap), kevesebb megjelenés (4 vs. 12), ezért az AC-ciklusokat sok újabb kemoterápia vizsgálata során kontrollként használták. A GEICAM csoport 985 betegen összehasonlította a háromhetenkénti hat ciklus iv. CMF-et a szintén 21 naponként adott hat ciklus iv. FAC kezeléssel (8). Nyirokcsomó-negatív betegeknél a DFS és az OS egyaránt szignifikánsan jobb volt a FAC-ot kapó betegeknél KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):79 84.

11 Nagykálnai T, Landherr L Az operábilis emlőrák adjuváns kemoterápiája 81 (p=0,041 és p=0,034), de ez a különbség nem jelentkezett a nyirokcsomó-pozitív betegeknél, valószínűleg a sok pozitív nyirokcsomó miatt. Illesztés után a FAC mellett szignifikánsan kevesebb volt a kiújulás és a halálozás (p=0,03 és p=0,05). Tehát operábilis emlőrákokban a FAC-ot kedvezőbbnek találták a CMF-nél klinikailag elfogadható és kezelhető toxicitás árán. Az INT-0102 vizsgálatba nyirokcsomó-negatív, de áramlásos citometriával nagy kockázatúnak tartott emlőrákos betegeket vettek be és négyféle módon kezelték: CMF-et, CAF-ot, CMF + tamoxifent és CAF + tamoxifent kaptak a betegek (9). A tízéves DFS-e a CAFcsoportban 77%, a CMF csoportban 75% volt, a tízéves túlélés ugyanilyen sorrendben 85%-nak és 82%-nak adódott. A HR+ betegek természetesen jobban reagáltak a tamoxifent is kapók csoportjaiban. A French Adjuvant Study Group 05-ös vizsgálatában bebizonyították, hogy a doxorubicin kevésbé kardiotoxikus származékának, az epirubicinnek magasabb dózisát lehet használni, különösen nagy kockázatú betegek esetében (10). A vizsgált 565 operábilis emlőrákos (legalább három pozitív nyirokcsomó, hormonreceptor-negativitás, legalább grade 2) betegnek flurorouracil-epirubicin-cyclophosphamid kombinációt adtak 500/50/500 mg/m² adagban (FEC50), vagy az epirubicin adagját ugyanebben a felállásban 100 mg/ m²-re emelték (FEC100). A posztmenopauzális betegek tamoxifent is kaptak a kemoterápiával együtt. Az ötéves DFS a FEC50 mellett 54,8%, a FEC100 mellett 66,3% volt (p=0,03). Az ötéves OS szintén így alakult: 65,3% vs. 77,4% (p=0,007). A FEC100 mellett gyakoribb volt a neutropenia és az anaemia, de a hányinger-hányás és a stomatitis, alopecia is. A FEC 50 mellett egy, a FEC100 mellett két akut cardialis toxicitás keletkezett, a FEC50 mellett hat, a FEC 100 mellett négy késői szívműködési zavar volt megfigyelhető. Az átlagos relatív dózisintenzitás hasonló volt a két csoportban. Az epirubicinnel kiterjedten történtek vizsgáltok, például az angol és skót kutatók által vezetett NEAT-ban összehasonlították hat ciklus CMF hatásosságát négy ciklus monoterápiás epirubicin után adott következő négy ciklus CMF-fel. A BR9601-es vizsgálatban pedig nyolc ciklus CMF-hez mérték a négy ciklus epirubicin után alkalmazott négy ciklus CMF hatásosságát (11). A NEAT-ba 2027 beteg, a BR9601-be 374 beteg került. A két vizsgálat kombinált analízise szerint az epirubicin + CMF kombinációk minden tekintetben jobbnak bizonyultak: a kiújulás és a halálozás kockázata egyaránt jelentősen csökkent (mindkettő p<0,001). Az eredmények a betegek életkorától, a hormonreceptor-státustól vagy a tumor grade-jétől függetlenül is jobbak voltak. Az NCI Canada MA5-ös vizsgálatába 710 pre- és perimenopauzális, nyirokcsomó-pozitív beteget vettek be, és orális CMF-et vagy CEF-et kaptak a betegek (12). Tíz év követés után a CMF-csoportban 45%, a CEF-csoportban 52% volt a kiújulás nélküli túlélés (p=0,007), az OS pedig 58% vs. 62% a CEF javára (p=0,085). Valamivel több volt a pangásos szívelégtelenségek száma a CEFcsoportban (1,1% vs. 0,3%). Taxánok A taxánok megjelenésével újabb klinikai vizsgálatok indultak a paclitaxel és a docetaxel különböző beadási módjaival és dózisaival. A CALGB 9344 vizsgálatban fix dózisú cyclophosphamidot három eltérő dózisú doxorubicinnel együtt adták négy ciklusban, majd nem végeztek további terápiát vagy még négy ciklus paclitaxelt (4 x 175 mg/m²) kaptak a betegek. Az értékelés szerint a doxorubicinadagok érdemben nem befolyásolták a túlélést, viszont a paclitaxelt kapóknál 17%-kal csökkent a kiújulások és 18%-kal a halálozás aránya, a toxicitás tűrhető emelkedése mellett (13), tehát az anthracyclinek mellé adjuváns és neoadjuváns helyzetben is belépett a paclitaxel is, mint standard. A BCIRG 001-es vizsgálatban a hat ciklus FAC (500/50/550) kezelést a hat ciklus TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamid 75/50/500) kezeléssel hasonlították össze, a TAC relatív 28 32%-kal csökkentette a kiújulások kockázatát. A számos adjuváns és neoadjuváns taxántartalmú rezsimet taxánok nélküli kombinációkkal összehasonlítva egy metaanalízisben arra a következtetésre jutottak, hogy neoadjuváns helyzetben taxánokkal nagyobb a komplett válaszok aránya, viszont a különbség nem szignifikáns. Adjuváns helyzetben viszont minden esetben javult a betegek tumormentes túlélése, mégpedig öt vizsgálatból háromban szignifikánsan, sőt, két vizsgálatban szignifikánsan javult a teljes túlélés is (14). Az is igazolódott, hogy a doxorubicin-cyclophosphamid (AC) kombinációnak jó alternatívája a docetaxel-cyclophosphamid (TC) kombináció, és a FAC helyett a TAC kedvezően befolyásolja nemcsak az ER-negatív, hanem az ER-pozitív tumorokat is. Három ciklus FEC100 után három ciklus docetaxel 17%- kal csökkenti a kiújulás kockázatát az egyedüli hat ciklus FEC100-hoz képest, és néhány százalékkal emelkedik a teljes túlélés is. Mamounas és munkatársai 1995 és 1998 között 1529 beteget randomizáltak AC adjuválásra, 1531 beteg pedig az AC-ciklusok után még háromhetenkénti paclitaxel ciklusokat is kapott. Végül 64 hónap után a paclitaxel hozzáadása 17%-kal, szignifikánsan csökkentette az események számát (HR: 0,83, 95% CI 0,72 0,95, p=0,006) (15). AC mellett 72%, AC utáni P mellett 76% volt az ötéves DFS. Az OS öt év után mindkét csoportban közel azonosan alakult: 85% ± 2%. A paclitaxel hozzáadása tehát szignifikánsan javította a betegségmentes túlélést, de nem változtatott a teljes túlélésen elviselhető toxicitás árán. Egy ezt követő vizsgálatban 4950 nyirokcsomó-pozitív vagy nagy kockázatú, nyirokcsomó-negatív betegnél a szokásos négy AC ciklus után a betegeket négyfelé osztották (16). Az első két csoportban a betegek négy ciklusban háromhetenként paclitaxelt vagy docetaxelt KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):79 84.

12 82 Gyógyszeres kezelés kaptak, a másik két csoportban hetente kapták a paclitaxelt vagy docetaxelt 12 héten át. Legkedvezőbben a hetente adott paclitaxelnél alakult az ötéves DFS (81,5%), amit csaknem azonos értékkel a háromhetenkénti docetaxel követett (81,2%), majd a hetenkénti docetaxel (77,6%) és a háromhetenkénti paclitaxel (76,9%) következett a sorban. Hasonló vizsgálatban a háromhetenként adott hat ciklus FEC eredményeit hasonlították összes három ciklus FEC utáni három ciklus docetaxel (FEC-D) eredményeivel nyirokcsomó-pozitív korai emlőrák adjuválására (17). Összesen 1999 beteg gyűlt össze, a hormonreceptor-pozitív betegek a kemoterápia után még öt évig tamoxifent is kaptak. Átlagosan 60 hónap követés után az ötéves DFS a FEC-csoportban 73,2%- nak, míg a FEC-D-csoportban 78,4%-nak adódott (igazított p=0,012). Többváltozós analízis során úgy látták, hogy a FEC-D mellett a kiújulások relatív kockázatának 18%-os csökkenésével lehet számolni. Az ötéves teljes túlélés a FEC mellett 86,7%, a FEC-D mellett 90,7% volt (p=0,017). A FEC-csoportban több súlyos neutropenia, hányinger és hányás, a FEC-D-csoportban több febrilis neutropenia, stomatitis, oedema, körömproblémák adódtak. A taxánok helyét keresve egy vizsgálatban a FAC és a TAC eredményeinek összehasonlítására 746, illetve 745 beteget randomizáltak (18). A kiújulások kockázata a TAC-csoportban 28%-kal alacsonyabb volt a FACcsoportéhoz képest (p=0,001). A becsült ötéves túlélés szintén javult: a TAC-csoportban 87%-nak, a FAC-csoportban 81%-nak adódott, a TAC lényegesen csökkentette a halálozás kockázatát (p=0,008), de jelentősen emelkedett toxicitások árán. Jones és munkatársai 1997 és 1999 között 510 beteget randomizáltak standard AC-re, 506 beteget pedig TC-re (docetaxel-cyclophosphamid), és 5,5 év után értékelték a két eljárást (19). A DFS szignifikánsan jobb volt TC mellett: 86% vs. 80%-nak adódott (HR: 0,67, 95% CI 0,50 0,94, p=0,015). Az OS is enyhén jobb volt a TC mellett: 90% vs. 87% (HR: 0,76, 95% CI 0,52 1,1, p=0,13). A toxicitások viszont eltértek: a TC mellett inkább myalgia, arthralgia, oedema, lázas neutropenia jelentkezett, az AC-ciklusokat inkább hányinger, hányás, és egyetlen cardialis szövődmény jellemezte. Emlőrákban az anthracyclinek és a taxánok a leghatásosabb, nem keresztrezisztens anyagok. Felmerül a kérdés, hogy melyiket adjuk előbb, mi legyen a szekvencia. A klinikumban elterjedt az anthracyclinekkel való indítás, melyhez később adnak valamilyen taxánt, vagy (elég kockázatos toxicitások árán) kombinációban adják a kettőt (TAC). Egy egészen friss vizsgálat szerint viszont hét adjuváns és nyolc neoadjuváns vizsgálat tapasztalatai alapján a taxane first szekvencia semmiféle hatástani vagy toxicitási hátránnyal nem jár, sőt neoadjuváns helyzetben a taxán-anthracyclin sorrend a Norton-Simon tumorbiológiai hipotézisnek megfelelően kedvezőbb válaszadásokkal jár (20). Trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansin, lapatinib, neratinib A trastuzumab használatával az eredetileg rosszabb prognózisú HER2-pozitív emlőrákok kezelési eredményei az átlagos emlőrákokhoz váltak hasonlóvá. A standard kemoterápiás adjuválás mellé adott trastuzumab 53%-kal csökkentette a kiújulások számát az egyedüli kemoterápiával kezeltekhez képest, ezért ma már a trastuzumab a HER2-pozitív daganatos betegek standard kezelési módja (21). Már az első vizsgálatokban is igazolódott a trastuzumab hatásossága HER2-pozitív emlőrákban. Az NSABP B- 31-es vizsgálatában HER2+ emlőrákos betegeknek adtak AC+paclitaxelt, a másik csoportnak ezen kívül egy évig trastuzumabot is. Az NCCTG N9831-es vizsgálatában három csoport alakult ki: az elsőben AC+paclitaxelt kaptak a betegek, a másodikban ezen kívül a paclitaxel befejezése után indítottak 52 hetes trastuzumabot, és a harmadik csoportban az AC+paclitaxel kemoterápia mellé már a paclitaxellal egyszerre adták a trastuzumabot. A trastuzumab hozzáadásával mintegy felére csökken a HER2- pozitív daganatok kiújulásának kockázata, és körülbelül egyharmadával csökken a halálozás (p=0,015). Jelentősen csökkent az ellenoldali emlőrákok, a távoli áttétek száma, és váratlan módon az egyéb daganatok megjelenése is. A HERA fázis III. adjuváns vizsgálatba 5102 beteget vettek be, és 1:1:1 arányban randomizálták őket kemoterápiára, kemo+1 év, valamint kemo+2 év trastuzumabra. Nyolc év követés után az egyéves trastuzumab kezelés bizonyult jónak, és ezért ezt tekintjük standardnak: a DFS értéke és a teljes túlélés értékei is statisztikailag jobbnak bizonyultak a kezelés nélküli esetekhez képest (22). A DFS-re a HR=0,76-nak adódott (p<0,0001, a kiújulás kockázata 24%-kal csökkent). Az OS-re a HR szintén 0,76- nak adódott (p=0,0005, a halálozás kockázata 24%-kal csökkent). A két évig adott trastuzumab adagolásnak gyakorlatilag semmi előnye nem volt az egyéves adagoláshoz képest. Hasonló eredményekre jutott az NSABP B-31-es, az NCCTG N9831-es, és a BCIRG 006-os vizsgálata is. A BCIRG 006 vizsgálatba 3222 HER2-pozitív, korai emlőrákos beteget vettek be (23). A betegek egyik csoportja AC-ciklusokat kapott, mely után háromhetente docetaxelt (AC-T), egy másik csoport ezen kívül további egy évi trastuzumab kezelést kapott (AC-T+trastuzumab), a betegek harmadik csoportjában pedig docetaxel-carboplatin kezelésen kívül egy évi trastuzumab kezelés volt az előírás (TCH). 65 hónap átlagos követés után az ötéves túlélés az AC-T-csoportban 75%, az AC-T+trastuzumab csoportban 84%, a TCH-csoportban 81% volt. A becsült teljes túlélés ebben a sorrendben 87%, 92% és 91% volt. Az egyéves trastuzumab adagolás mindkét csoportjában jobb eredmények mutatkoztak, mint az egyedüli kemoterápiás csoportban, egyébként a 12 hónap nem egy mágikus szám. A BETH vizsgálatban HER2-pozitív emlőrákos betegeket két csoportba sorolták: az egyik csoport (3231 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):79 84.

13 Nagykálnai T, Landherr L Az operábilis emlőrák adjuváns kemoterápiája 83 beteg) hat ciklus docetaxelt kapott carboplatinnal, majd trastuzumabot kapott egy évig (TCH) bevacizumabbal vagy nélküle (24). Ez a kombináció a HER2-amplifikáló emlődaganatok eddigi leghatásosabb utókezelésének bizonyult. A második betegcsoport jóval kisebb volt (278 beteg), ők először három ciklus docetaxel-trastuzumab kezelést (bevacizumabbal vagy nélküle) kaptak, majd újabb három ciklus FEC kezelésben részesültek, melyet trastuzumab követett egy évig (szintén bevacizumabbal vagy nélküle). Az első csoportban 38 hónap után a DFS 92%-os volt mindkét alcsoportban. A második betegcsoportban ez 89% és 91% volt (bevacizumabbal, illetve nélküle). A bevacizumab nem befolyásolta az adjuváns kezelések kockázati jellemzőit. A végül sikertelen ALTTO fázis III. vizsgálatba 8381 beteget vettek be, egyedül trastuzumabot, lapatinibet, a kettőt együtt vagy egymás után kapták a betegek (25). Átlagosan 4,5 év követés után a kettős HER2-blokád (a lapatinib plusz trastuzumab = L+T) semmi extra eredményt nem hozott a DFS-ben az egyedüli trastuzumabhoz, illetve a szekvenciális trastuzumab lapatinibhez képest. Felmerült, hogy a normál HER2 (1+, vagy 2+) értékű emlődaganatok is reagálhatnak trastuzumabra. A legújabb NSABP B-47-es vizsgálatba 3260 olyan beteg bevételét tervezik, akiknél FISH vizsgálattal nincs kimutatható HER2-amplifikáció (26). A betegek az orvos által megválasztott kemoterápiát kapják (TC-t vagy AC-P-t), és ezután vagy kapnak egy évig trastuzumabot vagy sem. A kétkarú APHINITY vizsgálatban a kemoterápia mellé pertuzumabot vagy placebót adnak egy évig tartó trastuzumabbal. A KATHERINE vizsgálatban 14 ciklus ado-trastuzumab emtansint és 14 ciklus trastuzumabot hasonlítanak össze, a KAITLIN vizsgálatban anthracyclin után ado-trastuzumab emtansint plusz pertuzumabot vagy taxánt plusz pertuzumabot és trastuzumabot kapnak a betegek. Az utóbbi vizsgálatok eredményeire még várni kell. A kiterjesztett adjuváns helyzetben az ExteNET vizsgálat előzetes adatai szerint egy évi trastuzumab plusz egy évi neratinib használatával a DFS meghosszabbodása várható. Összefoglalás Ma már teljesen egyértelmű, hogy az emlőrák primer műtétje után az esetek többségében (kivéve az idős, HRpozitív eseteket) adjuváns kemoterápia és/vagy adjuváns hormonterápia szükséges. Hortobágyi (27) már 15 éve logikusan összefoglalta az adjuváns kemoterápiák helyét (még trastuzumab nélkül): hormonreceptor-pozitív esetekben endokrin kezelés szükséges. HR-negatív esetekben anthracyclint is tartalmazó kombinált kemoterápia a választandó kezelés. Az AC vagy EC helyett inkább a háromgyógyszeres protokollok javasoltak (FAC, FEC, CAF, CEF). Optimálisan hat ciklus javasolt ugyanabból a kombinációból. Nagy kockázatú esetekben taxán hozzáadását kell megfontolni, különösen HR-negatív esetekben. Az optimális dózisokkal és időtartamban végrehajtott kezelésektől várható a maximális hasznon. Az első generációs kombinációk (CMF és hasonlók) a kiújulások kockázatát évenként 23%-kal, a daganatos halálozást 15%-kal csökkentették. Az anthracyclinek a maradék kockázatot további 12 és 11%-kal csökkentették, majd a taxánok ezen még néhány százalékkal javítottak. A hozzáadott endokrin terápiával együtt körülbelül 50%-kal csökkent az emlőműtétek utáni kiújulások (áttétek) kockázata, melynek megfelelően csökkent a daganatos halálozás is. Magyar nyelven Láng és munkatársai 2010-es munkájában olvashatjuk a kezelések kiváló összefoglalását (28). A legtöbb helyen elfogadott 2013-as St. Gallen Konszenzus Konferencia által ajánlott szisztémás kezelések a következők (29): luminal-a-szerű tumorban alapvetően hormonális kezelés javasolt, ami gyakran egymagában is elegendő. Ebben a hormonérzékeny tumorban még nyirokcsomó-negativitás esetén is szükség lehet kemoterápiára, de a kiújulási kockázat mértékét csak génvizsgálattal lehet eldönteni: ha a 21 gén vizsgálatának (Oncotype DX) kockázati értéke >25, vagy a 70 gén vizsgálatának (Mammaprint) eredménye utal erre, kemoterápia javasolható. Ilyenkor nagyon magas proliferációs index, grade 3 tumor, illetve 4 pozitív nyirokcsomó esetén is megfontolandó a kemoterápia, sőt az egészen fiatal kor is indokolhatja a kemoterápiát bár erre nincs bizonyíték. Luminális B-szerű (HER2 negatív) tumorban minden betegnek endokrin terápiát kell kapnia, és a betegek túlnyomó többségének kemoterápiát is adni kell. A luminális B-szerű (de HER2 pozitív) tumorokban citotoxikus kezelés + anti-her2 kezelés + endokrin terápia egyaránt szükséges. Nem luminális HER2-pozitív daganatokban citotoxikus kezelés + anti-her2 kezelés ajánlott. Az anti-her2 kezelést minden pt1b-nél nagyobb tumorban, illetve minden nyirokcsomó-pozitivitásban javasolt alkalmazni. Végül a tripla negatív daganatokban egyedül citotoxikus kezelés ajánlható. Adenoid cysticus tumorban nyirokcsomó-negativitás esetén nem szükséges kemoterápia. A génexpressziós vizsgálatok elterjedésével sok megválaszolandó kérdésre fogunk választ kapni, például HRpozitivitásban és nyirokcsomó-negativitásban megalapozottan javasolhatunk-e kemoterápiát, vagy éppen elkerülhetjük azt, ha az a gének szerint indokolatlan (30, 31). Végül megjegyzendő, hogy az emlőrák adjuváns kemoterápiájával és/vagy posztoperatív sugárterápiájával kezelt betegeknél szaporodik a leukaemiák előfordulása a nem kezeltekhez képest, de a második tumorok sem ritkák. Irodalom 1. International Agency for Research on Cancer. WHO. Press Release No. 223, 12 December media-centre/pr/2013/pdfs/pr223_e.pdf 2. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. Combination chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 1976;294(8): Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012 Feb 4;379(9814): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):79 84.

14 84 Gyógyszeres kezelés 4. Fisher B, Jeong J-H, Anderson S, Wolmark N. Treatment of axillary lymph node negative, estrogen receptor negative breast cancer: updated findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project clinical trials. J Natl Cancer Inst 2004;96(24): Fisher B, Jeong J-H, Bryant J, et al. Treatment of lymphnode-negative, oestrogen-receptor-positive breast cancer: long-term findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project randomised clinical trials. Lancet 2004;364(9437): Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 1990;8(9): Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive to tamoxifen: results from NSABP B-16. J Clin Oncol 1990;8(6): Martin M, Villar A, Sole-Calvo A, et al. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for oberable breast cancer: a study by the GEICAM group. Ann Oncol 2003;14(6): Hutchins LF, Green SJ, Ravdin PM, et al. Randomized, controlled trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk, node-negatíve breast cancer: treatment results of Intergroup protocol INT J Clin Oncol 2005;23(33): Bonneterre J, Roché H, Kerbrat P, et al. Epirubicin increases long-term survival in adjuvant chemotherapy of patients with poor-prognosis, node positive, early breast cancer: 10-year follow-up results of the French Adjuvant Study Group 05 randomized trial. J Clin Oncol 2005;23(12): Poole CJ, Earl HM, Hiller L, et al. Epirubicin and cyclo phosphamide, methotrexate, and fluorouracil as ad juvant therapy for early breast cancer. N Engl J Med 2006;355(18): Levine MN, Pritchard KI, Bramwell VHC, et al. Randomized trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer: update of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group trial MA5. J Clin Oncol 2005;23(22): Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(6): Nowak AK, Wilcken NR, Stockler MR, et al. Systematic review of taxane containing versus non-taxane-containing regimens for adjuvant and neoadjuvant treatment of early breast cancer. Lancet Oncol 2004;5(6): Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node positive breast cancer: results from SABP B-28. J Clin Oncol 2005;23(16): Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment in breast cancer. N Engl J Med 2008;358(16): Roché H, Fumoleau P, Spielmann M, et al. Sequential adjuvant epirubicin-based and docetaxel chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCC PACS 01 trial. J Clin Oncol 2006;24(36): Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;352(22): Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 2006;24(34): Bines J, Earl H, Buzaid AC, Saad ED. Anthracyclines and taxanes in neo/adjuvant treatment of breast cancer: does the sequence matter? Ann Oncol 2014;25(6): Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16): Goldhirsch, A, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013;382(9897): Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365(14): Slamon DJ, Swain SM, Buyse M, et al. Primary results from BETH, a phase 3 controlled study of adjuvant chemotherapy and trastuzumab ± bevacizumab in patients with HER2-positive, node-positive or high risk node-negative breast cancer. Cancer Res 2013;73(24 Suppl):Abstr.S Piccart-Gebhart MJ, Holmes AP, Baselga J, et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06, NCCTG (Alliance) N063D) comparing one year of anti-her2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2- positive early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 2014;32(5 Suppl):Abstr. LBA Fehrenbacher L, Jeong J-H, Rastogi P, et al. NSABP B-47: a randomized phase III trial of adjuvant therapy comparing chemtoherapy alone to chemotherapy plus trastuzumab in women with node-positive or high-risk node-negative HER2-low invasive breast cancer. J Clin Oncol 2013;31(15 Suppl):Abstr.TPS Hortobagyi GN. Progress in systemic chemotherapy of primary breast cancer: an overview. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30: Láng I, Kahán Zs. Pintér T, et al. Az emlőrák belgyógyászati (gyógyszeres) kezelése. Magy Onkol 2010;54(3): Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert consensus on the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol 2013;24(9): Arranz EE, Vara JAF, Gámez-Pozo A, ez al. Gene signatures in breast cancer: current and future uses. Transl Oncol 2012;5(6): Kim SR, Paik S. Genomics of adjuvant therapy for breast cancer. Cancer J 2011;17(6): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):79 84.

15 Új generációs 5-HT 3 receptor antagonista erős és hosszú hatású védelemmel CINV ellen Az ALOXI injekció 1 hónapos és idősebb gyermekek, ill. felnőttek számára javallott: erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzésére közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzésére Adagolás és alkalmazás módja: a kemoterápia megkezdése előtt kb. 30 perccel Felnőttek: egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni Gyermekek és serdülők: egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, 20 mikrogramm/kg (max. összdózis 1500 mikrogramm) adagban beadni Nem indukál klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást Gyakorlatilag nátriummentes (< 1 mm (23 mg) nátrium injekciós üvegenként) Nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet (in vitro) Nem gátolja a ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C tumorellenes hatását Eliminációs plazmafelezési ideje körülbelül 40 óra Rövidített alkalmazási előírás: Aloxi 250 mikrogramm oldatos injekció, 1x palonozetron Hatóanyag: 50 mikrogramm palonozetron milliliterenként (hidroklorid formájában). Az injekciós üvegben lévő 5 ml oldat 250 mikrogramm palonozetront tartalmaz (hidroklorid formájában). Segédanyagok: Mannit, dinátrium-edetát, nátrium-citrát, citromsav monohidrát, nátrium-hidroxid és sósav (a ph beállításához), injekcióhoz való víz. Terápiás javallatok: Az Aloxi 1 hónapos és idősebb gyermekek, ill. felnőttek számára javallott: erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése, közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése. Adagolás és az alkalmazás módja: Felnőtteknek: A 250 mikrogramm palonozetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni. Az erősen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg Aloxi-val, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk. Idős betegek, májfunkció-zavar és vesefunkció-zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása. Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén. Gyermekek és serdülők (1 hónapostól 17 éves korig): 20 mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonozetron egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni. Az Aloxi biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az Aloxi 2 év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: Felnőttek: Gyakori mellékhatások: fejfájás, szédülés, obstipáció, diarrhoea. Nem gyakori mellékhatások: Hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia, hyperglykaemia, csökkent étvágy, szorongás, eufóriás állapot, álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzoros neuropathia, szemirritáció, amblyopia, mozgásbetegség, tinnitus, tachycardia, bradycardia, extrasystolia, myocardialis ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularis extrasystolia, hypotensio, hypertensio, véna elszíneződés, vénatágulat, csuklás, dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi fájdalom, szájszárazság, flatulencia, hyperbilirubinaemia, allergiás dermatitis, viszkető kiütés, arthralgia, vizeletretenció, glycosuria, asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerű betegség, transzamináz emelkedés, elektrokardiogramm: megnyúlt QT-intervallum. Nagyon ritka mellékhatások: Túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók és shock. Az injekció beadási helyén fellépő reakció (beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom). Gyermekek: Gyakori mellékhatások: fejfájás. Nem gyakori mellékhatások: Szédülés, dyskinesia, megnyúlt QT intervallum az elektrokardiogramon, ingervezetési zavarok, sinus tachycardia, köhögés, dyspnoe, epistaxis, allergiás dermatitis, pruritus, bőrproblémák, urticaria, láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom. Termelői ár: Ft. Nagykereskedelmi ár: Ft. Bruttó fogyasztói ár: Ft (kórházi finanszírozás)* * A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Írország. EU/1/04/306/001 Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: február 24. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A dokumentum lezárásának időpontja: április 24. Képviselet: Angelini Pharma Magyarország Kft. H-1118 Budapest, Dayka Gábor u. 3., számú iroda Telefon: Fax: office@csc-pharma.hu ANG/ALO/2015/H/02

16 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(1):25 29.

17 GYÓGYSZERES KEZELÉS 87 A PAJZSMIRIGYRÁK GYÓGYSZERES KEZELÉSE Chemotherapy of the thyroid cancer Uhlyarik Andrea 1, Petrányi Ágota 2, Rácz Károly 3, Bodoky György 2 1 Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Budapest 2 Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Onkológiai osztály, Budapest 3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A pajzsmirigydaganatok gyakorisága ez elmúlt évtizedekben jelentősen emelkedett, a daganatspecifikus halálozás azonban csökkent. A három pajzsmirigyráktípus, a differenciált, a medullaris, valamint az anaplasticus pajzsmirigyrák kórlefolyása és terápiája különböző. A gyógyszeres kezelési lehetőségek közé a levotiroxin terápia, a hagyományos kemoterápiás szerek, valamint a tirozinkináz-gátlók tartoznak. Az összefoglaló célja a különböző szövettani típusok esetén rendelkezésre álló gyógyszeres terápiás lehetőségek áttekintése. Kulcsszavak: pajzsmirigyrák, radiojód-refrakter, tirozinkináz-inhibitor SUMMARY The incidence of thyroid cancers increased significantly over the past few decades, but the mortality rate decreased. The clinical course and therapy for the three types of thyroid cancer (differentiated, medullary and anaplastic) are different. The medical therapy consists of levothyroxin therapy, conventional chemotherapeutic agents and tyrosin kinase inhibitors. The aim of this review is to summarize the therapeutic options of each histological subtype. Key words: thyroid cancer, radioiodine refractory, tyrosine-kinase inhibitor A pajzsmirigyrákok a leggyakoribb endokrin tumorok, gyakoriságuk az elmúlt évtizedekben folyamatosan emelkedett, 1950 és 2004 között 310%-kal (1). Jelenleg az újonnan diagnosztizált összes daganat 1-1,5%-át teszik ki (2). Az emelkedés nagyrészt a diagnosztikus lehetőségek javulásának, illetve szélesebb körű elterjedésének köszönhető. Ezt a feltételezést támasztja alá, hogy a növekedés nagyrészt a 2 cm-nél kisebb papillaris carcinomák (PTC) számának emelkedéséből származik, a follicularis (FTC), anaplasticus (ATC), valamint medullaris (MTC) tumorok gyakorisága jelentősen kisebb mértékben növekedett. A centrumokban pajzsmirigyrákkal kezelt betegek 60 80%-át a micropapillaris csoportba tartozó esetek teszik ki (3). Azonban az esetek valós emelkedésével is számolnunk kell. Emellett szól az a vizsgálat, mely az összes Levelezési cím: Dr. Uhlyarik Andrea Magyar Honvédség Egészségügyi Központ, Onkológiai Osztály andrea@uhlyarik.net tumor, a nagyobb méretű daganatok előfordulási gyakoriságának emelkedéséről is beszámol (4). A mortalitás az elmúlt 50 évben 44%-kal csökkent, melynek oka a korai diagnózis, valamint a terápiás lehetőségek javulása (1). Etiológia, patogenezis A pajzsmirigyrákok patogenezisében szerepet játszó legfontosabb környezeti tényező az ionizáló sugárzás. A csernobili katasztrófa után az érintett területen a gyermekek körében a pajzsmirigydaganatok incidenciá ja 80-szorosára emelkedett, elsősorban a differenciált pajzsmirigyrákok közé tartozó papillaris formák száma növekedett (5). A TSH a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek növekedési faktora. Az emelkedett TSH-szinttel járó állapotok és a jól differenciált pajzsmirigydaganatok gyakorisága közötti lehetséges összefüggéssel kapcsolatban vannak megfigyelések (2, 6). Számos egyéb tényező, az obesitas, inzulinrezisztencia, életmód, diéta, illetve környezetszennyezés oki szerepe is felmerül. A sporadikus daganatokon kívül megkülönböztetünk KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):87 92.

18 88 Gyógyszeres kezelés familiáris formákat is. A papillaris tumorok gyakrabban fordulnak elő familiáris adenomatosus polyposis, Carney-komplex, valamint Cowden-szindróma esetén. A pajzsmirigyrákok patogenezisének vizsgálata a RAS RAF MAPK, vagy a PI3K AKT jelátviteli útvonal kiemelkedő jelentőségére irányította a figyelmet. A BRAF RAS-tól független aktivációjához vezető szomatikus pontmutációk a PTC 35 70%-ánál mutathatók ki. A RAS szomatikus mutációja a papillaris daganatok 50%-ában, a follicularis tumorok 12%-ában fordul elő. A pajzsmirigyrákokban a BRAF V600E mutációja a VEGF fokozott expressziójához is vezet. A RET szomatikus mutációinak gyakorisága a papillaris daganatok esetén 16 25%. A medulláris pajzsmirigyrák és a MEN2 szindróma kapcsolata ismert. A RET aktiváló csírasejtes mutációja az öröklődő MTC-esetek több mint 95%-ánál igazolható, a sporadikus típusban a szomatikus mutáció 20 50%- ban (7). Osztályozás, prognózis Megkülönböztetünk differenciált (DTC), medullaris és anaplasticus pajzsmirigyrákot. A differenciált pajzsmirigytumorok közé tartozik a papillaris, follicularis, valamint ez utóbbi Hürthle-sejtes típusa és a rosszul differenciált pajzsmirigyrák (PDTC). A differenciált pajzsmirigyrákok a folliculusok epithelsejtjeiből indulnak ki. A DTC az összes pajzsmirigyrák 90 95%-át teszi ki (7), az MTC gyakorisága a pajzsmirigyrákokon belül 5 7% (8), az anaplasticus típus aránya pedig kevesebb, mint 2% (9). A PDTC prevalenciája 1 6% (10). A papillaris, follicularis és Hürthle-sejtes carcinoma sokáig tünetmentes. A papillaris carcinomák csak Legfontosabb megállapítások A pajzsmirigyrákok ellátása során is elsődleges a műtét szerepe. A differenciált pajzsmirigyrákok műtéti ellátása után radiojód-abláció, valamint TSH-szuppresszió indokolt (ez alól kivételt jelenthetnek az alacsony kockázatú betegek). Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, radiojódrefrak ter, sebészi beavatkozással és sugárterápiával nem ke zel he tő differenciált pajzsmirigyrákos betegek kezelésére a ha gyományos kemoterápia annak alacsony hatékonysága miatt a továbbiakban nem javasolható, TKIkezelés indokolt. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus medullaris pajzsmirigyrák esetén a hagyományos kemoterápia helyett szintén TKI kezelés javasolt. Az anaplasticus pajzsmirigyrák kezelése nem megoldott, válogatott esetekben palliatív kemoterápia javasolható. 1. ábra. Papillaris pajzsmirigy-carcinoma pulmonalis metasztázisa 5 7%-a terjed lokálisan és szűri be a nyaki struktúrákat, illetve ad távoli metasztázist (1. ábra). A follicularis típus kórlefolyása már agresszívabb, 10 19% terjed lokálisan vagy képez távoli áttétet. A Hürthle-sejtes carcinoma kórlefolyása még kedvezőtlenebb, az esetek 34%-ában is adhat távoli metasztázist, elsősorban a tüdőbe (11, 12). A DTC kórlefolyása során az áttétképződés helye leggyakrabban a tüdő (53%), ezt követik a csontáttétek (20%). Az esetek 16%-ában azonban többszervi metasztázis is kialakulhat (12). A daganatspecifikus ötéves túlélés papillaris tumorok esetén %, follicularis daganatoknál % (7). A differenciált pajzsmirigydaganatok elsődleges ellátását követően 30% az esély a nyaki régióban jelentkező kiújulásra, és átlagosan 21% a távoli áttét kialakulására (13). A távoli áttétek diagnosztizálását követően a tízéves túlélési arány 65% (12). A rosszul differenciált pajzsmirigyrákok (PDTC) prognózisa a DTC és az ATC közé tehető. Kórlefolyása agresszív, az ötéves túlélés esélye a diagnózist követően 60 85% (14). A medullaris pajzsmirigyrák a parafollicularis C- sejtekből indul ki, a neuroendokrin daganatok közé tartozik, specifikus szérummarkere a kalcitonin. A daganatok 75%-a sorolható a sporadikus és 25% a herediter csoportba. Előrehaladott esetben paraneo plasiás tünetek jelentkezhetnek. A várható ötéves túlélés % (7). Az áttétek felfedezése után 10 évvel a túlélés esélye csupán 10% (8). Az anaplasztikus pajzsmirigyrák szintén a folliculusok epithelsejtjeiből indul ki, prognózisa az összes pajzsmirigydaganat közül a legrosszabb. A várható ötéves túlélés kevesebb mint 5% (7). A betegség mortalitása megközelíti a 100%-ot (15). A szövettani altípusok jellemzőit és várható ötéves túlélési mutatóit foglalja össze az 1. táblázat. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):87 92.

19 Uhlyarik A, Petrányi Á, Rácz K, Bodoky Gy A pajzsmirigyrák gyógyszeres kezelése táblázat. A pajzsmirigydaganatok jellemzői A daganat típusa A kórlefolyás jellemzői 5 éves túlélés (%) Differenciált pajzsmirigy-carcinoma Papillaris Follicularis Rosszul differenciált Medullaris pajzsmirigy-carcinoma sokáig tünetmentes, ritkán szűri be a környező szöveteket vagy ad metasztázist lassú kórlefolyás, nagyobb arányban terjed lokálisan vagy ad metasztázist agresszív forma, kórlefolyása az anaplasticus carcinoma és a papillaris típus közé sorolja paraneoplasiás tünetek jelentkezhetnek, a metasztatikus esetek prognózisa rossz Anaplasticus pajzsmirigy-carcinoma rendkívül agresszív, gyakorlatilag 100%-os halálozású daganat < Terápia A pajzsmirigyrákok kezelése során is elsődleges a sebészeti ellátás szerepe. A differenciált pajzsmirigyrákok műtéti típusának megválasztásakor a daganat méretét, esetleges környezeti invázióját, a regionális nyirokcsomók érintettségét, valamint az esetleges távoli metasztázisok jelenlétét kell figyelembe venni. A daganat szövettani típusa is befolyásolja a választandó műtéti eljárást. Műtét előtt diagnosztizált DTC esetén totális vagy közel totális thyreoidectomia javasolt. Amennyiben más okból végzett műtét, például lobectomia kapcsán kisméretű, 1 cm-nél kisebb, kedvező szövettani típusú daganatot távolítanak el, kevésbé kiterjedt műtét is elfogadható. A profilaktikus nyirokcsomó-eltávolítással kapcsolatban megállapították, nincs arra bizonyíték, hogy javítaná a túlélést, azonban pontosabb stá dium meg határozást biztosít (16). PDTC esetén totális thy reoidectomia, igazolt nyirokcsomó-metasztázisok esetén disszekció javasolt (14). Medullaris pajzsmirigyrák diagnózisát követően a választandó eljárás a totális thyreoidectomia, profilaktikus centrális nyirokcsomó-disszekcióval, igazolt nyirokcsomó-metasztázisok esetén a laterális nyirokcsomók eltávolítása is szükséges (8). Anaplasticus pajzsmirigyrák esetén nincs bizonyíték arra, hogy a műtéti beavatkozás javítaná a túlélést (9). Papillaris és follicularis pajzsmirigyrák műtétje után a posztoperatív radiojód-abláció célja a maradék pajzsmirigyszövet és a feltételezett mikrometasztázisok eltávolítása. Kimutatott metasztázisok is kezelhetők ezzel a módszerrel. A beavatkozás csökkenti a kiújulás esélyét, valamint a betegségspecifikus halálozást (17). Sikeres posztoperatív radiojód-ablációt követően a szérum tireoglobulin-szint nagyon alacsony szintre csökken, ami lehetővé teszi a pajzsmirigy-abláción átesett betegek követése során a szérumtireoglobulinszint használatát tumormarkerként. Sugárkezelés adjuváns céllal rutinszerűen nem javasolható, ezzel kapcsolatban nem történtek kontrollált vizsgálatok. Több vizsgálat eredménye utal azonban arra, hogy válogatott esetekben csökkentheti a helyi kiújulás esélyét, javíthatja a betegségspecifikus túlélést. Palliatív céllal csontmetasztázisok, valamint agyi áttétek ellátása során jön szóba sugárkezelés (11). Gyógyszeres kezelése A pajzsmirigyrákok gyógyszeres kezelése jelentős változáson ment keresztül az elmúlt években az új, több célpontú tirozinkináz-inhibitorok (TKI) megjelenésének köszönhetően. A TKI-k előtt a pajzsmirigyrákos betegek gyógyszeres kezelése a levotiroxin terápiát, valamint metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegség esetében a hagyományos kemoterápiás szerek alkalmazását foglalta magában. A kemoterápiára adott vá lasz aránya azonban rendkívül alacsonynak bizonyult, ezért a célzott kezelések irányába indultak vizsgálatok. Szisztémás daganatellenes gyógyszeres kezelés abban az esetben jön szóba, ha a betegség relapszusa sebészetileg nem kezelhető, a differenciált pajzsmirigyrák radiojód-refrakternek bizonyul, és külső sugárkezelésre sincs lehetőség. Levotiroxin kezelés A posztoperatív radiojód-abláció után bevezetett levo ti roxin kezelés célja kettős. Egyrészt a műtét következtében kieső hormontermelés pótlása, másrészt a TSH-szuppresszió, a TSH differenciált pajzsmirigyráksejtekre gyakorolt stimuláló hatásának csökkentése. A TSH trófikus hormon, mely stimulálja a pajzsmirigy follicularis epitheliumából származó sejtek növekedését. A TSH-szuppresszió a DTC-csoportba tartozó papillaris, follicularis és Hürthle-sejtes daganatok esetében javasolt, amennyiben van kimutatható reziduális betegség, esetleg metasztázis, vagy a tumor kiújulásának nagy a kockázata. Ebben az esetben a TSH javasolt szintje 0,1 mu/l alatt van (11). Vita tárgya, hogy a betegség kiújulásának csekély kockázata esetén szükséges-e a TSH-szuppresszió, vagy elégséges a TSH szintjét az alsó határérték közelében tartani. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):87 92.

20 90 Gyógyszeres kezelés Kemoterápia Kemoterápia differenciált pajzsmirigy-carcinoma metasz tatikus eseteiben, radiológiai progresszió után jött szóba, amennyiben a betegség relapszusa más módszerrel nem volt kezelhető. A kemoterápiás kezelésekre adott terápiás válasz aránya azonban ebben a betegségcsoportban oly csekély, hogy az ESMO 2012-es irányelvei alapján a továbbiakban nem javasolható (18). A leggyakrabban használt kemoterápiás szer a doxorubicin. Kis esetszámú, nem megfelelően kontrollált vizsgálatok kezdetben 37%-os részleges válaszadási arányt mutattak, azonban egy későbbi vizsgálat során csak 5%-os volt ez az arány, és 42% a betegségstabilizáció. A doxorubicin monoterápiában javasolt dózisa mg/m 2 háromhetente. A mellékhatások közül a kardiotoxicitást, a granulocytopeniát, hányingert, há nyást, alopeciát kell megemlíteni. A cisplatin és carboplatin monoterápia hatékonyságáról csak néhány beteg esetében számoltak be (19). A monoterápiák hatástalansága miatt kombinációkkal is végeztek vizsgálatokat. Az eredmények azonban ebben az esetben sem bizonyultak jobbnak. Egy cisplatin-doxorubicin kombinációval végzett vizsgálatba 35 beteget vontak be. A kombinációs karon az objektív válaszadás aránya 16% volt, a doxorubicin monoterápia karon 31%. A kombinációs karon azonban két betegnél komplett remisszió alakult ki (20). Metasztatikus DTC taxán kezelésével kapcsolatban csak szórványos esetismertetések vannak, a legjobb terápiás válasz a betegségstabilizáció volt (19). A kemoterápia a metasztatikus medullaris pajzsmirigy-carcinoma kezelésében sem bizonyult hatékonynak, a válaszadási arány 10 20% között maradt, és a válaszadás időtartama sem volt hosszú. Dacarbazin, fluorouracil, és doxorubicin szerepelt a vizsgált gyógyszerek között. A vizsgálatok alapján a standard kemoterápiás szerek első vonalban történő használata ebben a betegségben sem javasolt (8). Az áttétes anaplasticus carcinoma kemoterápiás kezelésével kapcsolatban sem igazolódott, hogy javítaná a túlélést, azonban a terápiás válaszadás aránya kedvezőbb, mint a differenciált pajzsmirigyrákok esetében. Klinikai vizsgálatok alapján leghatékonyabbnak a heti adagolású paclitaxel bizonyult, a válaszadás aránya eléri a 33 53%-ot. A javasolt dózis mg/m 2 (21, 22). Metasztatikus ATC kezelésére jelenleg a doxorubicin az egyetlen FDA által elfogadott kemoterápiás szer. Javasolt dózisa háromhetente mg/m 2 vagy hetente 20 mg/m 2. A doxorubicin-cisplatin kombinációs kezeléssel kapcsolatban a következő eredményekről számoltak be. A cisplatin-doxorubicin karon az objektív válasz aránya 33% volt, míg a doxorubicin monoterápia esetén csupán 5%. A kombinációs kezelési karon jelentősen nagyobb gyakorisággal fordult elő súlyosabb hányás, a többi mellékhatásban nem tapasztaltak lényeges különbséget. Az eredmények birtokában jó általános állapotú, metasztatikus ATC-ben szenvedő betegnél palliatív céllal kemoterápia javasolható (20, 23). Tirozinkináz-gátló kezelés A pajzsmirigyrákok patogenezisében a RET RAS RAF MAPK, illetve a PI3K AKT/mTOR jelátviteli útvonal sze repének megismerése vezetett el oda, hogy az előrehaladott, illetve metasztatikus pajzsmirigyrákok terápiás lehetőségeinek kutatása során a figyelem a célzott kezelések felé fordult. A papillaris daganatok 80%-ában kimutatható RAS-, BRAF-mutáció, valamint a RET átrendeződése (24), ezért logikusnak tűnt az a feltételezés, hogy a tirozinkináz-gátlóknak daganatprogressziót gátló hatása lehet. A TKI-k nemcsak spe cifikus onkogén célpontokra, hanem aspecifikus folyamatokra, mint például a neoangiogenezisre is hatnak. Az elmúlt években több klinikai vizsgálat eredménye is igazolta, hogy a tirozinkináz-gátlóknak helye van a radiojód-refrakter DTC kezelésében. A sorafenib az első radiojód-refrakter, lokálisan elő - re haladott vagy metasztatikus DTC kezelésére törzskönyvezett TKI, amely VEGFR-1-, -2-, -3-, RET-, RAF- és PDGFR-β-gátló hatással is rendelkezik. A DECISION fá zis III, randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatba 417 radiojód-refrakter, lo ká lisan előrehaladott vagy metasztatikus differenciált pajzsmirigyrákos beteget vontak be. A betegek napi 800 mg sorafenib vagy placebo kezelésben részesültek. Az első radiológiai progresszió után a placebokaron lévő betegek sorafenib kezelésre válthattak, valamint az addig sorafenibkaron lévő betegek is folytathatták a kezelést, mivel egyéb, bizonyítottan hatékony terápia számukra nem állt rendelkezésre. A betegeket a vizsgálatban a második progresszióig követték. A vizsgálatba 38 rosszul differenciált pajzsmirigyrákos beteg is bekerült. A sorafenibkaron a medián PFS jelentősen kedvezőbbnek bizonyult, 10,8 hónap volt a placebokaron mért 5,8 hónappal szemben. A kettős vak periódus alatt a progresszió, illetve halálozás kockázatát a sorafenib kezelés 41%-kal csökkentette. A pozitív hatás minden vizsgálati alcsoportban, valamint a daganat mutációs státusától függetlenül megfigyelhető volt. A dózis csökkentésére, a kezelés megszakítására mellékhatások miatt a betegek 66,2%-ánál került sor. A mellékhatások közül a kéz-láb szindróma 76,3%, diarrhoea 68,6%, alopecia 67,1%, kiütés, illetve hámlás 50,2% gyakorisággal fordultak elő, súlyosságukat tekintve leginkább a G1-G2 csoportba tartoztak (25). A sorafeniben kívül egyéb tirozinkináz-gátlókkal is történtek vizsgálatok. A sunitinib RET-, VEGFR- és PDGFR-gátló hatással is rendelkezik. Összesen 37, előrehaladott DTC-ben szenvedő beteget vontak be abba a fázis II. vizsgálatba, melynél hat hétig kaptak napi 50 mg sunitinibet, majd a kezelési periódust két hét szünet követte. Részleges válasz a betegek 13%-ánál, betegség stabilizáció 68%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb mellékhatások a gyengeség, hasmenés, kéz-láb szindróma, neutropenia, hypertonia voltak (26). A pazopanibot, mely többek között VEGFR-, PDGFR-, c-kit-gátló hatással is jellemezhető, szintén vizsgálták radiojód-refrakter KLINIKAI ONKOLÓGIA 2015;2(2):87 92.