A környezeti tényezők immunológiai hatásai

SEMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZERTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA A környezeti tényezők immunológiai hatásai Doktori (Ph.D.) értekezés DR. MESTER ÁDÁM Témavezető: Prof. Dr. Nagylucskay Sándor, Ph.D. Készítés helye: Semmelweis Egyetem Általános, Általános Orvosi Kar Radiológiai és Onkoterápiás Klinika és Közegészségügyi Intézet Budapest, 2002

Ajánlás: Prof. Dr. Nagylucskay Sándor, a lelkes és odaadó oktató, az elismert tudós immunológus, a Semmelweis Egyetem Közegészségtani Intézetének népszerű tanszékvezetője emlékére. Magas ívű szakmai pályáját csak emberi nagysága és példamutató személyes jó tulajdonságai múlták felül. 2

Összefoglaló: A környezeti tényezők immunológiai hatásait a gyulladásos folyamatokban experimentális és klinikai radiológiai módszerekkel vizsgáltam. A laser, mint (gyulladásos betegségek fizikoterápiájás kezelésére alkalmazott) külső környezeti tényező immunológiai hatásait kétféle kísérleti rendszerben mértem. Megállapítottam, hogy 1-3J/cm 2 (hőhatást még nem okozó) dózisban a laser sajátos sugárbiológiai és immunológiai hatásokat okoz. A változások mértéke és iránya egyrészt dózis és hullámhossz-függő, másrészt a betegségek jellege szerint is eltérő volt. Klinikai radiológiai módszerekkel a magas felbontású számítógépes rétegvizsgálat (HRCT) diagnosztikai értékét vizsgáltam. Megállapítottam, hogy intersticiális tüdőbetegségek esetében a porbelégzési ártalom, mint környezeti tényező és a tüdő intersticiumában zajló gyulladásos immunológiai folyamatok a legérzékenyebben ábrázolhatók HRCT eljárással. Többféle etiológiájú intersticiális tüdő (részben autoimmun) megbetegedések esetében klinikai és laboratóriumi leleteik, valamint a hystologia összefüggésében is igazoltuk a módszer hatékonyságát. A sacroiliacalis ízület és a gerinc kisízületek környezeti (alimentális/enterogén) és más immun patomehanizmusú folyamatainak összehasonlításával jellegzetes morfológiai eltéréseket tudtam elkülöníteni HRCT alkalmazásával. Az olyan külső környezeti hatások, mint a vibrációs munkahelyi ártalom, vagy a barotrauma során fellépő ízületi és csont léziók a HRCT eljárással sokkal korábban és biztonságosabban kimutathatók (vagy megbízhatóan kizárhatók), mint hagyományos radiológiai módszerekkel. Az eljárás differenciáldiagnosztikai lehetőségeket is kínál. Irodalmi hivatkozások: 1) Mester A, Makó E, Nagylucskay S, Karlinger K, Márton E, Györke T: High Resolution Computed Tomography Detection of Alimentary Factors Related to Arthropathies in Inflammatory Bowel Diseases. Acta Alimentaria 1999, 28(2):171-181 2) Mester AR, Mako EK, Karlinger K, Gyorke T, Tarjan Z, Marton E, Kiss K: Enteropathic arthritis in the sacroiliac joint. Imaging and differential diagnosis. Eur J Radiol. 2000 Sep; 35(3):199-208. 3) Posgay M, Németh L, Mester A: Radiological aspects of hard metal disease. Fortschr Röntgenstr 1993, 159(5):439-443 3

Célkitűzések: A környezeti tényezők immunológiai hatásai a korszerű gyógyszerészeti kutatások homlokterében állnak. Az értekezés célkitűzése az ezzel kapcsolatos gyulladásos folyamatok megjelenítésével foglalkozó in vitro és in vivo eljárások diagnosztikus és terápiás hatékonyságának interdiszciplináris értékelése volt. A disszertáció experimentális részében egy külső környezeti hatás, a fizikoterápiában is alkalmazott laser sugárzás és a gyulladásos folyamatok kölcsönhatását tanulmányoztam. Az klinikai vizsgálatokkal a tüdő, a csontok és ízületi felszínek érzékeny és pontos leképezésére alkalmas vizsgálómódszereket hasonlítottam össze. A tüdő parenhima immunreakciójával kapcsolatosan megjelenő gyulladásos morfológiai jelenségeket vizsgáltam. A magas felbontású computer tomográfia (HRCT) diagnosztikai értékét, valamint a gyógyszeres terápia eredményességének követésére alkalmas lehetőségeit kerestem. Az ízületi gyulladás kialakulásának környezeti tényezőit és a szervezet aktuális immun-reakcióját vizsgáltam. A radiológiai képalkotó eljártásokkal egyrészt a sacroiliacalis ízület és a gerinc kisízületei elváltozások érzékenyebb és pontosabb leképezését kívántam elérni, másrészt olyan morfológiai kritériumokat kerestüem, melyek az egyes kórképekre jellemzőek lehetnek, és ezzel differenciáldiagnosztikai támpontokat is biztosíthatnak. A seronegativ spondylarthritis (SNSA) és ezen belül a gyulladásos bélbetegségek (Inflammatory Bowel Diseases IBD) ízületi érintettségével kapcsolatosan célom volt a Radiológiai és Onkoterápiás Klinikán Makó Ernő professzor vezetésével zajló, nemzetközileg elismert kutatómunkában az extraintestinalis manifesztációk hatékonyabb ábrázolásának kimunkálása. A munkahelyi (külső) környezeti ártalom következményeit a vibrációs expozició, a barotrauma (dekompressziós arthropathia) caisson-betegség vizsgálatával a korszerű képalkotó radiológiai eljárásokkal kerestük azokat a morfológiai jeleket, melyek a degeneratív elváltozások és az osteochondritis dissecans okozta eltérések elkülönítésére alkalmasak. 4

Módszerek: 1. Kísérletes vizsgálatok 1.1 Az antitest dependens cytotoxicitás (ADCC) reakciót a Garam által kidolgozott módszerrel vizsgáltuk. A laser sugarak a látható és infra-vörös tartományban voltak, és 0.5-8 Joule/cm 2 közötti energiasűrűségeket alkalmaztunk. 1.2 A laser irradiáció T és B lymphocyták funkciójára gyakorolt hatását Nagylucskay módszerével vékony rétegű tápfolyadékban végeztük a besugárzást 1-2-3 Joule/cm 2 energiákkal. A T lymphocyták aktivitását, a T (CD4helper/CD8suppressor), a B és a "0" típusú lymphocyták tipizációját és a spontán migrációs tesztet alkalmaztuk. 2. Klinikai vizsgálatok 2.1. A tüdőben a külső munkakörnyezeti porbelégzés biológiai, immunológiai hatásainak morfológiai kimutatására röntgen és CT módszereket használtunk: Tartósan foglalkozási porártalomnak kitett dolgozók mellkasának röntgen és HRCT vizsgálatát az ILO "short" klasszifikációja szerint meghatározva a tüdőfibrózist. 2.2 Porártalomnak nem kitett 101 olyan beteg HRCT vizsgálatát is elvégeztük, akiknél a klinikai kép, vagy a csökkent diffúziós kapacitás érték alapján felvetődött a diffúz infiltratív tüdőbetegség gyanúja. A betegek részletes kivizsgálása során mellkas röntgen, vérgáz, légzésfunkció (beleértve a diffúziós kapacitás vizsgálatot is), 51 esetben transbronchialis excisio és esetenként bronchoalveolaris lavage történt. 2.3 A csont-ízületi vizsgálatok során alkalmazott technikák: Hagyományos röntgenfelvételi technika speciális beállításokkal, izotóp csont scintigráfia: teljes test vizsgálat, kiegészítve az izotóp dúsulás kvantitatív mérésével: sacroiliacalis index formájában. A CT vizsgálat: az ízületi rés szokványos CT vizsgálata mellett a HRCT módszerrel is megtörtént. Száz beteg esetében a sacroileitis formai megjelenéseit tanulmányoztuk. A gerinc kisízületek száz beteges csoportja részben fedte a fenti csoportot. A csuklóízületek HRCT vizsgálatát 56 betegnél (112 ízület) végeztük el. A 81 kéz-kar vibrációs szindrómá -s férfi-munkás közül 20 betegnél végeztük el mindkét könyök HRCT vizsgálatát. A barotrauma (decompressiós arthropathia) caisson-betegség munkaanamnézissel, 20 csípőízületi és 16 vállízületi panaszos beteget vizsgáltunk. 5

Eredmények: I. Kisérletes vizsgálatok 1.1. Antitest Dependens Cytotoxicitás (ADCC) reakcióval végzett kísérletek 1) Egészséges egyénekből származó lymphocyták csekély fokban reagáltak. 2) A hepatitis/cirrhosis hepatis betegcsoportból származó lymphocyták jelenlétében zajló ADCC reakciók csökkenést mutattak, reszuszpendációja nélkül végezve a besugárzást, ellentétes hatás: növekedés volt regisztrálható. 3) Daganatos betegekből származó lymphocyták jelenlétében zajló ADCC reakciók esetében is csökkenés volt megfigyelhető. A reszuszpendáció nélkül megsugarazott lymphocyták esetében pedig növekedés. 4) Diabetes mellitus esetében alacsonyabb dózisok eredményeztek változást. 1.2. Laser irradiáció befolyása a T, B és 0 lymphocyták funkciójára 1) A laser irradiáció mérhető változásokat okozott a lymphocyták funkciójában. 2) A laser irradiáció által okozott funkció-változások és az élő/nem élő sejtek aránya, nem mutattak párhuzamos jellegű összefüggést. Az élő sejtek artánya a lineárisan növekvő besugárzási dózisok ellenére csak enyhe csökkenést mutatott. 3) A vizsgált laser foton energiák alkalmazását követően egyértelműen változások voltak mérhetők, legkifejezettebb mértékben a 3 joule/cm 2 energia esetében. Minden vizsgált hullámhossz biológiai hatással volt. A 0 lymphocyták (ezen belül az NK sejtek esetében a 1219 nm és a 690 nm erősebb biológiai hatást eredményezett, mint a 830 nm hullámhossz esetében. 4) A laser irradiációnak kimutatható hatása volt a lymhocyták aktivitására. Ez változás a hullámhossz függvényében eltérő irányban hatott. A magasabb frekvenciájú fotonok csökkenését okoztak, míg az alacsonyabb frekvenciák, a közeli infravörös tartományban pedig növelték az E-rozetta képződéssel mért sejt aktivitást. 5) Legmeggyőzőbb eredményeink a migráció inhibiciós hatás esetében jelentek meg, 2 Joule/cm 2 dózis volt a leghatásosabb. Maximális hatást a 690 nm laser adott. A 830 nm és 1219 nm alkalmazásakor a növekvő dózisokhoz rendelhető hatások közel lineárisak voltak, azonban egymással ellentétes irányúak. 6

II. Klinikai vizsgálatok A foglalkozási porártalomnak kitett 93 személy eredményei azt mutatják, hogy a mellkas hagyományos röntgenfelvétele és a HRCT között 34 esetben volt eltérés: 1) a HRCT 8/93 esetben mutatott fibrózist normálisnak látszó röntgenkép esetén. 2) a HRCT nem igazolt fibrózist 4/93 esetben, amikor a röntgenkép fibrózisra utalt. 3) a HRCT nem igazolt eltérést 11/93 olyan esetben, amikor a hagyományos mellkas felvételen a fibrózis kétséges volt. 4) a HRCT pleura plakkokat mutatott 31/53 azbeszt exponált egyénnél, azonban 5) a hagyományos mellkas felvétel csak 20/53 esetben volt pozitív, tehát 11 esetben a HRCT olyan eltérést mutatott ki, ami nem ábrázolódott a hagyományos felvételen. A mellkas felvétel és a HRCT együttesen összesen 82/93 egyén esetében igazolt morfológiai eltéréseket. Az egyéb diffúz infiltratív tüdőbetegségekkel kapcsolatban a HRCT módszer egyaránt alkalmas volt a reticularis fibrózis, a gyulladásos komponensek, a nodularis elváltozások, ill. az emphysemás jelek kimutatására, de jól ábrázolódnak a gyűrűs árnyékok és a bronchiectasia is. A transbronchialis excisiót követő szövettani vizsgálat eredménye és a HRCT kép a fibrózisra és a gyulladásra vonatkozóan 70 %-ban azonos eredményt mutatott. Idiopátiás tüdőfibrózisban, lymphangitis carcinomatosában, szilikózisban sarcoidosis különböző stádiumaiban, postirradiációs pneumonitis, alveolaris proteinosis esetében a nodularis és a retikuláris eltérések, iletve a "tejüveg" szerű ( ground glass opalescencia ) eltérő megjelenést mutatott. Elsősorban a gyulladásos aktivitására lehetett biztonságos következtetéseket levonni HRCT segítségével. Annak eldöntésére, hogy van-e, vagy nincs morfológiai eltérés a tüdőben ez a módszer a legalkalmasabb. A mozaik mintázat és az air trapping kimutatása is fontos indirekt jeleknek bizonyultak. Külön összehasonlítottuk a HRCT kép és a transbronchialis excindatum (hisztológiai) fibrózisra és gyulladásra vonatkozó eredményeit. Szövettani mintavételre 51 betegnél volt lehetőségünk. Ennek során 36 esetben a két módszer teljesen azonos eredményt adott mind a fibrózisra, mind a gyulladásra nézve. A hisztológiai vizsgálat 7 esetben adott többletinformációt, míg a HRCT másik 7 olyan betegnél is jelzett gyulladásos komponenst, amelyet a szövettan nem mutatott. 7

A csont ízületi rendszer esetében is a HRCT bizonyult a morfológiai eltérések megjelenésének legpontosabb és legkoraibb értékelésére alkalmas módszernek. A sacroiliacalis fájdalom az esetek egyik részében csupán discus degeneráció következménye volt (n=12). Az esetek egy részében (n=4), vacuum jel ábrázolódott a sacroiliacalis ízületben. Az esetek harmadik részében (n=7) együttesen voltak kimutathatók a sacroiliacalis ízületek gyulladásos jellegű erozív valamint a lumbalis gerinc discus degenerációjára utaló eltérések is. Ezen belül DISH betegek (n=10) ligamentális meszesedéseit és az ízfelszíni peremszélekkel összefüggő sarkantyú szerű appoziciókat találtuk. A második csoportban 25 seronegativ spondarthritis kategóriába sorolt beteg közül 16 esetben volt HRCT-vel kimutatható eltérés A harmadik csoportban Crohn betegség (n=15), colitis ulcerosa (n=2), malabsorbtio (n=7) és 1 low grade lymphoma szerepelt. Az erozív eltérések 17/25 esetben egyértelműek voltak. A 3/25 esetben röntgenfelvétellel ábrázolható eltérések felében (2 esetben) unilaterálisnak látszottak. A HRCT vizsgálattal ábrázolódott 17/25 pozitív esetben csak 5-nél (kevesebb, mint kétharmad) volt unilaterális megjelenésű a scaroileitis. A sacroiliacalis ízület intraarticuláris meszesedései 3 esetben erózióval együttesen voltak kimutathatók (ezek Crohn betegek voltak), 7 esetben erózió nélkül. Az izotóp csont scintigráfia 7/25 esetben volt pozitív, de ez többségében (5) nem esett egybe a HRCT pozitív esetekkel. A negyedik csoportban, ahol sacroiliacalis régió szempontjából panaszmentes betegek vizsgálatát végeztük (n=25), 4 esetben találtunk degeneratív jellegű (nem gyulladásra utaló) HRCT eltérést, 1 esetben pedig ileitis condensanst. A gerinc kisízületi gyulladásos betegek első csoportjában lumbalis fájdalom szindróma (n=25) miatt vizsgált egyének voltak. Az esetek közel felében csupán discus degeneráció morfológiai jelei voltak láthatók (n=12/25), és ezzel összefüggő degeneratív eltérések ábrázolódtak a kisízületekben is. A hagyományos felvételeken 8/12 esetben semmilyen kisízületi eltérés nem volt kimutatható, a 4/12 esetben sem biztosan, csak sejthető eltérések voltak láthatók. Az esetek másik részében (n=7), az ízfelszín határozottan egyenetlenné vált. Az esetek közel harmadában (n=8) peremszéli meszesedések (osteophyták) voltak kimutathatók. A (panaszos) DISH betegek (n=10) ligamentális meszesedései azonban az ízfelszíni peremszélekkel összefüggő sarkantyú -szerű appoziciók formájában illetve a peremszélek között kapocs-szerű megjelenéssel ábrázolódtak. A második csoportban (n=25) SNSA kategóriába sorolt 8

betegek közül 16 esetben volt HRCT-vel kimutatható eltérés. A harmadik csoportban Crohn betegség (15), colitis ulcerosa (2), malabsorbtio (7) és 1 low grade lymphoma szerepelt. Az erozív ízfelszíni eltérések 5 Crohn beteg esetében egyértelműek voltak, a röntgenfelvételek ezeket egyik esetben sem ábrázolták). A gerinc kisízületek meszesedései 3 esetben intraarticuláris erózióval együttesen voltak kimutathatók, ezek Crohn betegek voltak, 7 esetben erózió nélkül. Az izotóp csont scintigráfia 7/25 esetben volt pozitív, de ez többségében (5) nem esett egybe a HRCT pozitív esetekkel. A negyedik csoportban más betegség miatt vizsgált betegek jelentettek kontroll csoportot, véletlenszerűen kiválasztott kisízületük vizsgálatával (n=25). Egyetlen esetben sem találtunk erozív kisízületi eltérést. A csuklóízületi 122 régió (61 beteg) mikroradiográfiával 26 esetben találtunk aszeptikus csont nekrózist. Ehhez képest (a panaszos és a panaszmentes csoportban egyaránt) 3.8-szor több esetben (98) lehetett kimutatni a jellemző morfológiai eltéréseket HRCT segítségével (57 nekrózis jobb oldalon, 41 baloldalon). Az osteochondritis dissecans jellegű ízfelszíni lézió kimutatásában 17.5-szörös volt a pozitív estek száma, a röntgenfelvételekhez képest (105 carpalis csonton, melyből jobb csuklóban 49, a bal csuklóban 56). A röntgenfelvételeken csupán 6 eset volt pozitív. A kontroll csoport 20 fő volt, morfológiai eltéréseket egy esetben lehetett csak találni. A 20 könyökízületi beteg HRCT eredményei esetében az osteochondritis dissecans jellemző morfológiai kritériumai, mint ízületi szabadtestek ( ízületi egér ), illetve a subchondrálisan ábrázolódott és éles demarkációs vonallal határolt dissecatum, valamint az ezt övező sclerosis megjelenése egyértelműen pozitív morfológiai jelek voltak. Ezek alkalmasnak bizonyultak degenerativ és gyulladásos elváltozások differenciál diagnosztikára, és ezzel a megfelelő terápia és/vagy kártalanítás eldöntésére. A barotrauma / dekompressziós arthropathia vagy caisson-betegség munkaanamnézissel vizsgált 20 csípő ízületi panaszos betgünk első 7 fős csoportjában csak HRCT-vel volt ábrázolható 4 esetben degeneratív eltérés, 3 esetben pedig a HRCT avaszkuláris nekrózist mutatott ki. A másik 7 fős betegcsoportban felvetődött a nekrózis gyanú, de a röntgenfelvétel kétséges volt. A HRCT egyértelműen ábrázolta a jellegzetes eltéréseket. A hasonló munkanamnézissel 16 vállízületi panaszos betegből 3 esetben csak HRCT-vel lehetett lágyrész meszesedéseket találni. A HRCT 7 esetben bizonyított asepticus nekrózist, szemben a látszólag normális röntgenfelvételekkel. 9

Következtetések: In vitro körülmények között a fizikoterápiás dózistartománynál alacsonyabb laser irradiácio (0.5 2 Joule/cm 2 ) is a gyulladásos folyamatokban sejtszinten mérhető immunmodulációs jellegű változásokat eredményez. Az immunológiai hatás, a killer lymphocytáknak a laser irradiációra adott reakciója egyértelműen különbözött annak függvényében, hogy egészséges vagy kóros illetve, hogy milyen betegség típusból származtak a lymphocyták. A migráció inhibiciós factor (MIF) termelésének növekedésére utal a SMT jellemző változása, azaz mediátor termelődés fokozódás, mint biológiai reakció kialakulása volt konstatálható. A látható és infravörös tartományban működő laserek hatása hasonló jellegű volt abban a tekintetben, hogy mérhető változásokat okoztak a lymphocyták funkcióiban, de ezek iránya eltérő volt a látható és az infra tartományban. Nem egyszerűen immunstimulációról, hanem immun modulációról kell tehát beszélni. A disszertáció anyagát képező kutatások keretében elsőként végeztünk kísérleteket a 1219 nm hullámhosszúságú tartományban a Műszaki Fejlesztési Kutató intézet (MÜFI) által kifejlesztett (Serényi Miklós és Hoffman György) működő dióda laserrel, és klinikai alkalmazása előtt bizonyítottuk in vitro hatékonyságát. Bizonyítottuk, hogy a külső környezeti hatásokkal összefüggésben, munkahelyi porártalom kapcsán kialakult intersticiális gyulladás kimutatására, a HRCT szenzitivitása jelentősen meghaladja a mellkas röntgenfelvételét. A HRCT biztonsága következtében a röntgenvizsgálat számára megengedhető, hogy több kétséges, vagy kicsit gyanús dolgozó is fennakadjon a szűrőn, az ál-pozitív lelet ugyanis biztonsággal felülbírálható a HRCT segítségével. Vitathatatlan előnyt jelentenek a csak HRCT képeken kimutatható gyulladásos aktivitás jellegzetes direkt (ground glass opalescencia) és indirekt (air trapping) morfológiai eltérései. 10

Az intersticiális megbetegedés pontosabb eloszlásának és kategorizálásának előnyei mellett a progresszió egyértelmű megítélése is biztonságos a HRCT. A transbronchialis excisiót követő szövettani vizsgálat eredménye és a HRCT kép a fibrózisra és a gyulladásra vonatkozóan 70 %-ban azonos eredményt mutatott. Megfigyeléseink szerint a HRCT alkalmas az igen finom fibroticus, emphysemás és gyulladásos jelek kimutatására, egyes betegségek aktivitásának megállapítására és a transbronchialis excisio optimalis helyének kiválasztására. Alkalmas a HRCT a diffúz infiltratív tüdőbetegségek diagnózisában és a kezelés eredményességének nyomonkövetésére (monitorozására). Ezzel a gyógyszeres terápia folytatásának, abbahagyásának vagy más kezelés alkalmazásának indikációjában releváns információ nyerhető. A sacroiliacalis ízületi gyulladásos eltéréseket HRCT-vel vizsgálva egyrészt a leképezés érzékenységének szignifikáns növelése volt elérhető, másrészt olyan, sajátos morfológiai elváltozásokat találtunk, melyeknek differenciáldiagnosztikai jelentősége lehet. Az apofizeális és costo vertebrális gerinc kisízületi HRCT vizsgálatokkal elkülöníthetők voltak egymástól a degeneratív subchondrális léziók (csontfeltikulások-szklerózisos-fragmentációk), és az osteophyták okozta szekunder canalis spinalis stenosis (kisízületi arthrosis). A HRCT alkalmas a vibrációs foglalkozási ártalommal kapcsolatban az osteochondritis dissecans korai diagnózisának felállítására A HRCT segítségével elkülöníthetők egymástól a disszekáló osteochondritisre utaló morfológiai jelek és a degeneratív elváltozások. A légnyomás gyors megváltozásával kapcsolatos barotrauma korai következményei HRCT vizsgálattal lényegesen érzékenyebben és precízebben mutathatók ki, mint a hagyományos röntgenfelvételeken. A dekompressziós oszteonekrózis is néha évekkel, olykor csak évtizedekkelkésőbb diagnosztizálható, ha nem történik korai stádiumban HRCT vizsgálat. 11

Saját közlemények közül a Doktori Iskola 24. melléklete alapján a publikációs feltételekbe beszámítható cikkek jegyzéke: 1. Mester Á, Németh L, Makó E et al.: High resolution computed tomography (HRCT) of pneumoconioses. Centr Eur J Occup Env Med 1988, 4: 114-129. 2. Mester Á, Makó E, Nagylucskay S, Karlinger K, Márton E, Györke T: High Resolution Computed Tomography Detection of Alimentary Factors Related to Arthropathies in Inflammatory Bowel Diseases. Acta Alimentaria 1999, 28(2):171-181 3. Mester AR, Mako EK, Karlinger K, Gyorke T, Tarjan Z, Marton E, Kiss K: Enteropathic arthritis in the sacroiliac joint. Imaging and differential diagnosis. Eur J Radiol. 2000 Sep; 35(3):199-208. 4. Posgay M, Németh L, Mester Á: Radiological aspects of hard metal disease. Fortschr Röntgenstr 1993, 159(5):439-443 5. Posgay M, Németh L, Mester Á. A Rare Case of Nodular Lung Calcification. 1995, Centr. Europ. J. Occup. Envir. Med. 2:(1) p. 98 6. Posgay M, Németh L, Mester Á: About classification in high resolution computed tomography of the chest after asbestos exposure. Centr Eur J Occup Env Med 1995, 1:125-131 7. Vajda E., Mester Á., Major T., Kiss K., Appel J., Magyar P., Makó E.: Diffuz infiltrativ tudobetegsegek nagy felbontokepessegû komputertomografias vizsgalata. Orv Hetil 1998, 139 (52):3107-3112 12

Egyéb témájú, impact factorral megjelent irodalomban társszerzői részvétel: 8. Mester AR: Editorial. Eur J Radiol. 2000 Sep;35(3):153 9. Makó EK, Mester AR, Tarján Z, Karlinger K, Tóth G.: Enteroclysis and spiral CT examination in diagnosis and evaluation of small bowel Crohn's disease. Eur J Radiol. 2000 Sep;35(3):168-175 10. Makó EK, Mester AR, Györke T, Tarján Z, Karlinger K.: Quiz case. Ulcerative colitis? Crohn's disease? Eur J Radiol. 2000 Sep;35(3):209-212 11. Karlinger K, Györke T, Makó E, Mester A, Tarján Z.: The epidemiology and the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Eur J Radiol. 2000 Sep;35(3):154-167 12. Tarján Z, Zágoni T, Györke T, Mester A, Karlinger K, Mako EK.: Spiral CT colonography in inflammatory bowel disease. Eur J Radiol. 2000 Sep;35(3):193-198 13. Tarján Z, Tóth G, Györke T, Mester A, Karlinger K, Mako EK.: Ultrasound in Crohn's disease of the small bowel. Eur J Radiol. 2000 Sep;35(3):176-182 14. Györke T, Duffek L, Bártfai K, Makó E, Karlinger K, Mester A, Tarján Z.: The role of nuclear medicine in inflammatory bowel disease. A review with experiences of aspecific bowel activity using immunoscintigraphy with 99mTc anti-granulocyte antibodies. Eur J Radiol. 2000 Sep;35(3):183-19 13

Köszönetnyilvánítás: Első helyen illeti köszönet témavezetőmet, megboldogult Nagylucskay Sándor Professzor Urat, valamint programvezetőmet Rácz István Professzor Urat. Bölcsességük és tudásuk mellett megtisztelő volt a baráti fogadtatás, amivel megkönnyítették és megszépítették a munkában együtt töltött időt. Megköszönöm közvetlen munkahelyi főnököm Makó Ernő Professzor Úr szakmai irányítását és baráti bizalmát. Nem csak a tudományos munka feltételeit biztosította számomra, hanem nemzetközi tekintélyével, széleskörű tudásával, interdiszciplináris szemléletével, sőt közvetlen együttműködésével is előmozdította munkámat. Köszönet illeti első munkahelyi főnökömet megboldogult Zsebők Zoltán Professzor Urat. Ő megszerettette velem a radiológiát és elindított szakmai utamon. Megköszönöm első tanítómesteremnek, Irtó István Professzor Úrnak, hogy korrekt szakmai tudásra és kitartásra nevelt. Neki köszönhetem érdeklődésemet a tüdő és a csont témák iránt. Megköszönöm a Radiológiai és Onkoterápiás Klinika minden korábbi és jelenlegi munkatársának, akik tanítottak, konkrét munkájukkal segítettek, beleértve a radiológiai tevékenységen túl azt is, hogy öröm számomra a munkahelyemre bemenni. Név szerint is megköszönöm Huttkay Emőke könyvtári segítségét. Köszönet illeti a Klinikán kívüli együttműködő partnereimet. Közülük név szerint Magyar Pál Professzor Urat, Garam Tamást, az orvostudományok doktorát, Németh László és Kákosy Tibor kandidátusokat, Posgay Máriát, Vajda Erikát és minden további szerzőtársamat és asszisztenseket, technikusokat, közülük név szerint Deák Erzsébetet, Simon Zsuzsát és Tóth Józsefet. Utoljára de nem utolsó sorban tartozom szakmai köszönettel családomnak is. Édesapám, megboldogult Mester Endre sebész professzor, aki radiológus szakorvos is volt, elsőként a világon kezdte kutatni a laser irradiációnak a sejtműködést befolyásoló sugárbiológiai hatását. Már medikus koromban és később fiatal orvosként is részt vehettem ebben a munkájában. Köszönet illeti Feleségemet, aki családi és szakmai hátteret egyaránt nyújtott. Akkor is előtérben állt számomra, amikor sok munkám miatt háttérben érezhette magát. 14