Adhézió angiogenezis - chemokinek Dr. Szekanecz Zoltán DEÁOK Reumatológiai Tanszék www.rheumatology.hu Immunológiai Tanfolyam, 2017. február 1.
Adhéziómigráció chemokinek angogenesis
Sejtadhézió, migráció, homing
Jelzett monocyták a gyulladt ízületben Thurlings et al. PLoS One 2009;4:e7865
Homing
Nyirokcsomó vs arthritises synovium Nyirokcsomó - normál Rheumatoid synovium - pathologiás
Sejtadhézió Élettani szövetfejlődés sebgyógyulás véralvadás immunitás lymphocyta recirculatio (homing) angiogenesis Pathologiás gyulladás fertőzések - kórokozó receptor thrombosis tumormetasta sis pathologiás angiogenesis
Sejtadhéziós molekula (CAM) szupercsaládok Integrinek Immunglobulin szupercsalád Szelektinek Cadherinek Egyebek
Integrinek αβ heterodimerek közös β (1-8) és specifikus α (1-11) alegység sejt-ecm interakciók Szignáltranszdukció α(1-11)β1 VLA antigének, matrix ligand α(l,m,x)β2 leukocyta integrinek, másik CAM α(v,iib)β3 matrix ligand (thr aggregatio) α6β4 laminin αvβ5 VN, FN αvβ6 VN α4β7 VCAM-1 (homing, Peyer plakk) αvβ8 VN
Immunglobulin szupercsalád Ig-domainek integrin-ligandok széles expressió ICAM-1 LFA-1, Mac-1 sok sejt ICAM-2 LFA-1 nyugvó end. ICAM-3 LFA-1 szignál VCAM-1 α4β1/vla-4 sok sejt CD31/PECAM homológ endothel CD2 LFA-3 leukocyta LFA-3 CD2 endothel
Szelektinek Lektin-EGF domainek L-szelektin (LEU) sialyl-lewis-x E-szelektin (END) ESGL-1, slx P-szelektin (END) PSGL-1, slx E-cadherin P-cadherin N-cadherin Cadherinek
Adapted from: Von Andrian, N Engl J CD44 HA CD44 CD44
A leukocyta extravasatio lépései (Mikecz K.)
Mikrocirkuláció In vivo videomicroscop (fluorescence)(mikecz et al)
Szövetfejlődés Embryo: erős CAM expresszió érett: alacsony CAM expresszió ismét fokozott CAM expresszió dedifferenciálódás tumor gyulladás kóros angiogenesis
Rheumatoid arthritis
RA synovium - ICAM-1
RA synovium - ICAM-1, -3
Leukocyta extravasatio beta2 integrin
IBD bél leukocyták synovium (Salmi et al, 2001)
Chemokinek
Chemokin funkciók Leukocyta chemotaxis C-X-C: neutrophil C-C: mononuclearis Angiogenesis ELR+ C-X-C: angiogén ELR- C-X-C: angiosztatikus Adhéziós molekula capping
Chemokin családok C-X-C chemokinek C-C chemokinek C chemokinek C-X-3C chemokinek C = cysteine
C-X-C chemokinek ELR (Glu-Leu-Arg) + chemokinek Interleukin-8 ENA-78 (epith. neutr. act. protein) gro-alpha (growth-rel. gene product) gro-beta CTAP-III (conn. tiss. act. protein) ELR (Glu-Leu-Arg) - chemokinek IP-10 (interferon induc. protein) PF4 (platelet factor 4) SDF-1 (stromal cell derived factor) MIG (monokine ind. by IFN)
C-C és C chemokinek MCP-1 (monocyta chemoattractans protein-1) MIP-1-alfa (macrophag inflamm. Protein) MIP-3-alfa RANTES fractalkine
Chemokin receptorok CXCR1 IL-8 CXCR2 IL-8, ENA78, gro CXCR3 IP-10, MÍG CXCR4 SDF-1 CXCR5 CCR1 MIP-1, RANTES CCR2 MCP-1 CCR3 RANTES CCR5 MIP-1, RANTES CCR6 MIP-3-alfa
Problem of abundance!!! Chemokine expression in inflamed synovial tissue 16000 14000 * * RA-ReA: P=0.002 OA-ReA: P=0.040 ** RA-ReA: P=0.030 12000 Mean Count/2.1mm2 (sem) 10000 8000 6000 ** RA OA ReA 4000 2000 0 CCL2/MCP-1 CCL5/RANTES CCL7/MCP-3 CCL8/MCP-2 CCL14/HCC-1 CCL15/HCC-2 CCL16/HCC-4 Haringman et al. Ann Rheum Dis 2006;65:294-300
CCR expression in inflamed synovial tissue Haringman et al. Ann Rheum Dis 2006;65:294-300
Angiogenesis
Angiogenesis Pericyte PDGF, TGF-b VEGF, Ang-2, bfgf O 2 Nutrients Endothelial cell Paracrine factors Tumour cell
Angiogenesis
Angiogenezis a gyulladásban Szekanecz, Koch Nature Clin Pract Rheumatol 2007
Angiogenesis - kóros
A VEGF család és receptorai VEGF B186 PlGF-1,2 VEGF-A121 VEGF-A145 VEGF-A165 VEGF-A183 VEGF-A VEGF-A206 VEGF- E VEGF- C VEGF- D VEGFR1 (Flt-1) neuropilin-1 (NRP-1) VEGFR2 (Flk-1/KDR) VEGFR3 (Flt-4) NRP- 1,2 Vaszkulogenezis (csontvelői EPC-k) Angiogenezis Lymphangiogenezis
Hypoxia VEGF - HIF Szekanecz, Koch, Kelley s Textbook of Rheumatology, 2016
Angiogenesis arthritisekben PsA RA Reece et al, Arthritis Rheum 1999
RA synovium
VEGF and Ang2 in synovial tissues PsA VEGF RA VEGF PsA Ang2 Ang2 OA Fearon et al; 2003
RA: VEGF expresszió és angiogenesis Fava et al, J Exp Med 1994 Koch et al, J Immunol 1994
RA: betegségtartam és aktivitás Ozgonenel et al, Clin Rheumatol 2010
RA: hypoxia Ng et al, ARD 2012
VEGF osteoclastogenesis RA-ban Monocyta osteoclastogenesis Kim et al, PLOS One 2015
RA: angiogén és angiosztatikus mediátorok Szekanecz, Koch, Hochberg s Rheumatology, 2014 43
Célzott terápia MOLECULAR THERAPY CELL THERAPY CHEMICAL BIOLOGIC GENE THERAPY PROTEIN ANTIBODY CYTOKINE TARGET CELLULAR FUNCTIONS
Redundancia!
Terápia
Adhézió klinikai relevancia Prognosztika Solubilis CAM-ok synovialis infiltratio synovialis angiogenesis Therapia CAM gátlás Natalizumab VLA-4 MS, RA?, Crohn Efalizumab alfa-1 psoriasis Alefacept LFA-3-IgG psoriasis Vitaxin anti-αvβ3 RA?
α4β7 integrin - vedolizumab Lin et al, Medicine, 2015 48
Chemokinek Chemokin targeting Anti-IL-8 ex Anti-MCP-1? Anti-fracalkine? Chemokin receptorok CXCR4 CCR1 CCR2 CCR5
Angiogenezis gátlás Cancer cell Interferon-alpha Receptor protein Endothelial cell Matrix MMPs VEGF (or bfgf) Anti-VEGF antibody SU5416 SU6668 PTK787/ZK 22584 No endothelial cell growth
VEGF and VEGF-R gátlás Megközelítés Anti-VEGF antitestek 1 Anti-VEGFR antitestek 1 Tyrosine kináz gátlók 1 Szolubilis VEGF-R 1 Ribozyme 2 Oligonucleotid aptamerek 3 Hatás A szabad VEGF neutralizációja VEGF kötődését gátolja VEGFR szignalizáció gátlás Szabad VEGF neutralizációja VEGF-R mrns hasítása VEGF szintézis gátlása/megelőzése 1. Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008 2. Schenone, et al. Curr Med Chem 2007 3. Taylor, et al. Biochem Biophys Res Commun 2008
VEGF targeting anti-vegf-ri ab (CIA) Choi et al, Clin Rheumatol 2009
Vatalanib
VEGF targeting iv bevacizumab porcdefektusok/oa Safranin O festés Nagai et al, ART 2010; 2014
Angiostatic agents Döme et al. Am J Pathol 2007; 170:1-15.