KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Méhnyakrák Mesothelioma Follicularis lymphoma

Átírás

1 3. évfolyam 1. szám február MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Méhnyakrák Mesothelioma Follicularis lymphoma Onkogének kezelése nem kissejtes tüdőrákban Epigenetika és a daganatok Bőrelváltozások Colorectalis májáttétek

2 Előrehaladott vesesejtes carcinoma elsővonalbeli kezelésére 1 A pazopanib hatékony multi-target tirozin-kináz inhibitor (TKI) 1 Az orvosok 61%-a, a betegek 70%-a preferálta a pazopanibot a PISCES vizsgálatban 2 Rövidített alkalmazási előírás Votrient 200mg és 400mg fi lmtabletta ATC : L01XE11 Hatóanyag: 200 mg, illetve 400 mg pazopanib fi lmtablettánként (hidroklorid formájában) Terápiás javallatok: Vesesejtes carcinoma: A Votrient előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) elsővonalbeli, és előrehaladott betegségük kezelésére korábban citokin terápiában részesült betegek kezelésére javallt. Lágyrész sarcoma: A Votrient előrehaladott lágyrész sarcoma (STS) szelektív altípusainak kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik metasztázisos betegség miatt előzetesen kemoterápiában részesültek, vagy akik progressziót mutattak a (neo)adjuváns terápiát követő 12 hónapon belül. Adagolás: A pazopanib ajánlott adagja RCC, illetve STS kezelésére 800 mg naponta egyszer, egészben, étel nélkül bevéve. Májkárosodás esetén: - Közepesen súlyos májkárosodás: a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer. -Súlyos májkárosodás : a pazopanib alkalmazása nem ajánlott. Gyermekek: a pasopanib nem alkalmazható 2 évnél fi atalabb gyermekeknél. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Nagyon gyakori: étvágycsökkenés, ízérzékelési zavar, fejfájás, magasvérnyomás, hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, fl atulentia, haspuff adás, stomatitis, szájnyálkahártya fekélyek, hajszínváltozás, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, alopecia,exfoliatív bőrkiütés, proteinuria, fáradtság, emelkedett alanine-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint. Gyakori: thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, hypothyreosis, hypophosphataemia, dehydratio, álmatlanság, szédülés, letargia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, homályos látás, hőhullámok, vénás thromboemboliás események, kipirulás, epistaxis, dysphonia, dyspnoe, vérköpés, szájszárazság, bőr hipopigmentáció, száraz bőr, pruritus, erythema, hyperhidrosis, arthralgia, myalgia, izomgörcsök, nyálkahártya gyulladás, asthenia, oedema, mellkasi fájdalom, súlycsökkenés, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett lipázszint, emelkedett pajzsmirigy stimuláló hormonszint, emelkedett amilázszint, emelkedett gamma-glutamintranszferáz szint, vérnyomás-emelkedés, emelkedett karbamidszint a vérben, ínyfertőzés. Életet veszélyeztető ritka mellékhatások: A pazopanibbal valószínűleg összefüggésbe hozható fatális események közé tartozott a gastrointestinalis vérzés, a pulmonalis vérzés/vérköpés, a kóros májfunkció, a bélperforáció és az ischemiás stroke. Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű fertőzéses eseteket jelentettek (neutropeniával vagy anélkül). Különleges fi gyelmeztetések: A májat érintő hatások: klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT, AST) és a bilirubin szintjének emelkedését fi gyelték meg. A májfunkciós értékeket ellenőrizni kell a pazopanib-kezelés előtt és a kezelés alatt, ahogy az klinikailag indokolt. A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza az ALT szint emelkedésének kockázatát. Hypertonia: a vérnyomást a kezelés előtt megfelelően be kell állítani. A hypertonia jelenlétét gyakran kell ellenőrizni a vérnyomáskontroll biztosítása érdekében. A pazopanib-kezelést fel kell függeszteni hypertoniás krízis vagy olyan súlyos hypertonia esetén, amely a magasvérnyomás elleni kezelés és a pazopanib dóziscsökkentés ellenére is fennáll. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma(pres)/reversibilis posterior leukoencepalopathia szindróma (RPLS): a pazopanib alkalmazásával összefüggésben PRES-t/RPLS-t jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES/RPLS alakul ki, végleg be kell fejezni a pazopanib kezelést. Intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis: a pazopanib alkalmazása során beszámoltak ILD-ről, mely esetenként halálos kimenetelű lehet. Abba kell hagyni a pazopanib alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknél ILD vagy pneumonitis alakul ki. Cardialis diszfunkció/ szívelégtelenség: korábbról fennálló cardialis diszfunkció esetén, a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a Votrient kockázatait és előnyeit. A klinikai szükségletnek megfelelően a pazopanib kezelés megszakítását és/vagy dóziscsökkentést kell kombinálni a hypertonia kezelésével olyan betegeknél, akiknél jelentős mértékű bal kamrai ejekciós frakció csökkenés áll fenn. QT szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes: Klinikai vizsgálatokban előfordult QT szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes. A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik anamnézisében előfordult QT szakasz megnyúlás, illetőleg akik olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT szakasz megnyúlását okozhatják, vagy akik erre hajlamosító szívbetegségben szenvednek. Arteriás thrombotikus események: a Votrientet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél nagy a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és a tranziens ischaemiás attack kockázata. Halálos kimenetelű események is előfordulhatnak. Vénás thromboemboliás események: klinikai vizsgálatokban előfordultak vénás thromboemboliás események, köztük vénás thrombosis és halálos kimenetelű tüdőembolia. Thromboticus microangiopathia (TMA): azoknál a betegeknél, akiknél TMA alakul ki, végleg be kell fejezni a kezelést. Vérzéses események: a pazopanibot megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél magas a vérzés kockázata. Gastrointestinalis perforációk és fi sztulák : klinikai vizsgálatokban előfordult GI perforáció és fi sztulaképződés. A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni GI perforáció vagy fi sztula kockázata esetén. Sebgyógyulás: a pazopanib-kezelést legalább 7 nappal a műtét tervezett időpontja előtt be kell fejezni. A műtétet követően a sebgyógyulás függvényében kell dönteni a pazopanib-kezelés folytatásáról. Hypothyreosis: a kezelés megkezdése előtt ill. a kezelés alatt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálatát rendszeresen el kell végezni és az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni. Proteinuria : a pazopanib adását be kell fejezni, ha a betegnél nephrosis szindróma alakul ki. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: Az expozíció fokozódásának veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák rezisztens protein (BCRP) erős inhibitoraival történő kezelést. Az expozíció csökkenésének veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4 induktorokkal történő egyidejű kezelést. A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza az ALT-szint emelkedésének gyakoriságát. A pazopanib együttadása a gyomor ph-ját növelő gyógyszerekkel kerülendő. A grapefruit ivólét kerülni kell a pazopanib-kezelés ideje alatt. Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás során hyperglykaemiás eseteket fi gyeltek meg. Termékenység, terhesség és szoptatás: Termékenység: a fogamzóképes nők fi gyelmét fel kell hívni arra, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a kezelés alatt és után legalább 2 hétig, és kerüljék a teherbeesést a pazopanib-kezelés ideje alatt. Terhesség: a pazopanibot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nőbeteg klinikai állapota szükségessé teszi a pazopanib-kezelést. Tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges veszélyéről. Szoptatás: a pazopanib-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Gépjárművezetés és gépek kezelése : ha a beteg szédül, fáradt, vagy erőtlen, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket. Kiadhatóság, rendelhetőség: Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Az alkalmazási előírás dátuma: július 21. Felírás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást, különös tekintettel az adagolásra és alkalmazásra (4.2), a fi gyelmeztetésekre (4.4), az interakciókra (4.5) és a mellékhatásokra (4.8). Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Nagy-Britannia HELYI KÉPVISELET: NOVARTIS HUNGARIA KFT. (PHARMA RÉSZLEG) 1114 Budapest, Bartók Béla u Tel: Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található. Az időközben bekövetkező árváltozásról részletes információt talál a weboldalon Kiemelt támogatás (Eü.100%) Megnevezés Bruttó fogyasztói ár OEP támogatás Beteg térítési díj Votrient 400 mg 60x Ft Ft 300 Ft Votrient 200 mg 30x Ft Ft 300 Ft Az időközben bekövetkező árváltozásról részletes információt talál a weboldalon Hivatkozások: 1. Votrient Alkalmazási előírás, Escudier B et al. J Clin Oncol. 2014;32(14): HU Az anyag lezárásának dátuma: Novartis Hungária Kft Budapest, Bartók Béla út Tel: Fax:

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):1 76. Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: Az MKOT vezetősége: Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: Borda Tímea Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Gál Csongor hirdetési menedzser (gal.csongor@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Felelős vezető: Varga Szilárd Címlista alapján terjeszti a Magyar Posta. Baki Márta Boér Katalin Hideghéty Katalin Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szánthó András Szondy Klára Bodoky György Dank Magdolna Landherr László Oláh Judit Remenár Éva Ruzsa Ágnes Szántó János Szűcs Miklós

4 SZIGNIFIKÁNS TELJES TÚLÉLÉSI ELŐNY ÁTTÉTES mcrc-ben ÉS GIST-BEN 51%-kal csökkenti az mcrc progressziójának a kockázatát Irodalom: Hatóanyag Segédanyagok 1 : - Nagyon gyakori: - Gyakori: - Nem gyakori: - Ritka: Bayer Hungária Kft Budapest Alkotás u. 50. Tel: (1) Fax: (1) http: //bayer.co.hu L.HU.MKT.PH.SM

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):1 76. TARTALOMJEGYZÉK Előszó Hírek a világból Gyógyszeres kezelés A méhnyakrák gyógyszeres prevenciója és terápiája Révész János, Bíró Mátyás A mesothelioma korszerű kezelése Moldvay Judit, Hegedűs Balázs, Kovács Ildikó, Döme Balázs Follicularis lymphoma útban a személyre szabott és célzott kezelés felé Bödör Csaba, Schneider Tamás Vélemények külföldro l Onkogénekre irányuló kezelések nem kissejtes tüdőrákban Tanja Cufer Molekuláris onkológia Epigenetika és a daganatok Kopper László Szupportív kezelés Bőrelváltozások a daganatos betegségek kezelése során Oláh Judit Speciális szempontok A colorectalis májáttétek perioperatív onkológiai kezelésének sebészi szempontjai Kupcsulik Péter A címlapon Paku Sándor munkája: Kontrollpatkánymáj fagyasztott metszete. A portalis térben sárga színben tűnnek fel a dezmin (piros) és SMA (zöld) kettős pozitív arteriolák. A portalis téren kívül dezminpozitív csillagsejtek láthatók. A sejtmagokat (kék) TOTO-3 magfestékkel jeleztük.

6 Elôrehaladott melanómában szenvedô felnôttek kezelésére 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz KEYTRUDA 1 A HOSSZABB TÚLÉLÉSÉRT A becsült 1 éves teljes túlélési arány 68% a KEYTRUDA-val 10 mg/kg dózisban 3 hetente vs 58% ipilimumab-bal (HR=0.69; 95% CI, ; P= ). 1 A KEYTRUDA monoterápiában az elôrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedô felnôttek kezelésére javallott. 1 KEYTRUDA 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. A kezelést a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Javallatok: A KEYTRUDA monoterápiában az elôrehaladott (nem reszekábilis vagy me ta sztatikus) melanomában szenvedô felnôttek kezelésére javallott. Adagolás: A KEYTRUDA javasolt adagja 2 mg/ttkg 30 perc alatt intravénásan adva, minden 3. héten. A betegek KEYTRUDA-val történô kezelését progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig szabad csak folytatni. Megfigyeltek atípusos válaszokat (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését, illetve új laesiók megjelenését az elsô néhány hónapban, amelyet a tumor méretének csökkenése követ). Betegségük progressziójának megerôsítéséig a kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a betegség kezdeti progressziójára van bizonyíték. Ellenjavallat: A készítmény hatóanyagával vagy az Alk. elôírás 6.1 pontjában felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetések: A pembrolizumab-kezelés alatt elôforduló, az immunrendszerrel összefüggô mellékhatások többsége reverzibilis, és a pembrolizumab-kezelés meg szakításával, illetve kortikoszteroidok alkalmazásával és/vagy szupportív ellátással kezelhetô volt. Immunrendszerrel összefüggô mellékhatások elôfordultak a pembrolizumab utolsó adagja után is. A feltételezett, immunrendszerrel összefüggô mellék hatások esetén megfelelô értékelésre van szükség az etiológia igazolásához, valamint az egyéb okok kizárásához. A mellékhatás súlyosságától függôen a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Immunrendszerrel összefüggô pneumonitis: Pembrolizumabot kapó betegeknél pneumonitist jelentettek (lásd Alk. elôírás 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló panaszokat és tüneteket. Immunrendszerrel összefüggô colitis: Pembrolizumabot kapó betegeknél colitist jelentettek (lásd Alk. elôírás 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a colitisre utaló panaszokat és tüneteket, és ki kell zárni az egyéb okokat. Immunrendszerrel összefüggô hepatitis: Pembrolizumabot kapó betegeknél hepatitist jelentettek (lásd Alk. elôírás 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a májfunkció változásait (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt idôszakosan és amikor az a klinikai vizsgálat alapján indokolt) és a hepatitis tüneteit, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Immunrendszerrel összefüggô nephritis: Pembrolizumabot kapó betegeknél nephritist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkció változásait, valamint ki kell zárni a vesemûködési zavar egyéb okait. Immunrendszerrel összefüggô endokrin betegségek: Súlyos endokrin betegségeket, beleértve hypophysitist, 1-es típusú diabetes mellitust, diabeteses ketoacidosist, hypothyerosist, és hyperthyreosist figyeltek meg a pembrolizumab-kezeléssel összefüggésben. Hosszú távú hormonpótló-kezelésre lehet szükség immunrendszerrel összefüggô endokrin betegségek esetén. Pembrolizumabot kapó betegeknél hypophysitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hypophysitisre utaló panaszokat és tüneteket (beleértve a hypopituitarismust és a másodlagos mellékvese-elégtelenséget), valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Pembrolizumabot kapó betegeknél 1-es típusú diabetes mellitust, beleértve diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemiat és a diabetesszel összefüggô egyéb panaszokat és tüneteket. Pembrolizumabot kapó betegeknél pajzsmirigy rendellenességeket (beleértve hypothyreosist, hyperthyreosist és thyreoiditist) jelentettek, amelyek a kezelés folyamán bármikor jelentkezhetnek; ezért a betegeknél monitorozni kell a pajzsmirigymûködést (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt idôszakosan, és a klinikai értékelés alapján indokolt esetekben), valamint a pajzsmirigy rendellenesség okozta klinikai panaszokat és tüneteket. Egyéb, immunrendszerrel összefüggô mellékhatások: Az alábbi klinikailag jelentôs, immunrendszerrel összefüggô mellékhatásokat is jelentették a pembrolizumabot kapó betegeknél: uveitis, arthritis, myositis, pancreatitis, súlyos bôrreakciók, myastheniás szindróma, opticus neuritis, rhabdomyolysis, haemolyticus anaemia és parciális rohamok, amelyek egy olyan betegnél fordultak elô, akinél az agyi parenchimában gyulladt góc volt (lásd 4.8 pont). Infúzióval kapcsolatos reakciók: Pembrolizumabot kapó betegeknél súlyos, infúzió adásával összefüggô reakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). Betegkártya A KEYTRUDA-t felíró minden orvosnak ismernie kell az orvosoknak szóló tájékoztatót és kezelési irányelveket. A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a KEYTRUDA-kezelés kockázatait. A beteg minden egyes vénnyel együtt megkapja a Betegkártyát. Különleges betegcsoportok: Idôskorúak: Biztonságosság vagy hatásosság tekintetében összességében nem számoltak be az idôs ( 65 év) és fiatalabb (<65 év) betegek közötti különbségekrôl. Dózismódosítás nem szükséges ebben a betegcsoportban. Vesekárosodás: Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedô betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. A KEYTRUDA-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedô betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás: Enyhe májkárosodásban szenvedô betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. A KEYTRUDA-t nem vizsgálták közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedô betegeknél (lásd 5.2 pont). Ocularis melanoma: Korlátozott mennyiségû adat áll rendelkezésre a KEYTRUDA biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan ocularis melanomában szenvedô betegek esetében (lásd 5.1 pont). Gyermekek: A KEYTRUDA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Gyógyszerinterakciók: A pembrolizumabbal nem végeztek formális farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a pembrolizumab a keringésbôl katabolizmussal ürül, metabolikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak. A pembrolizumab kezelés megkezdése elôtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszupresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a pembrolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszupresszánsok azonban alkalmazhatóak az immunrendszerrel összefüggô mellékhatások kezelésére a pembrolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). Terhesség, szoptatás: A pembrolizumab terhes nôknél történô alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a pembrolizumabbal; azonban murin vemhességi modelleken kimutatták, hogy a PD-L1 jelátvitel gátlása zavarja a magzattal szembeni toleranciát, és a magzatvesztés emelkedését eredményezi (lásd 5.3 pont). Ezek a vizsgálati eredmények azt a potenciális kockázatot jelzik, hogy hatásmechanizmusa alapján a pembrolizumab-kezelés terhesség alatti alkalmazása magzati károsodáshoz vezethet, beleértve a vetélések és a halvaszületések arányának növekedését. Ismeretes, hogy a humán immunglobulin G4 (IgG4) átjut a placentán, és mivel a pembrolizumab egy IgG4, a pembrolizumab átjuthat az anyából a fejlôdô magzatba. A pembrolizumab alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nô klinikai állapota szükségessé teszi a pembrolizumabbal történô kezelést. A fogamzóképes korban lévô nôknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pembrolizumab-kezelés ideje alatt és legalább 4 hónapig a pembrolizumab utolsó adagját követôen. Nem ismert, hogy a pembrolizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel ismeretes, hogy az antitestek kiválasztódhatnak az anyatejbe, az anyatejjel táplált csecsemôre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A pembrolizumab alkalmazása elôtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a pembrolizumab-kezelést, figyelembe véve a szoptatás elônyét a gyermekre nézve, valamint a pembrolizumab-kezelés elônyét a nôre nézve. Fôbb mellékhatások: A pembrolizumab leggyakrabban immunrendszerrel összefüggô mellékhatásokat okoz. Ezek többsége, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, rendezôdött a megfelelô orvosi kezelés megkezdése vagy a pembrolizumab-kezelés felfüggesztése után. Klinikai vizsgálatokban a pembrolizumab biztonságosságát 1012 betegnél vizsgálták háromféle adagolás alkalmazása során (2 mg/ttkg 3 hetente vagy 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente). Ebben a betegpopulációban a pembrolizumabbal tapasztalt leggyakoribb mellékhatás (>10%) a hasmenés (15%), a hányinger (12%), a pruritus (25%), a kiütés (25%), az arthralgia (13%) és a fáradtság (33%) volt. A jelentett mellékhatások többségének súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A legsúlyosabb mellékhatások az immunrendszerrel összefüggô mellékhatások és a súlyos, infúzióval összefüggô reakciók voltak (lásd 4.4 pont). Felírás elôtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási elôírást, különös tekintettel a pontos indikációkra (4.1), adagolásra és alkalmazásra (4.2), ill. a figyelmeztetésekre (4.4) 21/07/2015/EMEA Referencia: 1. Robert C. et al, Pembrolizumab versus Ipilimumab, N Eng J Med 2015;372(26): Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetôvé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Felírás elôtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási elôírást, különös tekintettel a pontos indikációkra (4.1), adagolásra és alkalmazásra (4.2), ill. a figyelmeztetésekre (4.4) 21/07/2015/EMEA MSD Pharma Hungary Kft Budapest, Lechner Ödön fasor 8., Telefon: , Fax: , hungary_msd@merck.com Lezárás dátuma: október 30. ONCO

7 5 ELŐSZÓ A JCO (Journal of Clinical Oncology a legtekintélyesebb onkológiai folyóirat) idei első száma (január 1.) különböző szempontok szerint mutatta be és értékelte a daganatos betegeket és a daganatos betegségeket, globális kitekintéssel. Természetesen a jövő lehetőségeit is mérlegelte. Példaként szerepelhet az a cikk, amely olyan lépésenként megvalósítható programot állított össze, amely elősegítheti a daganatok elleni harc eredményességét az alacsony, a közepes és a magas jövedelmű/gazdagságú országokban, figyelembe véve a már megtett és várható lépcsőfokokat (stepping stones) is. A lépésenként megvalósítandók listája hosszú. Ilyenek szerepelhetnek benne, nem feltétlenül sorrendben: az általános egészségügyi ellátás fedezete (részarány a GDP-ből); az egészségügyi ellátás infrastruktúrájának és jól képzett szakembereinek fejlesztése (azaz az oktatás fontossága minden szinten); a daganatok kontrollálásának terve, beleértve az intézményt (ennek a tervnek az intézményét); a daganatregiszterek és az adattárak kapacitásának és minőségének javítása, beleértve a rizikótényezőkre és a kezelésekre vonatkozó információkat; a dohányzás kontrollja; vakcináció a daganatok keletkezésében leggyakrabban előforduló vírusok ellen, így a HPV és a hepatitis B ellen; az egészséges táplálkozás, testmozgás/fizikai aktivitás támogatása, az elhízás kontrollja; a források bizonyítékokon alapuló elosztása a leggyakoribb daganatok szűrését, diagnosztikáját és kezelését illetően, referenciaközpontok létrehozásával; az alapvető daganatellenes kezeléshez, a palliatív kezeléshez, különösen a fájdalomcsillapításhoz való hozzáférés. Ez a fokozatos előrelépés stratégiáját mutató lista melynek minden pontja számos alprogramra bontható tovább javítható az adatok egészségügyi informatikai rendszerekbe történő integrálódásával, amely segíti a klinikust és a kutatót abban, hogy a legjobb eredmények minél gyorsabban bekerüljenek a klinikai gyakorlatba, valamint hozzájárul a minőség, ezen keresztül a gyógyítás eredményességének javulásához. Míg a gazdagabb országok ezt az utat be tudják járni, és részben már meg is valósították, addig a szegénység a legnagyobb akadálya az egészségügyi ellátásnak. Ez gátolja a beteget abban, hogy szükség esetén segítséget hívjon, hogy elérje az orvosi ellátást, és finanszírozni tudja, ha az ellátás a beavatkozás helyén nem ingyenes (amelyet a biztosító, ha van ilyen, később fedezhet). Bár hosszú távon a gazdaság fejlődése látszik az egyetlen útnak a helyzet javítására, vagy megoldására, a problémákat nyilván lényegesen enyhítheti, ha az adózási bevétel elosztása jobban támogatja az egészségügyet, amelynek optimális következménye az ellátás ingyenessége, de legalább megfizethetővé tétele, pl. a közepesen gazdag országokban. A szegény országokban csak a nemzetközi támogatás, az adományok rendszeressége, valamint globális érdekeket szolgáló alap működtetése, teszik lehetővé azt, hogy az elmaradt társadalmak is megtegyék az első lépéseket és a továbbiakat. A fenti, általánosnak tekinthető problémák és lehetséges megoldásuk mellett szerepeljen itt egy olyan aktuális kihívás, amelyek a legfejlettebb módszereket (pl. genomszekvenálás) alkalmazó kutatók számára is még megoldatlan. A prosztatarák gyakorisága emelkedik, elsősorban az afrikai országokban, ahol a késői felismerés miatt a mortalitás aránya igen magas. Kiderült, hogy a prosztatarák előfordulása az afroamerikaiakban a legmagasabb, ami örökletes tényezők szerepét vetette fel. Természetes, hogy a háttérben meghúzódó genomikai okokat a kutatók százai próbálják megfejteni, de eddig csak részeredményeket értek el, a prevencióban, vagy a korai felismerésben felhasználható prosztatarák-specifikus jellemzőket nem. Az említett példa olyan technológiát igényel, amelyhez megfelelő anyagi háttér kell, így ezt csak a gazdagok engedhetik meg maguknak. Ezzel együtt, vagy pont ezért, a nemzetközi összefogás, a földrészekre kiterjedő klinikai vizsgálatok szükségessége ma már nem kérdés, a mindennapok gyakorlatává vált. Jó érzés, hogy ebben az összefogásban, együtt gondolkodásban és tapasztalatok cseréjében hazánk is aktívan részt vesz. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):5.

8 PERJETA HER2-pozitív metasztatikus emlőrák elsővonalbeli kezelésére A HOSSZABB túlélésért PERJETA Új standard a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák elsővonalbeli kezelésében 1 A PERJETA hozzáadása a standard Herceptin + docetaxel terápiához: 56,5 hónapos teljes túlélést eredményezett 15,7 hónappal növelve a teljes túlélést Terápiás javallat: A PERJETA trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva olyan HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló, inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik metasztatikus betegségük kezelésére korábban még nem részesültek HER2-ellenes kezelésben vagy kemoterápiában. 2 A teljes túlélés valószínűsége (%) Teljes túlélés (OS) 1 PERJETA + Herceptin + docetaxel 40,8 Placebo + Herceptin + docetaxel hónap HR=0,68 95% CI [0,56 0,84] P=0, Idő (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma P+H+D H+D , 56,5 Ha a Perjetát terhesség alatt alkalmazzák vagy ha a beteg a Perjeta kezelés ideje alatt vagy az utolsó Perjeta adagot követő 6 hónapon belül teherbe esik, ezt azonnal jelenteni kell a Roche Magyarország Kft. felé (Tel.: , hungary. drugsafety@roche.com). Kiegészítő adatokat kérünk be a Perjeta-nak kitett terhesség alatt és a csecsemő egyéves koráig tartó időszakban. Ez lehetővé teszi, hogy a Roche/Genentech jobban megismerje a Perjeta biztonságosságát és hogy megfelelő információkkal láthassa el a hatóságokat, az egészségügyi szakembereket és a betegeket. PERJ/2016/P102 A Perjeta rövidített alkalmazási előírása Hatóanyag: Perjeta 420 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz. A Perjeta egy DNS rekombinációs technológiával, emlőssejtekben (kínai hörcsög ovárium) termelt, humanizált IgG1 monoklonális antitest. Terápiás javallatok: A Perjeta trasztuzumabbal és docetaxellel kombinálva olyan HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló, inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik metasztatikus betegségük kezelésére korábban még nem részesültek HER2-ellenes kezelésben vagy kemoterápiában. A Perjeta trasztuzumabbal és kemoterápiával kombinálva a HER2-pozitív, lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy a korai stádiumú, magas kiújulási kockázattal rendelkező emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek neoadjuváns kezelésére javallott. Adagolás és alkalmazás módja: A Perjeta kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer, és a kezelést csak daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett lehet elkezdeni. Perjeta-kezelést csak HER2-pozitív tumor státuszú betegek kaphatnak. HER2 pozitívnak minősül a 3+ intenzitású immunhisztokémiai (IHC) eredmény és/vagy >2,0 arány validált in situ hibridizációval (ISH) mérve. A Perjeta ajánlott kezdő telítő adagja 840 mg 60 perc alatt beadott intravénás infúzióban, majd fenntartó adagként háromhetente 420 mg, perc időtartam alatt beadva. A Perjeta-val kombinációban adott trasztuzumab ajánlott kezdő telítő adagja 8 mg/ttkg intravénás infúzióban, majd a fenntartó adag háromhetente 6 mg/ttkg. A Perjeta-val kombinációban adott docetaxel ajánlott kezdő adagja 75 mg/m 2, ezt követően három hetenként kell adni. Ha a kezdő adagot a beteg jól tolerálta, a docetaxel további adagjai 100 mg/m 2 -ig emelhetőek. A Perjetakezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatható. Ellenjavallatok: a pertuzumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások: felső légúti fertőzés, neutropenia, leukopenia, anaemia, túlérzékenység/anafilaxiás reakció, étvágycsökkenés, álmatlanság, perifériás szenzoros neuropathia, fejfájás, szédülés, dysgeusia, fokozott könnyezés, dyspnoe, köhögés, hasmenés, súlyos hasmenés, hányás, stomatitis, émelygés, székrekedés, emésztési zavar, alopecia, kiütés, körömelváltozás, pruritus, bőrszárazság, myalgia, arthralgia, balkamrai diszfunkció. Figyelmeztetés terhes és potenciálisan terhes nők részére: A Perjeta nem javasolt terhességben. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Perjeta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében és a Perjeta terhességben és szoptatás alatt történő biztonságos alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A Perjeta kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Perjeta kezelés ideje alatt, és az utolsó Perjeta adagot követető 6 hónapon keresztül. Azokat a betegeket, akik a Perjeta kezelés ideje alatt vagy az utolsó Perjeta adagot követő 6 hónapon belül teherbe esnek szoros ellenőrzés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk oligohydramnion. Kiadhatóság: Szakorvosi/kórházi diagnózist követően, folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmény. TB támogatás: Nem támogatott gyógyszer. Fogyasztói ár: NA Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/13/813/001 Kérjük olvassa el a gyógyszer részletes alkalmazási előírását! (EMA, ) Irodalom: 1. Swain S, Kim SB, Cortés J, et al. N Engl J Med 2015;372: ; 2. Perjeta alkalmazási előírás (EMA, ) További információval rendelkezésére áll: Roche (Magyarország) Kft., 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel: , Fax: , hungary.medinfo@roche.com,

9 HÍREK A VILÁGBÓL 7 H2Bub1 és vastagbélrák A vastagbélrák kimenetelét és a hiszton H2Bub1 expresszió ját hasonlították össze. Az 1256 eset mintáinak immunhisztokémiai vizsgálata során a reakciót 26,2%-ban gyengének, 53,1%-ban erősnek értékelték, 20,7%-ban egyáltalán nem volt reakció. Az utóbbi, azaz a H2Bub1-expresszió hiánya összefüggött a magas grade-del és stage-el, a pozitív nyirokcsomóstátusszal és a tumor szövettani típusával. Nem volt összefüggés a tumor lokalizációja, a peritumoralis lymphocyta infiltráció és az érinvázió esetében. A H2Bub1 expressziójának hiánya egyértelműen a vastagbélrák rossz prognózisára utalt. Meglepőnek tekinthető, hogy negatív nyirokcsomónál is rossz prognózist találtak H2Bub1-hiány és p53-pozitivitás esetén. A H2Bub1-et biomarkernek tekintik, amelynek expresszióvesztésénél a negatív nyirokcsomóstátusz is az adjuváns kezelés mellett szól. Melling N, et al. Loss of H2Bub1 expressionis linked to poor prognosis in nodal negative colorectal cancers. Path Oncol Res 2016;22:95. Prognosztika tumor a tokon kívül A nyirokcsomó-metasztázisok nyirokcsomón kívüli terjedését (ENE-extranodal extension) az utóbbi időben fontos prognosztikai faktornak tekintik több tumortípusnál. Azonban a vastagbélrák tumor-nyirokcsomómetasztázis terjedési menetrendnél ezt nem tekintik prognosztikai paraméternek. Ezt az ellentmondást vizsgálják nyirokcsomó-pozitív vastagbélrákokban. A fellelhető adatok alapján a nyirokcsomóra lokalizált, illetve a tokot áttörő mintákat hasonlították össze 13 vizsgálat 1336 betegénél. A medián követési idő 4,7 év volt. Az ENE szignifikánsan összefüggött a mortalitással és a kiújulással. Ennek alapján erősen ajánlott, hogy az ENE jelenlétét tartalmazza a patológiai lelet, és vegyék figyelembe a jövőben az onkológiai staging-rendszer kialakításakor. Veronese N, et al. Prognostic impact and implications of extracapsular lymph node involvement in colorectal cancer: a systematic review with meta-analysis. Annal Oncol 2016;27:42. Gemcitabin és vismodegib A sonic hedgehog (SHH) aktiváló ligandja a smoothenednek (SMO) és fokozottan expresszálódik a pancreasrákok (PC) több mint 70%-ában. A vizsgálat során öszszehasonlították a vismodegib, SHH-gátló plusz gemcitabin (GV) hatását a gemcitabin plusz placebóval (GP) multicentrikus fázis Ib/randomizált fázis II-ben és preklinikai PC modellekben. A PC-ben szenvedő betegeknél kuratív terápiára nem volt lehetőség, a metasztatikus állapot miatt előzőleg kezelésben részesültek, Karnovsky-indexük >80. A randomizálás 1:1-ben történt, az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS). Meghatározták a szérumban az SHH-szintet és CT-ket végeztek. A PC modellekben több mutáció fordult elő (pl. KRAS, p16/p19, Pdx1-Crei és p53 mutációi). A kezelés során sem fázis Ib-ben (7 beteg), sem fázis II-ben (karonként 53 beteg) biztonsági probléma nem volt. A medián PFS 4,0 vs. 2,5 hónap (GV vs. GP), az össztúlélés 6,9 vs. 6,1 hónap volt. Ezek a különbségek nem szignifikánsak, és a preklinikai modell paramétereit sem javította a vismodegib. Ezek alapján a GV-től klinikai hatás nem várható. Az viszont említést érdemel, hogy nem szelektált betegeket vizsgáltak. Catenacci DVT, et al. Randomized phase Ib/II study of gemcitabin plus placebo or vismodegib, a Hedgehog pathway inhibitor, in patients with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2015;33:4286. Immunterápia röviden A z immunterápia keretein belül a gyógyszerek három különböző típusa, a CAR T-sejtek, a bispecifikus antitestek és az immunológiai ellenőrzőpontokat gátlók az FDA részéről a breakthrough (áttörés) értékelést kapták. Minden kezelési típus eltérő alapon nyugszik, ami elősegíti az újabb gyógyszerek fejlesztését. CAR T-sejtek Kiméra antigén receptor T-sejtek: mesterséges receptorok egy T-sejtekbe juttatott monoklonális antitest iránti specificitással. A konstrukció része egy antitest egyszálú variábilis fragmentje (scfv), amely fúziónál a T-sejt receptor (TCR) intracellulárisan aktiválódó a doménjével (rendszerint a zéta doménnel). Különböző CAR T- sejt konstrukciók léteznek. A CD19 által irányított CAR T-sejtekről áll rendelkezésre a legtöbb információ. A CAR T-sejteket tovább lehet módosítani, növelve a hatékonyságot, és a kostimulátorok doménjeinek beiktatásával a tartósságát. Az első generációs CAR T-sejtek klinikai vizsgálata B-sejtes tumorok kezelésekor (célozva a CD20 és CD19 antigéneket) bizonyította az elképzelés alkalmasságát, bár a tumorellenes hatás igen szerénynek bizonyult. A második és harmadik generációs szerek már tartalmazták a kostimuláns(ok) doménjeit, és így ezek a receptorok már tudták közvetíteni a primer aktivációs jelet és a kostimulációs jeleket. A klinikai vizsgálatok szerint ezek a szerek már jobban eloszlottak a szervezetben és a transzfektált T-sejtek élettartama is megnőtt. Lénye gében a harmadik és negyedik generációs szerek az említett képességeket tovább fokozták, és a toxicitást is sikerült csökkenteni. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):7 8.

10 8 Hírek a világból A klinikai vizsgálatok értékelését nehezítette az, hogy az egyes vizsgálóhelyek eltérő CAR konstrukciókat és transzfekciós eljárást alkalmaztak. A mellékhatások nem függtek össze a beadott sejtek számával, vagy a beadás tartamával, viszont a sejtek szétterjedésével igen. A legfontosabb szövődmények közé tartozik az encephalopa thia, a B-sejt aplázia és CRS (cytokine related syndrome). Bispecifikus antitestek és származékaik Bispecifikus monoklonális antitestek: fúziós fehérjék, amelyek két különböző monoklonális antitest részeiből állnak, ezért két különböző antigénhez kötődnek. A bispecifikus antitestek létrehozásakor kezdetben különböző kihívásokkal kellett szembenézni: a termék immunogenitása, a csekély klinikai aktivitás, és a nagyobb mennyiségben való előállítás. Az első, a lymphoid tumorokkal szemben kifejlesztett szer a blinatumumab, amely nagy affinitással rendelkezik a CD19 és a CD3 iránt. A funkcionális immunkapcsolat eredménye az IL-2-független poliklonális T-sejt aktiválás és a célsejtek apoptózisa. A szer féléletideje rövid, két óránál kevesebb, mert kis molekulasúlyú és nincs állandó Fc doménje, amely stabilizálja az antitestet a szervezetben. Az ennek alapján végzett kezelések (NHL, CLL) nem eredményeztek klinikai választ, sőt, toxikusnak bizonyultak, elsősorban neurológiai szövődményeket okozva. A kezelés menetrendjét változtatva a melléktünetek zöme csökkenthető volt, a grade 3/4 súlyosságúak aránya kb. 10%. Az idegrendszeri problémák (neurológiai, pszichiátriai) mellett jelentkeztek fertőzések (pl. lázas neutropenia). A neurológiai tünetek jelentkezésének markereként említik az alacsony B- sejt/t-sejt arányt a periférián. Immunológiai ellenőrzőpontok gátlása Immun-ellenőrzőpont receptorok: sejtfelszíni molekulák, melyeket T-sejtek vagy normális sejtek expresszálnak, segítenek fenntartani a toleranciát, megakadályozzák az autoimmunitást és ellenőrzik az immunválasz erősségét és tartamát. Az antigénprezentáló sejtek (APC) és a T- sejtek közötti kapcsolatot számos stimuláló és gátló szabályozza, modulálva a T-sejtek válaszának intenzitását és tartamát, amely a T-sejt receptorokon keresztül váltódik ki. A mikrokörnyezetben lévő tumoros és/vagy nem tumoros sejtek általában fokozottan expresszálják a gátló fehérjéket, akadályozva ezzel a T-sejtek effektor funkcióit. Ilyen a citotoxikus T-sejtekhez kapcsolódó fehérje (CTLA-4) és a programozott sejthalál fehérje (PD-1), amelyek szuppresszor funkciója lehetővé teszi pl. a tumorok számára az immunvédekezés alóli kimenekülést. Az a felismerés, hogy a CTLA-4 gátlása csökkenti a tumor növekedését egérmodellekben, felvetette annak a lehetőségét, hogy az immunológiai ellenőrzőpontok hatásának módosítása terápiás stratégia lehet. A CTLA-4 és PD-1 utak gátlása megváltoztatta számos haemopoeticus rendszerből kiinduló, de szolid tumor kezelését is. Bár a CTLA-4 és a PD-1 egyaránt gátolja a tumor elleni immunitást, hatásmechanizmusuk eltérő. A CTLA- 4-et elsősorban a nyirokcsomói T-sejtek expresszálják, ahol a sejteket előzőleg APC-k aktiválják. A T-sejtek aktiválása a TCR-on és a CD28 kostimulátoron keresztül mobilizálja a CTLA-4-et, amely kijut a sejtfelszínre, ahol a CTLA-4 meg tudja kötni a ligandjait (CD80 és CD86), ezzel gátolva a CD28 és a T-sejtek aktiválását. A PD-1 elsősorban a perifériás T-sejtek aktivitását befolyásolja, azt a képességüket, hogy a tumorsejteken felismerjék a ligandjaikat (vagy más gazdaszervezeti sejten); a T-sejtek aktiválása PD-1 exp resszióját okozza, megjelenését a sejtfelszínen, végül a PD-1 kapcsolódik a ligandjaihoz. Egerekben a PD-1 vagy ligandjainak inaktiválása rendszerint enyhe, későn fellépő szervspecifikus gyulladáshoz vezet, míg a CTLA-4 kiütése letális, több szervi lymph oproliferativ betegséget okoz. Ezek a fenotípusban megjelenő különbségek valószínűleg egyeznek az anti- CTLA-4 és PD-1 elleni antitestekkel történő kezelések után a klinikailag megjelenő toxicitással. A haemopoeticus sejtek közül PD-L1 expressziót mutattak ki T-sejteken, B-sejteken, makrofágokon, NK-sejteken, dendritikus sejteken, de nem haematopoeticus sejteken is. Mivel a lymphoid tumorokban a PD- L1 és/vagy PD-L2 gyakran fokozottan expresszálódik, ezért felvetődött, hogy terápiás célpontként szerepelhetnek. A fokozott expresszió mechanizmusa különböző lehet, így genetikai hibák, vagy a JAK/STAT jelút aktiválása, vagy citokin stimulusokra adott válasz (pl. IFNγ). További lehetőség fokozott PD-L1 megjelenésére Sternberg Reed-sejteken transzlokáció, génamplifikáció, az NHL-ák közül DLBCL-ben, PMBL-ben génfúzió következtében, HL-ban transzlokáció miatt (9p23-24 régióban itt találhatók a PD-L1/PD-L2 gének). Jelenleg klinikai alkalmazásban vannak PD-1 elleni antitestek (pidilizumab, pembrolizumab, nivolumab), valamint CTLA-4 elleniek (ipilimumab), de fokozódik az érdeklődés a kostimulálók (pl. 4-IBB, OX40) iránt is. A monoterá piá val elért szerény klinikai eredmények felvetik a kombi ná ciók alkalmazását, azonban erre még kevés a tapasztalat. Az immunológiai ellenőrzőpontokkal szembeni kezelés toxicitása jellemzően immunológiai hátterű betegségekhez vezet: pneumonitis, colitis, hepatitis, hypophy sitis, thyreo iditis. A melléktünetek súlyossága és tartama változó. Grade 3 4 súlyosságú toxicitás kb. 5 20% (szerektől füg gően). A toxicitási profil hasonló szolid tumorokkal történő kezelések esetében is. Batlevi CL, et al. Novel immuntherapies in lymphoid malignancies. Nature Rev Clin Oncol 2016;13:25. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):7 8.

11 UPDATE 16 MKOT SYMPOSIUM JÚNIUS LIFESTYLE HOTEL & HOTEL RESIDENCE ÓZON, MÁTRAHÁZA JEGYEZZE FEL NAPTÁRÁBAN AZ IDŐ PONTOKAT! MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG IX. KONGRESSZUSA NOVEMBER GROUPAMA ARÉNA, BUDAPEST

12 Xtandi - A metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek betegsége docetaxel kezelés mellett vagy azt követően progrediált 1 * Az Affirm vizsgálatban (n=1199) a Xtandi terápia hatására (az 520. haláleset bekövetkezte utáni, előre eltervezett interim analízis időpontjában mért adatok szerint) a median túlélési idő 18,4 hónap (CI 95 %; 17.3,NR o ) volt **, illetve 37 %-kal csökkent a halálozás rizikója a placebóhoz képest 1, 2 (Hazard ratio 0,63 (95 % CI; ), p<0,001) ** a placebo karon a betegek medián túlélési ideje 13,6 hónap volt (CI 95 %; 11.3, 15.8) o NR: nem érték el Egyszerű adagolás naponta 1x4 lágy kapszula, ami étkezéstől függetlenül is bevehető 1 Nem szükséges kiegészítő szteroid terápia 1 A gyógyszer megnevezése: XTANDI 40 mg lágy kapszula.(l02bb04) Minőségi és mennyiségi összetétel: 40 mg enzalutamid lágy kapszulánként. Terápiás javallatok: A Xtandi az androgéndeprivációs kezelés után tünetmentes vagy kevés tünetet mutató, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknél a kemoterápia elkezdése klinikailag még nem indokolt, illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek a betegsége docetaxel-kezelés mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás és alkalmazás: A javasolt adag 160 mg enzalutamid napi egyszeri dózisban. A Xtandi per os alkalmazásra javallt, a kapszulák étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetőek. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Xtandi nők kezelésére nem alkalmazható. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: A Xtandi adagolása során elővigyázatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknek korábban voltak már görcsrohamai, illetve más hajlamosító tényezőjük van, beleértve, de nem kizárólag, az alábbiakat: agysérülés, stroke, primer agytumor vagy agyi metasztázis és alkoholizmus. A görcsök kialakulásának kockázata nagyobb lehet azokban a betegekben is, akik görcsküszöböt csökkentő gyógyszerkészítményeket szednek. Xtandi-t kapó betegeknél ritkán posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES) jelentkezéséről számoltak be. A Xtandi adagolásának felfüggesztése javasolt az olyan betegeknél, akiknél PRES alakult ki. Elővigyázatosság szükséges súlyos vesekárosodásban, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Xtandi nem javasolt súlyos fokú májkárosodás esetén. Warfarinnal és kumarin-típusú antikoagulánsokkal való együttes adagolás kerülendő. Amennyiben a Xtandit a CYP2C9 enzimrendszeren metabolizálódó antikoagulánssal adják együtt, kiegészítő nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozás szükséges. A Xtandi szorbitolt tartalmaz (E420). Ritkán előforduló, öröklött fruktóz-intolerancia esetén ez a gyógyszer nem szedhető. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók: A CYP2C8 enzimrendszer erős inhibitorai (pl. gemfibrozil) és induktorai (pl. rifampicin) az enzalutamid kezelés során kerülendők, illetve elővigyázatossággal alkalmazandók. Amennyiben az erős CYP2C8 inhibitorok együttadása nem kerülhető el, úgy az enzalutamid dózisát napi 80 mg-ra kell csökkenteni. Az enzalutamid egy erős enzim induktor és számos enzim és transzporter szintézisét fokozhatja; ezért számos, gyakran szedett gyógyszerrel, amelyek ezen enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai, kölcsönhatás várható. A plazmakoncentráció csökkenése jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Emellett fennáll a fokozott aktív metabolitképződés kockázata. Az étkezésnek nincs klinikailag szignifikáns hatása az enzalutamid expozíciójának mértékére. Mellékhatás: Nagyon gyakori ( 1/10) az aszténia/fáradtság, a hőhullám, a fejfájás és a hipertonia. Gyakori( 1/100 -<1/10) szorongás, memóriazavar, amnézia, figyelemzavar, nyugtalan láb szindróma, gynaecomastia, bőrszárazság, viszketés, csonttörés, esés. Nem gyakori ( 1/1000-<1/100) a leukopenia, neutropenia, vizualis hallucinációk, kognitív zavar, görcsök. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: Az enzalutamid mérsékelt hatással van a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, ugyanis pszichiátriai és neurológiai eseteket, beleértve görcsrohamokat jelentettek. Farmakológiai tulajdonságok: Az enzalutamid az androgén-receptor közvetítette jelátvitel erős gátlója. A Xtandi szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Az alkalmazási előírás dátuma: A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Astellas Pharma Europe B.V.. A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/13/846/001. A XTANDI 40 mg lágy kapszula (112 x) közfinanszírozásának alapjául szolgáló ára és támogatási kérelme elbírálás alatt. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek minden feltételezett mellékhatást. Cégünk felé a bejelentést a következő elérhetőségeken tehetik meg: Tel.: +36 (30) , Fax: +36 (1) drugsafety.hu@astellas.com * A Xtandi javallott: az androgéndeprivációs kezelés után tünetmentes vagy kevés tünetet mutató, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknél a kemoterápia elkezdése klinikailag még nem javallott metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére, akiknek a betegsége docetaxel-kezelés mellett vagy azt követően progrediált. Irodalmak: 1 Xtandi alkalmazási előírás Scher HI, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: Astellas Pharma Kft Budapest, Csörsz u Telefon: +36 (1) Promokód: Mkoxta Lezárás dátuma:

13 GYÓGYSZERES KEZELÉS 11 A MÉHNYAKRÁK GYÓGYSZERES PREVENCIÓJA ÉS TERÁPIÁJA Prevention and therapy of cervical cancer Révész János, Bíró Mátyás B. A. Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Sugárterápiás és Klinikai Onkológiai Intézet ÖSSZEFOGLALÓ Az évente világszerte újonnan regisztrált méhnyakrákos esetek száma , és mintegy beteget veszítünk el. Az adatok alapján a méhnyakrák a negyedik leggyakoribb halálok a női populációban és vezető halálok a fejlődő országok női lakosságának körében. A daganat kialakulásában a human papillomavirus (HPV) fertőzés a legfontosabb tényező. A HPV elleni immunizáció képes megelőzni a fertőzést, ebből adódóan csökkenteni a betegség incidenciáját. A már diagnosztizált megbetegedések esetében a sebészi ellátás és a sugárterápia a meghatározó terápiás entitás. A magas kockázatú, valamint a helyileg előrehaladott betegségek esetében alkalmazandó adjuváns/neoadjuváns gyógyszeres kezelésekkel csak korlátozott evidenciák állnak rendelkezésünkre. A klasszikus citosztatikus kezelés, valamint angiogenezist gátló terápia az extrapelvicus metasztázis, a definitív sugárkezelést követő perzisztáló tumor, valamint a sebészileg nem kezelhető, nem irradiálható pelvicus recidíva esetén mérlegelendő. Kulcsszavak: méhnyakrák, HPV-vakcináció, platinabázisú kezelés, célzott kezelés SUMMARY The global incidence of cervical cancer is ~530000, the death rate is ~ per year. These data shows, that cervical cancer is the fourth common malignancy in woman worldwide and the leading cancer related death in developing countries. HPV infection is the most important factor of carcinogenesis. Immunisation against HPV can prevent infection, and decrease the cancer incidence. In case of invasive cancer the therapeutic principles are surgery and radiotherapy. In case of high risk patients and/or locally advanced disease the adjuvant and neoadjuvant cytostatic treatment has limited evidences. The traditional cytotoxic therapy and the recent antiangiogenic therapy recommended for patients who have extrapelvic metastasis, residual tumor after primary radiotherapy or recidiv non curable tumor by radiotherapy or radical surgery. Key words: cervical cancer, HPV vaccination, platinum-based cytostatic therapy, targeted therapy A méhnyakrák a női populációt érintő harmadik leggyakoribb rosszindulatú daganatos megbetegedés, az évente regisztrált új megbetegedések száma megközelítőleg (1). A prevenció és a hatékony terápiás eszközök alkalmazásának határt szab az, hogy a megbetegedések kétharmada a gazdaságilag és társadalmilag is elmaradott régiókban, főként fekete Afrikában alakul ki. Az évenkénti halálozási szám , ezzel a negyedik leggyakoribb a női daganatos haláloki sorrendben (1). Hazánkban a nőgyógyászati daganatok közül a éves nők körében a méhnyakrák a második leggyakoribb az emlőrákot követően. Előfordulása az összes női lakosra vonatkoztatva százezrelék, így évente mintegy 1400 Levelező szerző: dr. Révész János B. A. Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Sugárterápiás és Klinikai Onkológiai Intézet; 3501 Miskolc, Szentpéteri kapu dr.revesz.janos@gmail.com megbetegedéssel és megközelítőleg 400 beteg elveszítésével kell szembenéznünk (2). A betegség incidenciája megfelelő szűrőmódszerekkel jelentősen csökkenthető, korai diagnózis esetén jó terápiás válasz érhető el. A méhnyakrák megelőzésének jelenleg leghatékonyabbnak vélelmezett eszköze a citológiai alapú szűrés. A szűrőmódszer a népegészségügyi szűrővizsgálatok szempontjából mintaértékű: obligát praecancerosus állapotok, jól definiálható szűrendő populáció, magas betegség incidencia, noninvazív könnyen kivitelezhető metodika. Mindezek ellenére még a fejlett egészségügyi kultúrával rendelkező országokban sem volt elérhető a betegség eradikációja (3), sőt: a megbetegedettek 24 32%-a negatív szűrővizsgálati eredménnyel bírt (4, 5). A szűrés hatékonyságát javítja a HPV alapú diagnosztikai módszerek alkalmazása (6), míg a betegség kialakulásának kockázatát csökkenti a HPV elleni védőoltások széles körben történő alkalmazása (7). A már diagnosztizált megbetegedések esetében domináns terápiás eszközeink a műtéti ellátás és a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):11 16.

14 12 Gyógyszeres kezelés sugárkezelés-kemoirradiáció különböző formái. A szisztémás kezelések döntően a metasztatikus, illetve recidív, nem operabilis, nem reirradiálható esetekben jönnek szóba, míg az adjuváns és neoadjuváns kezelések válogatott beteganyagon mérlegelendőek (8). A prevenció gyógyszeres terápiája HPV-vakcináció A méhnyakrák és rákmegelőző állapotának kialakulásáért a human papillomavirus (HPV) különböző altípusai a felelősek. A szexuális úton terjedő HPV, a DNS-vírusok családjába tartozik. Közel 150 altípusa ismert, melyek az L1 kapszidfehérje genetikai szekvenciájában különböznek egymástól. A hámsejteket megfertőzve, benignus és malignus elváltozásokat okozhat. Azokat az altípusokat, Legfontosabb megállapítások A méhnyak rosszindulatú daganatai népegészségügyi szempontból kiemelt jelentőségűek: a női populáció daganatos incidenciáját tekintve második, halálozásában a harmadik leggyakoribb kóroki tényező. A betegség szűrésére, korai felismerésére populációs szinten alkalmazható, széles körben elérhető módszer áll rendelkezésünkre. A mortalitási adatok javulását a rendelkezésre álló terápiás eszközök adekvát alkalmazása segítheti, ám jelenleg legnagyobb súlyú teendőnk ezen a téren a HPV-alapú szűrési metodika bevezetése. A méhnyakrák incidenciájának csökkentésében fontos szerepet játszik a HPV-fertőzés megelőzése, melynek a prevenciós egészségnevelő programok és a szűrés mellett alappillére a HPV-vakcináció. A terápiamenedzsment taktikai döntések sorozata: döntő jelentőségű az operabilitás elbírálása mind a primer ellátás, mind az esetleges recidívák kezelése során. A gyógyszeres kezelés bázisát a radiokemoterápiás ellátás során szerzett tapasztalatok alapozták meg a cisplatin alkalmazásával. A szisztémás terápia során erre támaszkodva a betegeket a platinára kandidáló, illetve arra alkalmatlan csoportokba soroljuk. A méhnyakrák nem kemoszenzitív betegség. Adjuváns és neoadjuváns kezelésével csak korlátozott evidenciák állnak rendelkezésünkre. Metasztatikus, perzisztens, illetve rekurráló betegség esetén a bevacizumab alkalmazása új távlatokat nyitott a betegek teljes túlélésének javításával. A jelenleg zajló klinikai farmakológiai fejlesztések további angiogenezis-gátlók és immunterápia felé irányulnak, melyek ígéretes terápiás eredményeket mutatnak. amelyek a praecancerosus elváltozások kialakításában játszanak szerepet, magas kockázatú (high risk) csoportba soroljuk (16, 18, 31, 33, 45), ezek felelősek a laphámrákok több mint 80%-áért; 16, 18, 45 fordul elő leggyakrabban mirigyrákban (2). Egyes tanulmányok szerint a szexuálisan aktív nők 20 46%-a fertőzött, illetve 60%-ra is becslik az esélyét annak, hogy a nemileg aktív nők életük során megfertőződjenek (9). A HPV-fertőzés becsült prevalenciája a magyar női populációban 17,6%, a legmagasabb a éves nők körében (2, 9). A magas kockázatú HPV a cervix basalsejtjeit fertőzi meg, először a korai (early E) géneket, majd az intermedier szakaszban a késői (late L) géneket reprodukáltatja a sejttel. Az E6-E7 onkogének által kódolt fehérjék intracellulárisan aktiválódnak a p53 tumorszuppreszszor gént gátolva és a programozott sejthalált felfüggesztve a sejt malignus transzformációját indítják el. A késői gének (L1, L2) a vírus fehérjeköpenyéért felelősek, ezért erős antigénként jelennek meg egy fertőzés során. A természetes fertőzés során a HPV L1 és L2 fehérjék, mint antigének váltják ki a humoralis immunválaszt. Az antigén-antitest válaszreakció megakadályozza a vírus sejtbe történő bejutását, valamint a memória B-sejtek aktiválódása biztosítja az ismételt HPV-fertőzésre adott immunválaszt (9, 10). A HPV elleni védőoltás célja: erős és hosszan tartó B-sejtes immunválasz kialakítása. Az oltóanyag előállításához a méhnyakrákok kb. 70%-áért felelős HPV 16-os és a HPV 18-as altípusok L1 fehérjéjét használták fel. A rekombináns DNS-technológiával előállított erős antigénként szereplő L1 kapszidprotein, egy vírusszerű részecske (VLP), amelyek külső szerkezetüket tekintve teljesen azonosak a vadvírussal, azonban a vírus DNS-t nem tartalmazták. Az üres VLP-k erős antigén struktúrájuknak köszönhetően gyors és magas antitest titerszint emelkedést váltanak ki, nem tartalmaznak élő biológiai anyagot, vagy vírus DNS-t, így nem okoznak malignus transzformációt (10). A méhnyakrák primer prevenciójának legfontosabb eleme a szexuális úton terjedő, onkogén HPV-fertőzés megelőzése. Ennek elemei: a kockázati tényezők csökkentése, valamint a HPV-vakcináció. A HPV elleni oltóanyagok a primer prevenciót szolgálják, a már meglévő HPV-fertőzést, vagy a HPV-fertőzéssel összefüggő kóros állapotokat megszüntetni nem tudják. A vakcina a méhnyakrák kialakulásának a veszélyét jelentősen csökkenti: a neutralizáló antitestek megóvják az epithe lialis basalsejteket a HPV-fertőzéstől. Nemcsak a 16-os és 18-as HPV-típusok ellen véd, hanem keresztimmunitás révén további high risk, valamint benignus elváltozásokat létrehozó low risk HPV-vírusok ellen is (2). A védőoltások hatékonyságát és biztonságosságát a daganatellenes terápiában megszokott eljárásoknak megfelelően klinikai kutatási programok során igazolták: NCT , NCT (11, 12). Magyarországon 2009 óta széles körben elérhető vakcinációs rendszer működik, melynek vélhetően leghatékonyabb szegmense az életkorhoz kötött védőoltá- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):11 16.

15 Révész J, Bíró M A méhnyakrák gyógyszeres prevenciója és terápiája 13 sok alkalmazása. A nemzetközi szakmai ajánlásoknak megfelelően a rutinszerű vakcináció elsősorban a szexuálisan inaktív éves lányok számára ajánlott. A fertőző betegségek és a járványok megelőzése érdekében szükséges járványügyi intézkedésekről szóló 18/1998. (VI. 3.) NM-rendeletet módosító jogszabálya szeptember 1-jével lépett hatályba, mely szabályozza az oltási rendet, biztosítja a HPV-fertőzés ellen a két adagból álló oltási sorozattal védelmet nyújtó Cervarix oltóanyagot. Az oltás nem kötelező, azonban a teljes oltási sorozat térítésmentes a jogszabályba foglalt oltási célcsoport számára. Iskolai kampányoltás keretében hetedik osztályban, éves korban kerül beadásra. Ahhoz, hogy a védettség kialakuljon, két oltásra van szükség hat hónap különbséggel. A védettség kialakulásához mindkét adag beadására szükség van. A védőoltás nem kötelező jellegű, mind a tanuló és mind a szülő beleegyezése szükséges megfelelő felvilágosítást követően éves korig két oltás szükséges, a második adag 5 13 hónappal az első adag után. 15 éves kortól pedig három a 0., az 1. és a 6. hónapban. Az ennél idősebb gyermekek az állam által biztosított térítésmentes védőoltásra nem jogosultak, de más lehetőségek is nyitva állnak előttük. Hazánkban, más országokhoz hasonlóan, kétféle HPV-vakcinát törzskönyveztek. Az egyik quadrivalens (Silgard), vagyis a HPV 6, 11, 16 és 18 típusai ellen nyújt védelmet, míg a másik bivalens (Cervarix), mely a HPV 16 és 18 ellen véd. A kétkomponensű oltóanyag a magas kockázatú 16-os és 18-as HPV által okozott cervicalis praecancerosus elváltozások kialakulása ellen véd. A négykomponensű az onkogén 16 és 18-as HPV által okozott cervicalis, analis praecancerosus elváltozások mellett a 6-os és a 11-es típusok által okozott genitális szemölcsök megelőzésére is alkalmas. A keresztimmunitás révén az oltóanyagban nem előforduló HPVtípusok ellen is védenek, valamint a vulva, vagina, anus, férfi nemi szervek és oropharynx bizonyos rosszindulatú daganatai ellen is védelmet nyújtanak (11 13). Fontos: a rendszeres méhnyakrákszűrés azok számára is szükséges, akik HPV-vakcinációban részesültek, mivel az oltás nem nyújt 100%-os védelmet azok ellen a HPV-típusok ellen, melyeket az oltóanyag tartalmaz, illetve a méhnyakrákok 30%-át más HPV-típusok okozzák, melyek a vakcinában nem találhatók meg (9). A méhnyakrák klasszikus gyógyszeres terápiája A. A metasztatikus, rekurráló vagy terápiarezisztens perzisztáló betegség első vonalban történő kezelése A méhnyakrák nem tartozik a kemoszenzitív daganatok csoportjába, terápiájában domináns modalitások a sebészi kezelés és a sugárterápia. A klasszikus értelemben vett szisztémás gyógyszeres kezelésre az alábbi esetekben kerül sor leggyakrabban: primer metasztatikus daganat, kiújult extrapelvicus metasztázist adó daganat, kismedencei recidíva abban az esetben, ha sebészi kezelésre, illetve reirradiációra nin csen lehetőség, továbbá primeren kemoirradiációval ellátott, de perzisztáló daganat. Egészen az elmúlt évig a fenti betegséghelyzetekben a betegek kezelése a klasszikus citosztatikus kezelésre korlátozódott. A citosztatikus kezelés fejlődésének alappillére, hogy a sugárterápiás eljárások fejlesztése során igazolódott: a cisplatinnal végzett sugárérzékenyítés javítja a terápiás eredményeket, így a gyógyszeres terápia alappillérévé a platinavegyületek váltak. A kombinált kemoterápia alkalmazásának igazolására tervezték a GOG 169 klinikai vizsgálatot (14), melynek célja a cisplatin monoterápia és a cisplatin-paclitaxel kombinációs kezelés összehasonlítása metasztatikus, rekurráló vagy perzisztens betegségek esetében. A terápiás eredmények igazolták a kombinált kemoterápia szuperioritását (RR: 36% vs. 19%, PFS: 4,8 hó vs. 2,8 hó). Ugyancsak a kombinált kemoterápia szuperioritásának igazolását célozta a GOG 179 klinikai vizsgálat (15), melynek során a cisplatin monoterápiát hasonlították össze a cisplatin-topotecan kezeléssel. A vizsgálati eredmények (RR: 27% vs. 13%, PFS 4,6 hó vs. 2,9 hó) ismételten alátámasztották a kombinált kemoterápia alkalmazásának előnyeit. A cisplatinbázisú kemoterápiás kezelések legmagasabb esetszámú fázis III. vizsgálata a GOG 204 (16) klinikai vizsgálat volt, melynek során négy platinabázisú doubletet vetettek össze (cisplatinpaclitaxel, cisplatin-topotecan, cisplatin-gemcitabin, cis pla tin-vinorelbin). A vizsgálatot idő előtt, interim analízis időpontban le kellett zárni, tekintettel arra, hogy a cisplatin-paclitaxel standard kezeléssel szemben egyik experimentális karon sem igazolódott terápiás előny, sem a válaszadási arányban, sem a teljes túlélésben. A metasztatikus, lokálisan előrehaladott, illetve rekurráló méhnyakrák esetében fölmerülhet aggály a vesetoxikus cisplatin alkalmazásával szemben. Ennek oka lehet a daganat általi uréter érintettség, a korábbi platinával végzett kezelések miatti vesefunkciós érintettség, valamint rezisztencia kialakulása a cisplatinnal szemben. A fenti probléma megoldására két lehetőség kínálkozik: Az egyik lehetőségünk a cisplatin carboplatinnal történő helyettesítése, melynek realitását igazolta a JCOG 0505(17) noninferior szerkezetű klinikai vizsgálat. A vizsgálatban IV/B. standard, metasztatikus, perzisztens, illetve rekurrens betegséggel bíró betegeket vontak be. A standard karon paclitaxel-cisplatin, míg az experimentális karon paclitaxel-carboplatin kezelés történt. A vizsgálati eredmények a noninferitást igazolták (ORR 58,8% vs. 62,6%, OS [3 év] 18,8% vs. 21,3%, p=0,032). A másik lehetőségünk a platinamentes kombinált kemoterápiás rezsimek összehasonlítása. Az erre vonatkozó evidenciák meglehetősen hiányosak, mai napig mindössze egyetlen lényeges fázis II. vizsgálat történt, melynek során a paclitaxel-cisplatin kombinációt hasonlították össze a paclitaxel-topotecan kombiná cióval (18), azonban a vizsgálatot ez utóbbi kedvezőtlen mellékhatásprofilja miatt idő előtt le kellett zárni. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):11 16.

16 14 Gyógyszeres kezelés Az alapkutatások a 2000-es évek elején nyitottak új távlatokat a méhnyakrák gyógyszeres terápiájában. Felismerték, hogy szövettani altípustól függetlenül a daganatok mintegy 55 90%-ában fokozott VEGF-expresszió észlelhető, ez összefüggést mutat a HPV-infekcióval, és reális támadáspontot kínál angiogenezist gátló vegyületek számára (19). A GOG 227, RTOG 0417 és AVF fázis II. klinikai vizsgálatok (20) sikeres lefolytatását követően került sor a GOG 240 fázis III. klinikai vizsgálatra, mely a bevacizumab törzskönyvező klinikai vizsgálata méhnyakrák indikációban (21, 22). A vizsgálatba nagyszámú (n=452) IV/B. stádiumú vagy rekurrens, illetve perzisztens daganatos beteget vontak be, akiket négy karra randomizáltak azonos arányban. A klasszikus kemoterápiás karokon paclitaxel-cisplatin, valamint paclitaxel-topotecan kezelés történt, az experimentális karokon a fenti kemoterápiás kezeléseket bevacizumabbal egészítették ki 15 mg/ttkg dózisban. Valamennyi karon a kezelés progresszióig történt. A vizsgálat során az alábbi a klinikus számára releváns kérdésekre kerestek választ: 1. A bevacizumab kemoterápiával történő kombinációja megnöveli-e a teljes túlélést? A bevacizumab alkalmazása mellett észlelt teljes túlélés 17 hónap vs. 13,3 hónap, p=0,04, mely eredmény alapján a teljes túlélés nyeresége egyértelmű. 2. A platinamentes kemoterápiás doubletek megnövelik-e a túlélést a klasszikus platinabázisú kezelésekhez képest? Topotecan-paclitaxel 11,9 hó vs. cisplatin-paclitaxel 14,3 hó, ennek alapján a platinamentes kezelés szuperioritása nem volt igazolható. 3. A bevacizumab, illetve a platinamentes kemoterápiás kombinációk pozitív irányban befolyásolják-e a progressziómentes túlélést? PFS a kemoterápiás karokon 6,0 hó vs. PFS a bevacizumab+kemoterápia karokon 8,2 hó (p=0,0002), ennek alapján a bevacizumab a progressziómentes túlélést pozitívan befolyásolja. A bevacizumab hasonlóan előnyös hatása észlelhető az objektív válaszadási arányban (kemoterápiás karok 33,8% vs. bevacizumab+kemoterápia 45,4% (p=0,01117). 4. A bevacizumab alkalmazása befolyásolja-e lényegesen a kezelés tolerabilitását, illetve kivitelezhetőségét? A bevacizumab alkalmazása mellett gyakoribb volt a hypertonia, thrombocytopenia, valamint megjelent a gyomor-bél rendszeri és húgyúti fistula, azonban az alacsony észlelési szám miatt szignifikanciáról itt nem beszélhetünk. Mindezek alapján a bevacizumab mind cisplatinpaclitaxel, illetve platinakezelésre alkalmatlan betegek esetében paclitaxel-topotecan kombinációban regisztrációra került, perzisztens, rekurráló, valamint metasztatikus méhnyakrákok kezelésére, az érvényben lévő szakmai ajánlások alapján elsőként választandó terápiás modalitás a fent definiált betegpopuláció számára (23). A mai terápiás szemléletünket meghatározó klinikai vizsgálatok fontosabb paramétereit foglaltuk össze az 1. táblázatban. B. A metasztatikus, rekurráló vagy terápiarezisztens perzisztáló daganat másodvonalban történő kezelése A másod- vagy többed vonalban történő szisztémás kezelésre a betegek általános állapota ritkán ad lehetőséget. Ezen a területen magas evidenciaszintet szolgáltató klinikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésünkre, ezért az NCCN is csupán II/B. szintű ajánlást fogalmaz meg. Mindezek alapján mérlegelhető az alábbi monoterápiák alkalmazása (bevacizumab, docetaxel, 5-FU, gemcitabin, irinotecan, mitomycin, topotecan, pemetrexed, vinorelbin), a beteg teherbíró képességét, valamint a betegség kimenetelének perspektíváját figyelembe véve (24). C. Adjuváns és neoadjuváns kezelés A klinikai onkológus számára klasszikus értelemben vett adjuváns kemoterápiával a méhnyakrákok esetében praktikusan nem találkozunk. A korai stádiumokban elvégzett kiterjesztett hysterectomiákat követően közepes és magas rizikó esetén szükségessé válhat kemoirradiáció elvégzése (24), ám ennek részletes indikációs köre, illetve technológiai ismertetése inkább a sugárterápia tárgykörébe tartozik. A méhnyakrákok esetében a neoadjuváns kezelés szintén nem tekinthető rutin eljárásnak, elsősorban azokban az országokban alkalmazzák, ahol a sugárkezelés elérhetősége korlátozott (25 27). Célja ritkán a primeren inoperábilis lokálisan előrehaladott betegség regresszióba hozatala (28, 29) és az operabilitás biztosítása, gyakrabban a posztoperatív radioterápia vagy kemoirradiáció elkerülése azáltal, hogy a kockázati tényezőket (tumorméret, nyirokcsomóáttét, stroma invázió) limitáljuk (29). A jelenleg rendelkezésünkre álló adatok, illetve metaanalízisek alapján a neoadjuváns kemoterápia valóban csökkentheti az adjuváns ellátás szükségességét (29), azonban pozitív hatása nem igazolódott egyértelműen a betegek teljes túlélésére vonatkozóan (29). A neoadjuváns kemoterápiára adott lokális tumorválasz ugyanakkor erős prognosztikus faktor lehet, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés vonatkozásában is (30, 31). A bevacizumabon túl lehetséges biológiai válaszmódosító terápiák a méhnyakrák kezelésében Miként azt korábban már ismertettük, az angiogenezisnek központi szerepe van a méhnyakrák kialakulásában és a betegség progressziójában. A bevacizumab mellett további angiogenezis-gátlókkal zajlanak klinikai vizsgálatok, melyek közül ígéretes a petefészekrák kezelésében már ismert cediranib orális VEGFR tirozin-kináz gátló. Hatékonyságát előrehaladott vagy metasztatikus méhnyakrákban a fázis II-es, két karú CIRCCa (A) vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 69 metasztatikus KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):11 16.

17 Révész J, Bíró M A méhnyakrák gyógyszeres prevenciója és terápiája táblázat. Meghatározó klinikai vizsgálatok fontosabb paraméterei Vizsgálat N Standard terápia Experimentális terápia orr PFS OS GOG cisplatin cisplatin paclitaxel 36% vs. 19% 4,8 hó vs. 2,8 hó Nem szignifikáns GOG cisplatin cisplatin topotecan 27% vs. 13% 4,6 hó vs. 2,9 hó Nem szignifikáns GOG cisplatin paclitaxel cisplatin topotecan cisplatin gemcitabin cisplatin vinorelbin Első interim analízisnél lezárták Első interim analízisnél lezárták Nem értelmezhető GOG cisplatin paclitaxel paclitaxel topotecan bevacizumab cisplatin paclitaxel, bevacizumab paclitaxel topotecan 33,8%* vs. 45,4% 6 hó* vs. 8,2 hó 16,8 hó vs. 13,3 hó p=0,0068 vagy kiújult méhnyakrákos beteget vontak be, a randomizáció 1:1 arányban történt. A standard kezelésként alkalmazott hat ciklus paclitaxel-carboplatin kombinációjú kemoterápia mellé a vizsgálati karon cediranibot alkalmaztak. A cediranib p.o. napi 20 mg dózisban adagolták. A kemoterápiát követően a vizsgálati szert maintenance terápia formájában progresszióig adagolták. A medián progressziómentes túlélés superior volt a cediranib karban a placebóval szemben (35 vs. 30 hó, HR: 0,61; 80% CI, 0,41 és 0,89; p=0,046). A vizsgálat gyógyszerellátási problémák miatt idő előtt befejeződött. A statisztikai elemzések során a teljes túlélésben nem mutatkozott szignifikáns különbség (59 vs. 63 hét; HR: 0,93; 80% CI, 0,64 és 1,36; p=0,401). A tirozin-kinázokra jellemző melléhatások mind a kemoterápia, mind a fenntartó kezelés alatt nagyobb arányban fordultak elő. Grade 2 4 hasmenés (50% vs. 18%, 19% vs. 9%), grade 2 4 hypertonia (34% vs. 12%). A vizsgálat bizonyította a cediranib hatásosságát, mely miatt további fázis III. vizsgálatok állnak engedélyeztetés alatt. Immunterápia HPV-tumor infiltráló lymphocyták: A tumor infiltráló lymphocyta (TPL) módszer lényege az (32, 33), hogy begyűjtik a szervezetből a T-lymphocytákat, in vitro a tumor iránt érzékennyé teszik és kolonizálják, majd visszajuttatva a szervezetbe immunválaszt indukálnak. Az NCT vizsgálatba (32) kilenc HPV pozitív metasztatikus, előrehaladott méhnyakrákos betegeket vontak be. Kondicionáló cyclophosphamid, fludarabin kezelést követően nagy dózisú aldesleukint (IL-2) és HPV E6-E7 aktivált lymphocyta infúziót kaptak a betegek. A HPV reaktivitást az IFγ produkció mértékéből és a CD137 expresszióval mérték. Két beteg nem mutatott HPV reaktivitást. A hat reaktivitást mutató beteg közül három esetben észleltek klinikai választ, ebből egy esetben részleges, két esetben pedig teljes regressziót. A két teljes regressziót mutató beteg közül az egyik HPV16+ planocellularis, a másik HPV18+ adenocarcinoma betegséggel bírt. A komplett remisszió időtartalma 18, illetve 11 hónap volt. Mindkét beteg esetében a reaktivált T-sejtek hosszú távú repopulizációját észlelték. HPV specifikus T-sejtek egy esetben 13, a többi esetben 6 hónap múlva is kimutathatóak voltak. Szövődményként az összes betegnél grade 3-nál súlyosabb cytopeniát, valamint hat esetben hemokultúrával igazolt infekciót észleltek. Z100 human mycobacterium extraktum: immunmodulátor, amely a makrofágok aktivitásán keresztül fokozza a tumor elleni immunválaszt. A tárgyban releváns klinikai vizsgálat JGOG-DT101 (33). Két karú, kettős vak, fázis III. vizsgálat FIGO IIB-IVA méhnyakrákok esetében, ahol a radiokemoterápiát Z100 immunmodulátorral kombinálták, a standard kar placebójával szemben. A vizsgálatba 249 beteget vontak be, a radiokemoterápia alatt heti két alkalommal részesültek szubkután injekció formájában a vizsgálati szerből, illetve a placebóból, majd fenntartó terápiában részesültek kéthetente progresszióig. A Z100 a teljes túlélésben javulást mutatott a placebóval szemben (öt éves OS 75,7% vs. 65,8; HR: 0,65; 95% CI, 0,40 és 1,04; p=007). Nemkívánatos eseményekben különbség nem volt. A vizsgálatnak megfelelően a méhnyakrákban a radiokemoterápia mellé adott immunmodulátor a teljes túlélésben hasznot hoz (33). További korai fázisú vizsgálatok folynak: EGFRgátló+radioterápia kombinációjával, PD1-gátlókkal, mtor-gátlókkal. Megbeszélés A méhnyak rosszindulatú daganatai népegészségügyi szempontból kiemelt jelentőségűek: a női populáció daganatos incidenciáját tekintve harmadik, halálozásában a negyedik leggyakoribb kóroki tényező. A betegség szűrésére, korai felismerésére populációs szinten alkalmazható, széles körben elérhető módszer áll rendelkezésünkre. A méhnyakrák incidenciájának csökkentésében fontos szerepet játszik a HPV-fertőzés megelőzése, melynek a prevenciós egészségnevelő programok és a szűrés mellett alappillére a vakcináció. A mortalitási adatok javulását a rendelkezésre álló terápiás eszközök adekvát alkalmazása segítheti, ám jelenleg legnagyobb súlyú teendőnk ezen a téren a HPValapú szűrési metodika bevezetése. A méhnyakrák nem kemoszenzitív betegség. A terá piamenedzsment taktikai döntések sorozata: döntő KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):11 16.

18 16 Gyógyszeres kezelés jelentőségű az operabilitás elbírálása mind a primer ellátás, mind az esetleges recidívák kezelése során. A gyógyszeres kezelés bázisát a radiokemoterápiás ellátás során szerzett tapasztalatok alapozták meg a cisplatin alkalmazásával, és a szisztémás terápia során erre támaszkodva a betegeket a platinára kandidáló, illetve arra alkalmatlan csoportokba soroljuk. Metasztatikus, perzisztens, illetve rekurráló betegség esetén a bevacizumab alkalmazása új távlatokat nyitott a betegek teljes túlélésének javításával. Adjuváns és neoadjuváns kezeléssel csak korlátozott evidenciák állnak rendelkezésünkre. A jelenleg zajló klinikai farmakológiai fejlesztések további angiogenezis-gátlók és immunterápia felé irányulnak, melyek ígéretes terápiás lehetőségeket nyithatnak meg. Irodalom 1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. CA Cancer J Clin 2011;61(2): Átfogó méhnyakrák-megelőzési program Magyarországon, a human papillomavirus (HPV) elleni vakcináció bevezetése ben. Budapest: Országos Tisztifőorvosi Hivatal; június Ferlay J at al. GLOBOCAN, IARC CancerBase. Lyon: Leyden WA1, Manos MM, Geiger AM. Cervical cancer in women with comprehensive health care access: attributable factors in the screening process. J Natl Cancer Inst 2005;97(9): Andrae B1, Kemetli L, Sparén P. Screening-preventable cervical cancer risks: evidence from a nationwide audit in Sweden. J Natl Cancer Inst 2008;100(9): El-Zein M, Richardson L, Franco EL. Cervical cancer screening of HPV vaccinated populations: Cytology, molecular testing, both or none. J Clin Virol 2015 Nov McKee SJ, Bergot AS, Leggatt GR. Recent progress in vaccination against human papillomavirus-mediated cervical cancer. Rev Med Virol 2015;25(Suppl1): turnurl= 9. Chen J. Signaling pathways in HPV-associated cancers and therapeutic implications. Rev Med Virol 2015;25(Suppl1): Archana Monie, Chien-Fu Hung, Richard Roden. Cervarix : a vaccine for the prevention of HPV 16, 18-associated cervical cancer. Biologics 2008;2(1): Cervarix, humán papillomavírus vakcina alkalmazási előirat. EMA/694197/2014, EMEA/H/C/ docs/hu_hu/document.../wc pdf 12. Silgard, humán papillomavírus vakcina alkalmazási előirat. EMA/520080/2010, EMEA/H/C/ WC pdf 13. Szarewski A. Cervarix : a bivalent vaccine against HPV types 16 and 18, with cross-protection against other high-risk HPV types. Expert Rev Vaccines 2012;11(6): Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP et al. Phase III study of cysplatin with or without paclitaxel in stage IV.B, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004;22: Long HJ 3 rd, Bundy BN, Grendys EC Jr. et al. Randomized phase III trial of cysplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23: Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS et al. Phase III trial of four cysplatin-containing doublet combinations in stage IVb, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2009;27: Kitawaga R, Katsumata N, Shibata T et al. A randomize, phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (TC) versus paclitaxel plus cysplatin (TP), in stage IVb, persistent or recurrent cervical cancer: Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0505), (abstract). J Clin Oncol 2012;30(Suppl15):Abstract Leath CA 3 rd, Straughn JM Jr. Chemotherapy for advanced and recurrent cervical carcinoma: results from cooperative group triuals. Gynecol Oncol 2013;129: Tewari KS et al. Gynecol Oncol 2000;77: ; Monk BJ et al. J Clin Oncol 2009;27(7): Zighelboim I, Wright JD, Gao F et al. Multicenter phase II trial of topotecan, cysplatin and bevacizumab for recurrent or persistent carcival cancer. Gynecol Oncol 2013;130: Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3 rd et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 2014;370: Penson RT, Huang H, Tewari KS et al. Patient reported outcomes in a practice changing randomized trial of bevacizumab in the treatment of advanced cervical cancer: A gynecologic oncology group study (Abstract). Presented at the European Cancer Congress: Amsterdam. 23. National Cancer Institute. FDA Approval for Bevacizumab Available at: Accessed August 29, Gong L, Lou JY, Wang P et al. Clinical evaluation of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in the management of stage IB-IIB cervical cancer. Int J Gynaecol Obstet 2012;11: Eddy FL, Bundy BN, Creasman WT et al. Treatment of ( bulky ) stage IB cervical cancer with or without neoadjuvant vincristine and cysplatin prior to radical hysterectomy and pelvix/ para-aortic lymphadenectoma: a phase III trial gynecologic oncology group. Gynecol Oncol 2007;106: Rydzewska L, Tiemey J, Vale CL, Symonds PR. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery vrsus surgery for cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD Katsumata N, Yohikawa H, Kobayashi H et al. Phase III. randomized controlled trial neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alona for stages IB2, IIA2, and IIB cervical cancer: a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 0102). Br J Cancer 2013;108: Kim HS, Sardi JE, Katsumata N et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage IB1 to IIA cervical cancer: an international collaborative meta-analysis. Eur J Surg Oncol 2013;39: Landoni F, Sartori E, Maggino T et al. Is there a role for postoperative treatment is patients with stage Ib2-IIb carcical cancer treated with neo-adjuvant chemotherapy and radical surgery? An Italian multicerter retrospective study. Gynecol Oncol 2014;132: Ye Q, Yuan HX, Chen HL. Responsiveness of neoadjuvant chemotherapy before surgery predicts favorable prognosis for cervical cancer patients: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139: Sanja Stevanovi c, Lindsey M. Draper, Michelle M. Complete Regression of Metastatic Cervical Cancer After Treatment With Human Papillomavirus Targeted Tumor-Infiltrating T Cells. Published online ahead of print at on March 30, Dong Hoon Suh, Kyung-Hun Lee, Kidong Kim: Major clinical research advances in gynecologic cancer in J Gynecol Oncol 2015;26(2): KLINIKAI ONKOLÓGIA 2016;3(1):11 16.

19

20 FONTOS mcrpc-s betegeinek 1,2 A kimerültség komoly teher a prosztatarákos betegek számára. 2 A ZYTIGA -val lehet másként PHHU/ZYT/0116/0001 Janssen-Cilag Kft. H-1123 Budapest, Nagyenyed u tel.: (+36) fax: (+36) janssenhu@its.jnj.com ZYTIGA 250 mg tabletta (250 mg abirateron-acetát tablettánként). ATC kód: L02BX03 (endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok). Terápiás javallatok: A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgen deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem volt indokolt illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallt, akiknek a betegsége docetaxel-alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Az abirateron-acetát (ZYTIGA) in vivo alakul át az androgén bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17 -hidroxiláz/c17,20-liáz (CYP17) enzim működését. A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a szérum tesztoszteronszintet, mint az LHRH-agonisták önmagukban vagy kasztrációval együtt alkalmazva. Adagolás és alkalmazás: A javasolt adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (négy darab 250 mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni. A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját. A ZYTIGA-t alacsony dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal kiegészítve kell szedni. A prednizon vagy prednizolon ajánlott napi adagja 10 mg. A szérum transzaminázok értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérum káliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni. A szérum káliumszintet 4 mmol/l kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki. A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél 3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertoniát, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza. A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (az alanin-transzamináz [ALT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (két tabletta). A kezelt betegek szérum transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (az ALT-értéke vagy az AST-értéke a normálérték 20-szorosa felett), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A ZYTIGA óvatosan adható közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot. A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Ellenjavallatok: a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, terhes vagy fogamzóképes nők, súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Nemkívánatos hatások, mellékhatások: A klinikai vizsgálatok során felismert mellékhatások: nagyon gyakori: húgyúti fertőzés, hypokalaemia, hypertensio, diarrhoea, perifériás oedema; gyakori: sepsis, hypertriglyceridaemia, szívelégtelenség, angina pectoris, arrhythmia, pitvarfibrilláció, tachycardia, dyspepsia, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, bőrkiütés, haematuria, törések. A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a következő CTCAE (3. verzió) szerinti 3 -as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 3%; húgyúti fertőzés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, hypertensio, emelkedett aszpartátaminotranszferáz, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál jelent meg. A CTCAE (3. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú perifériás oedema, hypokalaemia, húgyúti fertőzés, szívelégtelenség a betegek <1%-ánál fordult elő. Felhasználhatósági időtartam: 2 év. A ZYTIGA szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/11/714/001. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Janssen-Cilag International NV, Belgium, képviselete: Janssen-Cilag Kft., H-Budapest, Nagyenyed u Tel.: A rövidített alkalmazási előírást a január 16-ai alkalmazási előírás módosította. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! A Zytiga 250 mg tabletta támogatási kérelme elbírálás alatt. Hivatkozások: 1. Hofman M, et al. The Oncologist. 2007;12(suppl 1): Colloca G, et al. Clin Genitourin Cancer DOI: /j.clgc [Epub ahead of print].