50 Esetismertetés Szisztémás sclerosis emlőtumorn szenvedő etegnél Szolcsi Orsoly, Ngy-Toldi Annmári, Zeher Mrgit, Végh Judit Dereceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, III. sz. Belgyógyászti Klinik, Kliniki Immunológii Tnszék, Derecen A szisztémás sclerosis kötőszövet generlizált megetegedése, kötőszöveti proliferációvl, firózissl jellemezhető. Nemzetközi tnulmányok eredményei szerint szisztémás sclerosishoz gykrn társulnk dgntos etegségek, két leggykori tüdő és z emlők neoplsztikus elváltozás. 40 éves nőetegünk esetéen 2007 májusán l emlően észlelt gö szövettni vizsgált invzív crcinomát igzolt. Neodjuváns kemoterápiás kezelést követően 2007. decemeren l oldli mstectomi, posztopertív irrdiációs, mjd hormon- és trstuzum (Herceptin) kezelésen részesült, mit testszerte jelentkező ödém, firózis mitt 2008. decemeren felfüggesztettek. 2009. májusn járt első lklomml klinikánk immunológii szkrendelésén, hol kiterjedt cutn firózis tünetei mitt scleroderm irányú kivizsgálást kezdtünk, mi z elvégzett vizsgáltok (immunszerológi, testplethysmogrphi, szénmonoxid-diffúziós kpcitás teszt, kpillármikroszkópi, nyeletéses röntgenvizsgált) és tünetei lpján igzolódott. Gondozás vettük, konzervtív terápi (pentoxifillin, mlodipin, nitroglicerin) lklmzás mellett folymtos enyhe jvulás észlelhető. Az emlő neoplsztikus folymtát követően jelentkező scleroderm áltlán sokkl progresszíve lefolyást mutt, mint primeren kezdődő kórform. Nemzetközi tnulmányok is szoros korrelációt tláltk z emlőtumor és scleroderm kilkulás között, de ennek pontos mechnizmus még nem tisztázott. Mgyr Onkológi 56:50 54, 2012 Kulcsszvk: scleroderm, emlőtumor Scleroderm is the generl disese of the connective tissue, which cn e chrcterized y the prolifertion of the connective tissue nd firosis. According to the results of interntionl studies scleroderm is frequently ccompnied y neoplstic diseses, mong which the most often occurring is the neoplstic pthology of the rest nd the lungs. In My 2007, in the cse of our 40-yer-old womn ptient the histologicl exmintion of the tumor we noticed in the left rest verified invsive crcinom. In Decemer 2007, fter neodjuvnt chemotherpy she hd left mstectomy nd then she ws given postopertive irrdition, hormone therpy nd trstuzum (Herceptin) tretment, which ws suspended in Decemer 2008 due to oedem nd firosis ll over the ody. In My 2009 she first visited the immunology outptient deprtment of our clinic, where we strted her exmintion ecuse of our suspicion of scleroderm nd her cutneous firosis symptoms, which ws estlished on the sis of the exmintions (immunoserology, ody plethysmogrphy, diffusing cpcity of the lung for cron monoxide, cpillry microscopy, rium swllow) nd her symptoms. She ws given conservtive therpy (pentoxyphylline, mlodipine, nitroglycerin). Scleroderm rising fter the neoplstic process of the rest is usully much more progressive thn the primry disese. Interntionl reports lso show close correltion etween rest cncer nd the development of scleroderm, ut its exct mechnism is not yet cler. Szolcsi O, Ngy-Toldi A, Zeher M, Végh J. Systemic sclerosis in ptient suffering from rest cncer. Hungrin Oncology 56:50 54, 2012 Keywords: scleroderm, rest cncer Levelezési cím: Dr. Szolcsi Orsoly, Dereceni Egyetem OEC III. Belklinik, 4032 Derecen, Móricz Zsigmond krt. 22. Telefon/fx: (06-52) 255-218, E-mil: orsi0618@gmil.com Professionl Pulishing Hungry
Szisztémás sclerosis és emlőtumor 51 BEVEZETÉS A szisztémás sclerosis (SSc, scleroderm) kötőszövet generlizált megetegedésével járó utoimmun etegség, mely olitertív vsculopthiávl és progresszív firózissl jellemezhető. A kórkép ptogenezisét 3 fő tényező htározz meg: 1) z endothel károsodás, microvscultur, microcircultio normlitási, 2) z immunptológii elváltozások és 3) kifejezett kollgén- és extrcelluláris mátrix-kkumuláció őren és első szerveken. A kórkép incidenciáj, vlmint prevlenciáj lpján elmondhtó, hogy ritk kórformávl állunk szemen. Áltlán középkorúkt érinti, és más utoimmun etegségekhez hsonlón ez is inká nők etegsége. A nő és férfi rány 3:1, de fitl korn 7:1 rány, míg időse korn 2:1 rány jellemző (1, 2). A szisztémás sclerosisnk 2 fő típus vn, diffúz cutn (dcssc) és limitált cutn form (lcssc), melyek kliniki tüne teket és prognózist tekintve is lpvetően eltérnek egymás tól (1). DcSSc-en végtgok és törzs őre is, míg z lcssc form esetén csk z rc őre és végtgok disztális részének őre érintett. A dcssc súlyos első szervi elváltozásokkl járó, lényegesen rossz prognózisú form, míg z lcssc-s etegek kórjóslt kedvező (1). A fiziológiás firózis lényege, hogy egy károsító htásr (gyulldás, hypoxemi, st.) dott válszrekcióként szervezet jvítómechnizmusi z eredeti szöveti struktúr helyére átmenetileg egy rostdús, speciális funkciókt ellátó prenchymsejtek nélküli állományt építenek e. Késő z újrrendeződés (remodelling) során hegszövet lzítás (kollgenáz, zseltináz, st. enzimekkel), vlmint prenchymsejtek ismételt evándorlás, illetve éretlen sejtekől történő differenciálódás után helyreáll z eredeti szöveti struktúr és funkció. A kóros firózis eindításához szükséges károsító htás mértéke szervenként és egyénenként is igen eltérő, számos tényezőtől függ. Ezek közül két legmeghtározó környezeti károsító htások és genetiki tényezők összessége. A környezeti és genetiki tényezők együttesen efolyásolják válszrekció mértékét (gyulldásos sejtek ktivációj, citokintermelés), gyulldásos rekció jellegét (T helper 1-es vgy T helper 2-es válsz), résztvevő sejtek típusát ( folymtn részt vevő firolsztsejtek speciális lcsoportjánk, z úgynevezett miofirolsztsejtek ngyo rányát és fokozott ktivitását) és feed-ck reguláció működését ( megváltozott poptóziskészséget, mátrix-metlloproteinázok ktivációjánk és gátlásánk megomlott egyensúlyát). A firózis létrejöttéen firolsztsejtek klonális szelekciój is szerepet játszik. A firolsztktiváción vszkulris lézió, hypoxemi vlószínűleg döntő fontosságú (5). Jelentős szerepe vn kóros firózis kilkulásán mio fi ro lszt irányú differenciálódás (β-ktin-pozitívvá vált fi ro lszttuljdonságú sejtek) kilkulásánk is. A folymt során 1. tálázt. Szisztémás sclerosisn leggykrn előforduló dgntos megetegedések százlékos előfordulási rány Tumor típus Előfordulási rány (%) Tüdő 22 Emlő 20 Cervix uteri 6 Máj 6 Lymphomák (főleg non-hodgkin) 4 Leukemiák 2 firolsztok és miofirolsztok cito kin re gu lációs mechnizmusokr refrkterré válv trtósn szükségesnél tö kollgént és extrcelluláris mátrixot termelnek, és idővel kollgén-keresztkötések szám növekszik, és firolsztok áltl termelt kollgén met o li zál h tt lnná válik (11). Tö nemzetközi tnulmány is igzolt, hogy scleroderm gykrn társul dgntos megetegedéssel (1. tálázt), eől két leggykori tüdő és z emlő neoplsztikus elváltozási (6, 7, 9). ESETBEMUTATÁS 40 éves nőetegünk korái nmnéziséen l vállon lévő lipom mitti opuson kívül egyé ngyo etegség nem szerepelt. 2007. júliusn önvizsgált során l emlőjéen rezisztenciát észlelt, emitt területi kórházn kivizsgálás indult. A l xillán megngyoodott nyirokcsomók voltk, innen core-iopszi történt, szövettni vizsgált során invzív ductlis crcinom igzolódott (1. ár). Ekkor 6 1. ár. Ductlis invsiv crcinom szövettni képe Mgyr Onkológi 56:50 54, 2012
52 Szolcsi és mtsi 2. ár (,). 2009. márciusi mellks-mr-vizsgált, mely recidívát ugyn nem igzolt, de felvetette medistinlis lymph denomegli lehetőségét. ciklus FEC (flourourcil, epiruicin, cytoxn) neodjuváns kemoterápiás kezelésen részesült, mjd 2007. decemeren l oldli mstectomi történt, mit posztopertív irrdiációs kezelés, mjd hormonkezelés követett. 2008. ugusztusi kontrollj során észlelt xilláris lym ph de nomegli mitt PET/CT-vizsgált történt, mely metstsist nem igzolt. 2008. szeptemertől 3 hetente Herceptinkeze lés en részesült, melyet 2008. decemeren testszerte jelentkező ödém, firózis mitt felfüggesztettek. A eteg onko lógii kontrollokon rendszeresen megjelent. 2009. márciusn mellks-mr-vizsgált (2. ár) recidívát ugyn nem igzolt, de felvetette medistinlis lymphdenomegli 3. ár. ) Scleroderm őrtünete eteg mellksán; ) z ujjegyeken csillghegek észlelhetőek; c,d) cutn firosis lászáron (c) és krokon (d) c d Professionl Pulishing Hungry
Szisztémás sclerosis és emlőtumor 53 4. ár (,). 2009. májusn készült mellks-ct-vizsgált pulmonlis firosist igzolt lehetőségét. Ekkor továr is fennálló, sőt fokozódó tünetei (ödém, firózis) mitt klinikánkr irányították. 2009. májusn járt első lklomml utoimmun szkrendelésünkön, ekkor crlis és proximlis területeket egyránt érintő scleroderm és ujjegyein csillghegek (3. ár) voltk észlelhetőek. Immunszerológii vizsgáltok során nti-scl-70 pozitivitás igzolódott, z elvégzett vizsgáltok során első szervi érintettséget is kimutttunk. Kpillármikroszkópi SSc-mintáztot, nyeletéses röntgenvizsgált oesophgus dysmotilitást, mellksröntgen- és CT-vizsgált (4. ár) pulmonális firózist, légzésfunkciós vizsgált közepes fokú restriktív ventillációs zvrt, szénmonoxid-diffúziós kpcitás (DLCO) közepes fokú diffúziócsökkenést, z echocrdiogrphiás vizsgált pedig mérsékelten emelkedett jo kmri nyomást igzolt. Mindezek lpján scleroderm diffúz cutn formájánk dignózis kimondhtó volt. Az első rögzített módosított Rodnn skin score értéke 33 volt. Az ilyen tünetekkel rendelkező etegek esetén áltlán hsználtos immunszuppresszív kezelési form cyclophosphmid-kezelés, de esetünken neo plsz ti kus folymtr vló tekintettel ez nem jöhetett szó. Konzervtív vsodilttor kezelés indult, eteg pentoxifillin-, nitroglicerin-, mlodipin terápián részesült, mit prosztciklin dásávl és z endotheldiszfunkció csökkentése érdekéen sttin-kezeléssel egészítettünk ki. A nitrátot és prosztciklint perfúzorn kpt, kifejezett crlis firózis mitt, elérhető perifériás vén hiányán jo oldli ven femorlis knülálás is szükségessé vált. A kife je zett hypotonihjlm mitt z mlodipin dás is csk óvtos feltitrálássl történt, illetve ACE-gátló dásár nem volt lehetőség. E konzervtív terápi mellett pnszi vlmelyest enyhültek ugyn, de számottevő jvulást nem értünk el. Tekintve etegség kifejezett progresszív jellegét (csupán 3 hónp ltt lkultk ki jellegzetes súlyos sclerodermás tünetek, kiterjedt elszervi érintettséggel) érdemi jvulás eléréséhez mindenképpen vlmilyen ázisterápi eépítésére törekedtünk. Lehetőségeinket zonn tumoros lpetegség ngymértéken ehtárolt. Végül klinikánkon már elérhető, sclerodermán engedélyezett photopheresis kezelést terveztünk, de eteg e kezelése nem egyezett ele, így konzervtív terápiát folytttuk tová, mi mellett eteg tünetei fokoztos enyhe jvulást muttnk, módosított Rodnn skin score értéke 30, és sjnos csk kismértékű életminőség-jvulás észlelhető. MEGBESZÉLÉS Összességéen elmondhtjuk, hogy z emlő dgntos meg e te gedését követően jelentkező scleroderm jelentősen gyors, progresszíve lefolyást mutt, mint primeren kezdődő kórform, esetünken is csupán három hónp ltt lkultk ki sclerodermár jellemző tünetek. Nemzetközi tnulmányok is szoros korrelációt tláltk z emlőtumor és scle ro der m kilkulás között, de ennek pontos mechnizmus még nem tisztázott (4, 8). A TGF- (trnszformáló növekedési fktor-ét) fokozott jelenlétét sikerült kimuttni zon sclerodermás etegeken, kiknél neoplsztikus folymt lkult ki. A TGF--t limfociták és mkrofágok termelik. Úgy tűnik, hogy z úgynevezett profirotikus fenotípus kilkulásán meghtározó TGF- trtósn megnövekedett termelődése és TGF--receptor I fokozott megjelenése firolsztokon. A TGF- foszforilációk áltl egy sejtfelszíni receptorkomplexhez (TGF--receptor I és II) kötődik. Ezzel sejten elüli jelátviteli folymt indul z úgynevezett Smd messenger/trnszkripciós fehérjék foszforilációs folymtin keresztül, mely kollgén gén trnszkripcióját eredményezi. A Smd jelátviteli molekulák egy csoportj kollgén gének promoter régiójához kötődve fokozz zok Mgyr Onkológi 56:50 54, 2012
54 Szolcsi és mtsi átíródását, míg egy másik csoportjuk jelátviteli folymt elején gátló htást fejt ki. Ez utói csoport egyik tgjánk (Smd7) csökkent szintjét írták le szisztémás sclerosisn, mi elősegíti fokozott kollgénképződést (4). Az utói idően látótére került cveolin-1 (Cv-1) memránprotein, melyről tö nemzetközi tnulmányn is igzolódott kulcsfontosságú szignlizációs szerepe TGF- termelődésének ktiválásán. A Cv-1 egy szályozó fehérje, mely számos pro-prolifertív és proonkogén protein lpktivitását gátolj. Tnulmányok izonyították, hogy cveolin-sszociált internlizáció fokozz TGF-receptor degrdációját, így Cv-1 regulációs htássl ír TGF-/Smd szignlizációs rendszeren, mely rendszer fontos szerepet játszik mind z emlőcrcinom (4), mind pedig sclerodermár jellemző kötöszöveti firózis ptogeneziséen (8). A Cv-1 áltl regulált TGF-/Smd szignlizációs útvonln Cv-1 kpcsolódó egysége (Cv-1 scffolding domin, CSD) játszik központi szerepet cutn szisztémás sclerosis és emlőcrcinom kilkulás során záltl, hogy szuppressziós htást fejt ki TGF-közvetített Smd-foszforilációr (4, 8). A TGF- citokin mindezek mellett fokozz kötőszöveti növekedési fktor (CTGF) produkcióját, vlmint e fktorról z is eizonyosodott, hogy tumorsejtek is termelhetik, mely firózishoz és végső soron sclerodermás tünetek kilkulásához vezethet. Tö tnulmány fogllkozott neoplsztikus folymtok mitt lklmzott kezelések, így neodjuváns kemoterápi és sugárterápi szerepével, mint oki tényezőkkel. Tö kemoterápiás szerről is igzolódott, hogy scleroderm-szerű őrelváltozásokt okozhtnk. Igzolódott például, hogy cyclophosphmid és chlormucil CD4+ és CD8+ T-sejtek rányánk megváltozttásávl indíthtják e zt kórfolymtot, mely sclerodermához vezethet, és izonyos kemoterpetikumokról (docetxel, pclitxel, leomycin, cropltin) is igzolódott, hogy scleroderm-szerű őrelváltozásokt okozhtnk (3, 10). Trstuzum (Herceptin) esetéen előfordulht scleroderm kilkulás kezelés mellékhtásként, de ennek igen ritk előfordulását muttják z dtok, mindösszesen 0,09%-n észlelték 6443 Herceptinnel kezelt emlőtumoros eteg esetéen. A scleroderm tünetei jellemzően kezelés első évéen lkultk ki (12). Esetünken SSc tüneteinek kilkulásán mind z lpetegség (emlőcrcinom), mind z emitt lklmzott kezelés (Herceptin) szerepe felvethető, de e tényezők különkülön etöltött szerepe nem htározhtó meg. Egyértelműnek tűnik ez lpján, hogy izonyos dgnt- és kezelési típusok esetén fokozott figyelmet kell fordítnunk z esetleg megjelenő sclerodermás őrtünetek vizsgáltár, és ugynígy fontos sclerodermás etegek követése, rendszeres ellenőrzése, tumor irányú kivizsgálás, hiszen neoplsztikus folymt megjelenése ronásszerű progressziót váltht ki e etegek esetéen. A mielői gondozás vétel, kezelés és szoros követés jelenti z egyetlen lehetőséget tünetek megfékezésére. IRODALOMJEGYZÉK 1. Czirják L, Szegedi Gy. Firosissl járó kórképek. Medicin Kidó, Budpest 1990 2. Czirják L, Kumánovics G, Vrjú C. A szisztemás sclerosis kliniki jellemzői. Mgyr Reumtol 46:135 433, 2005 3. Derk CT. Associtions of rest cncer development in ptients with systemic sclerosis: n explortory study. Clin Rheumtol 26:1615 1619, 2007 4. Del Gldo F, Sotgi F, de Almeid C, et l. Decresed expression of cveolin-1 in ptients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 58:2854 2865, 2008 5. Jimenez SA, Derk CT. Following the moleculr pthwys towrd understnding of the pthogenesis of systemic sclerosis. Ann Intern Med 140:37 50, 2004 6. Luny D, Le Berre R, Htron PY. Assocition etween systemic sclerosis nd rest cncer: eight new cses nd review of the literture. Clin Rheumtol 23:516 522, 2004 7. Lu TY, Hill CL, Pontifex EK, Roerts-Thomson PJ. Brest cncer nd systemic sclerosis: clinicl description of 21 ptients in popultionsed cohort study. Rheumtol Int 28:895 899, 2008 8. Qin N, Ueno T. Is dysfunction of cveolin-1 link etween systemic sclerosis nd rest cncer, opening window on oth etiologies? Arch Medicl Res 40:297 301, 2010 9. Vrjú C, Kumánovics G, Czirják L. A szisztémás sclerosis ptológii jellemzői. LAM 17:19 25, 2007 10. Wlsh N, Rheume D, Brnes P, et l. Postirrdition morphe: n underrecognized compliction of tretment for rest cncer. Hum Pthol 39:1680 1688, 2008 11. Young-Min SA, Beeton C, Lughton R, et l. Serum TIMP-1, TIMP-2, nd MMP-1 in ptients with systemic sclerosis, primry Rynud s phenomenon, nd in norml controls. Ann Rheum Dis 60:846 851, 2001 12. http://www.ehelthme.com/ds/herceptin/scleroderm Professionl Pulishing Hungry