Őssejt-transzplantáció

Őssejt-transzplantáció orvostanhallgatóknak Dr. Masszi Tamás Semmelweis Egyetem III. Belgyógyászati Klinika ÁOK V. évfolyam 2018/2019. tanév II. szemeszter

Az előadás vázlata 1. Alapelvek 2. Őssejt források 3. Donorok 4. Szövődmények 5. A graft tisztítása ( purging) 6. Graft versus tumor hatás 7. Indikációk és számok 8. Köldökvér bankok

Az őssejtátültetés folyamata donor Beteg allogén Gyógyult gyógyszer sugár megtapadás fagyasztás autológ

A kondicionáló kezelés célja A beteg sejtek elpusztítása A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása

Őssejt források Csontvelő Perifériás vér Köldökvér

EBMT Activity survey on HSCT 1990-2005: changes in stem cell source 100 auto PB 75 allo PB % 50 25 0 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

Őssejt forrás és vérlemezke megtapadás 100 CUMULATIVE INCIDENCE, % 80 60 40 20 PB median = 15d BM median = 25d 0 0 20 40 60 80 100 DAYS Frl03_11.ppt

HLAöröklődés 4 haplotypus beteg

Idegen (UD) és testvér donoros HSCT 1993. 01. 01. és 2014. 12. 31. között (n=887)

WMDA 2018. jan.18. 32 millió önkéntes őssejt donor Ebből 7 ezer magyar Németország 7 millió!

Effect of Mismatching on Survival S u r v i v a l 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 mismatched loci (n = 791) 1 mismatched locus (n = 394) 2 mismatched loci (n = 172) 3+ mismatched loci (n = 65) P-value < 0.0001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Years After Transplant 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Flomenberg et al, Blood, 10 June 2004

Donor keresés 1st CHOICE

Haploidentikus donorok a családban

haploidentikus SCT Ex vivo T-cell depletion Dárga, komplikált, lassú immun rekonstrukció, In vivo T-cell depletion ATG based Dárga In vivo T-cell depletion post-transplant Cyclophosphamid adásával Pofon egyszerű, olcsó, könnyen kivitelezhető

Post-transplant Cyclophosphamid Leo Luzni k

Egy kis görög mythológia Echydna Typhon Echidna, és, Typhon számos gyermeket nemzett, ezek mind valamilyen szörnyek voltak

Kiméra Oroszlán fej, kecske test és kígyó farok

Az őssejtátültetés szövődményei Korai késői Gastroenteritis Mucositis Hemorrhágiás cystitis Venoocclusiv májbetegség Fokozott hajszálér permeabilitás Hemolízis Leukoencefalopátia Akut GvHD Graftelégtelenség Fertőzések Immundefektusok Intersticiális pneumonitis Csontvelői elégtelenség Pszicho-szociális defektusok Másodlagos malignitás Krónikus GVHD Krónikus tüdőbetegség Autoimmun betegség Endokrin működési rendellenesség Növekedési rendellenesség Infertilitás Katarakta Fogászati problémák Sugár okozta vesegyulladás

Infektív komplikációk Allogén SCT után Gombák Candida Spp. Aspergillus Spp. Vírusok Baktérumok HSV CMV, Adeno, EBV VZV Gram-positiv Gram-negativ encapsulated Pneumonia bacterial non-bacterial 0 50 100 Napok a transzplantáció után >365

GvHD: Grading systems and Prognosis Stage skin Maculopapular rash + < 25% of body surface ++ 25-50% body surface +++ generalized Liver Bilirubin 2-3 mg/dl (34-50µ/L) 3-6 mg/dl (51-102µ/L) 6-15 mg:dl erythroderma (103-255µ/L) >15 mg:dl (>255µ/L) ++++ generalized erythroderma with bullous formation & desquamation Intestinal Tract diarrhea/d >500 ml >1000 ml >1500 ml severe abdominal pain with or w.o. ileus Thomas et al. : N. Engl. J. Med. 1975: 292; 832-895

Chronic Graft versus Host Disease Current status of grading system Progressive De Novo Quiescent Acute GvHD D 100 Chronic GvHD

Chronic GvHD: Clinical manifestations SKIN ORAL

Removal of T cells from marrow graft Magnetic anti- T-Cell antibodies Magnet

Relapse Rates Following Syngeneic or Allogeneic Stem Cell Transplantation (Appelebaum FR. Nature 411:385, 2001)

kondicionálás Allogén őssejtátültetés graft A halálozás fő oka Leukémia a csontvelőben L L L GvH bőr máj bél L L L L L L donor Nyirok sejtek GvL L L L L L L Recipient s T cells L A gyógyulás fő tényezője

Őssejt forrás és Krónikus GVHD 100 CUMULATIVE INCIDENCE, % 80 60 40 20 P = 0.05 PB (N = 114) BM (N = 620) 0 0 6 12 18 24 MONTHS Frl03_13.ppt

Survival after DLT for Recurrent CML type of relapse EBMT 8/2000 Cytogen./molecular N= 62 Hematological N=133 Transformed N = 42 Days post DLT

Donor lymphocyta infúzió (DLI) hatása transzplantáció utáni relapsusban CML: N = 257 Myeloma N = 30 ALL: N = 55 AML/MDS: N=112 Days post DLT

Intenzív kondicionálás - kifejezett toxicitás Gyógyszer+sugár Donor sejtek Leukémia Graft

Enyhébb kondicionálás - kevesebb toxicitás Kevesebb Gyógyszer+sugár Donor sejtek GraftVersus Leukémia Leukémia Graft

A kondicionáló kezelés célja A beteg sejtek elpusztítása A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása

Reduced intensity conditioning (RIC) A beteg sejtek elpusztítása A megtapadáshoz szükséges immunszuppresszió A beültetett sejtek csontvelői helyének kialakítása

Kelemen Endre professzor ( 1921-2000)

c12 Survival after HSCT 0.10 toxicity infections Areas show Means Cumulative incidence 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 GvHd relapse Toxicity Infections GvHD Relapse 0.90 12.00 24.00 36.00 48.00 60.00 72.00 84.00 96.00 108.00 Months since c11 transplantation

Korhatárok Őssejt-átültetés KOR(év) Autológ 70 Allogén (testvér donor) 60 VUD (donor bankból) 50 RIC allogén 70

H S C T 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 Evolution of RIC allogeneic HSCT in Europe 1990-2008 90 92 94 96 98 00 02 04 06 08 Allo total HSCT RIC HSCT 2008: final data

Nemzeti Csontvelő-transzplantációs Várakozási Lista Autológ transzplantáció Allogén transzplantáció Miskolc Budapest Debrecen Szeged Pécs

A felnőtt őssejt-átültetés két évtizede Budapesten 117 120 104 102 87 77 72 70 62 62 52 36 31 27 23 26 21 21 22 23 25 26 29 29 32 26 22 22 16 16 18 18 10 1 4 7 4 2 3 5 4 2 4 7 10 10 1 105 97 91 92 89 58 46 39 39 34 29 31 32 35 27 Allo-rokon MUD Autológ Összesen (n): Allo-rel: 560 MUD: 331 Auto: 1461 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

HSCT - rates in Europe 2008 Total transplants (all) per 10 million 2008 0 or no report 1-50 51-200 201-400 > 400 Final data Algeria Iran Israel Lebanon Saudi Arabia South Africa Tunisia Jordan

Autológ őssejt-transzplantáció indikációi Malignus betegségek betegségek Myeloma multiplex Non-Hodgkin Lymphoma Hodgkin kór Akut leukémia Neuroblastoma Csírasejtes tumorok Egyéb Autoimmun betegségek Amyloidosis Világviszonylatban évente több mint 30.000

Allogén őssejt-transzplantáció indikációi Malignus betegségek Egyéb kórképek Akut Leukémiák Aplasztikus anémia Krónikus Myeloid Leukémia Fanconi anémia Myelodysplasia Blackfan-Diamond Myelofibrosis Thalassemia NHL Hodgkin kór SCID CLL Wiskott-Aldrich Myeloma Multiplex Világviszonylatban évente több mint 15.000

HSCT in St László Hospital 2014

Köldökvér bankok Allogén - Unrelated : közösségi köldökvérbank - orvosi indokkal, családi Autolog Őssejtátültetés Regenerativ medicina

Köldökvér bankok Public/allo vs privát/auto Bizonyítottan hatásos Nem bizonyított hasznosság Quality : akkreditált bankok Bizonytalan minőség Non-profit, közös pénzből Magán pénzből, for profit Folytonosság garantált A folytonosság nem biztos Szolidaritás Donáció ellenes Egyenlő esély a hozzáféréshez Egyenlőtlen esély Pontos tájékoztatás Torzított információk Globális hozáférhetőség Nincs hozzáférhetőség

CORD BLOOD BANKING WMDA statement 1. A WMDA az önkéntes, térítés nélküli donáción alapuló közösségi köldökvér bankok mellett emeli fel a hangját. 2. Rendkívül csekély az esélye, hogy autolog köldökvérrel transzplantálni fognak és semmilyen bizonyíték nem támasztja alá hogy ezek a sejtek az ún. regenerativ medicina keretében felhasználhatóak lesznek. 3. Biztosítani kell, hogy a családok pontos tájékoztatást kapjanak a fagyasztás előtt és erre alapuló beleegyező nyilatkozatot írjanak alá. 4. Valamennyi bank egyforma standardnak kell, hogy megfeleljen. 5. Autolog köldökvérbankok ne kapjanak állami támogatást!