3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.5-1 01/2008:30114 javított 7.5 3.1.14. VIZES INFÚZIÓS OLDATOK TARTÁLYAINAK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT LÁGYÍTOTT POLI(VINIL- KLORID)-ALAPÚ ANYAGOK DEFINÍCIÓ A lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagok legalább 55% poli(vinil-klorid)-ot tartalmaznak; vinilklorid polimerizációjával előállított nagymolekulatömegű polimerből, továbbá különböző adalékanyagokból állnak. A vizes, infúziós oldatok tárolására szánt tartályok lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagainak jellemzőit az előállításukhoz használt anyagok tulajdonságai és arányai határozzák meg. ELŐÁLLÍTÁS A lágyított poli(vinil-klorid)-alapú anyagokat olyan polimerizációs eljárással állítják elő, amely biztosítja, hogy a termékben a vinil-klorid-monomer legfeljebb 1 ppm legyen. Az előállítási eljárást validálni kell annak bizonyítására, hogy az anyag megfelel az alábbi vizsgálatoknak: Vinil-klorid-monomer. Gőztér-gázkromatográfia (2.2.28). Belső standard oldat. Mikropipettával 10 μl R étert injektálunk 20,0 ml R dimetilacetamidba oly módon, hogy a pipetta hegyét az oldószerbe merítjük. Közvetlenül felhasználás előtt az oldat térfogatát R dimetilacetamiddal ezerszeresére hígítjuk. Vizsgálati oldat. 50 ml-es injekciós üvegbe mért 1,000 g vizsgálandó anyaghoz 10,0 ml belső standard oldatot adunk. Az üveget lezárjuk és dugóját rögzítjük. A keveréket összerázzuk ügyelve arra, hogy a dugó a folyadékkal ne érintkezzék. Az üveget 2 órára 60±1 C-os vízfürdőbe merítjük. Vinil-klorid alapoldat. Jól húzó vegyifülkében készítjük. 50 ml-es injekciós üvegbe 50,0 ml R dimetilacetamidot mérünk. Az üveget lezárjuk, dugóját rögzítjük, majd 0,1 mg pontossággal lemérjük. 50 ml-es polietilén- vagy polipropilén-fecskendőt megtöltünk R vinil-klorid gázzal és kb. 3 percen át hagyjuk, hogy a gáz a fecskendővel érintkezzék. Ezután a fecskendőt kiürítjük, majd újból megtöltjük 50 ml R vinil-klorid gázzal. A fecskendőre injekciós tűt helyezünk és a gáz térfogatát 50 ml-ről 25 mlre csökkentjük. A megmaradt 25 ml vinil-kloridot lassan, enyhe rázogatás közben az injekciós üvegbe fecskendezzük oly módon, hogy a tű ne érintkezzék a folyadékkal. Az üveget újból lemérjük; a várható tömegnövekedés kb. 60 mg (az így készített oldat 1μl-e kb. 1,2 μg vinil-kloridot tartalmaz). Az oldatot 2 órán át állni hagyjuk. A vinil-klorid-alapoldatot hűtőszekrényben tároljuk. Vinil-klorid standard oldat. 1 térfogatrész vinil-klorid-alapoldatot 3 térfogatrész R dimetilacetamiddal elegyítünk (1+3 V/V). Összehasonlító oldatok. Hat 50 ml-es injekciós üveg mindegyikébe 10,0 ml belső standard oldatot mérünk. Az üvegeket lezárjuk és dugójukat rögzítjük. Öt üvegbe 1 μl, 2 μl, 3 μl, 5 μl illetve 10 μl vinil-klorid standard oldatot injektálunk. A hat oldat vinil-klorid-tartalma 0 μg, kb. 0,3 μg, kb. 0,6 μg, kb. 0,9 μg, kb. 1,5 μg illetve kb. 3 μg. Az injekciós üvegek tartalmát összerázzuk ügyelve arra, hogy a folyadékok ne érintkezzenek a dugókkal. Az üvegeket 2 órára 60±1 C-os vízfürdőbe merítjük. Oszlop: anyaga: rozsdamentes acél;
3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.5-2 méretei: l = 3m, Ø = 3 mm; állófázis: 5% m/m R dimetilsztearamiddal és 5% m/m R makrogol 400-zal impregnált, gázkromatográfiás célra szánt, szilanizált diatómaföld Vivőgáz: R kromatográfiás célra szánt nitrogén. Áramlási sebesség: 30 ml/perc. Hőmérséklet: oszlop: 45 C; injektor: 100 C; detektor: 150 C Detektálás: lángionizációval. Injektálás: a gőzteréből 1 ml-t injektálunk. Követelmény: vinil-klorid: legfeljebb 1 ppm. Adalékanyagok A polimerekhez meghatározott adalékanyagokat adnak a célból, hogy kémiai, fizikai és mechanikai tulajdonságaikat a várható felhasználás szempontjából előnyösen befolyásolják. Az alábbi felsorolás a választható adalékanyagokat és azok megengedett legnagyobb mennyiségét tartalmazza: bisz(2-etilhexil)ftalát ( 01 műanyagadalék): legfeljebb 40%, cink-oktanoát (cink-2-etilhexanoát) ( 02 műanyagadalék): legfeljebb 1%, kalcium-sztearát vagy cink-sztearát egyenként legfeljebb 1%, ill. a két anyag keveréke: legfeljebb 1%, N,N -diacil-etilén-diamin-vegyületek ( 03 műanyagadalék): legfeljebb 1%, a következő epoxidált olajok egyike vagy a két anyag keveréke legfeljebb 10%: epoxidált szójaolaj ( 04 műanyagadalék), amelynek az oxirán-oxigén-tartalma 6-8% és a jódszáma: legfeljebb 6, epoxidált lenolaj ( 05 műanyagadalék), amelynek az oxirán-oxigén-tartalma legfeljebb 10% és a jódszáma legfeljebb 7. Az anyagok színezésére ultramarinkék használható. Egyéb, szervetlen színezékek használata is megengedett, azzal a feltétellel, hogy az illetékes hatóság hozzájárulásához az anyag megfelelő biztonságát igazolták. A vinil-klorid-monomerhez adott antioxidáns nagyon kis mennyiségben jelen lehet a polimerben. Az anyag forgalmazójának igazolnia kell, hogy kvalitatív és kvantitatív szempontból valamennyi gyártási tétel anyaga megfelel a jellegminta összetételének. SAJÁTSÁGOK Színtelen vagy halványsárga por, gyöngyök, szemcsék, illetve megmunkálás után különböző vastagságú, áttetsző lemezek vagy tartályok. Az anyag szaga enyhe. Elégetéskor sűrű, fekete füstöt áraszt.
3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.5-3 AZONOSÍTÁS A vizsgálandó anyagot, ha szükséges, legfeljebb 1 cm legnagyobb kiterjedésű darabokra vágjuk. 2,0 g vizsgálandó anyagot 200 ml R peroxidmentes éterrel, visszafolyóhűtőt alkalmazva, 8 órán át melegítünk. A B maradékot szűréssel különítjük el az A oldattól. Az A oldatot 30 C-os vízfürdőn, csökkentett nyomáson szárazra párologtatjuk. A maradékot 10 ml R toluolban oldjuk (A1 oldat). A B maradékot 60 ml R diklóretánban, visszafolyóhűtő alkalmazásával, vízfürdőn melegítve oldjuk. A megszűrt oldatot erős rázogatás közben csaknem forrásig melegített R heptán 600 ml-éhez csepegtetjük. A meleg keverékből a B1 koagulátumot a szerves oldattól szűréssel különítjük el. A szerves oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk lehűlni, és a kiváló B2 csapadékot előzetesen lemért zsugorított üvegszűrőre (40) (2.1.2) gyűjtjük. A. Infravörös abszorpciós spektrometria (2.2.24) Elkészítés. A B1 koagulátumot 30 ml R tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz rázogatás közben, kis részletekben 40 ml R vízmentes etanolt elegyítünk. A leváló B3 csapadékot szűrőre gyűjtjük, és R foszfor(v)-oxid felett, 50 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. A B3 csapadék néhány milligrammját 1 ml R tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldat néhány cseppjét nátrium-klorid lemezre cseppentve, 100 105 C-on szárazra párologtatjuk. Összehasonlítás: CRS poli(vinil-klorid)-dal. B. Infravörös abszorpciós spektrometria (2.2.24) A 01, 04 és 05 műanyagadalék vizsgálatban kapott C maradékot vizsgáljuk. Összehasonlítás: CRS 01 műanyagadalékkal. VIZSGÁLATOK A vizsgálandó anyagot, ha szükséges, legfeljebb 1 cm legnagyobb kiterjedésű darabokra vágjuk. S1 oldat. 5,0 g vizsgálandó anyagot roncsolólombikban 30 ml R tömény kénsavval fekete, szirupszerű tömeg képződéséig melegítünk. Lehűtjük és óvatosan 10 ml R tömény hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. A keveréket enyhén melegítjük, majd hagyjuk lehűlni és 1 ml R tömény hidrogénperoxid oldattal elegyítjük; a betöményítést és a hidrogén-peroxid oldat hozzáadását felváltva addig ismételjük, míg a folyadék színtelenné nem válik. A kb. 10 ml-re betöményített folyadékot lehűtjük, majd R vízzel 50,0 ml-re hígítjuk. S2 oldat. 25 g vizsgálandó anyaghoz boroszilikátüveg lombikban 500 ml R injekcióhoz való vizet adunk. A lombik száját alumíniumfóliával vagy boroszilikátüveg főzőpohárral lefedjük. Autoklávban 20 percen át 121±2 C-on melegítjük. A lehűlt oldatot dekantáljuk. S2 oldat külleme. Az S2 oldat színtelen (2.2.1) és tiszta legyen (2.2.2, II. módszer). Savasság, lúgosság. Az S2 oldat 100 ml-ét 0,15 ml R BMF indikátorkeverék oldattal elegyítjük. Legfeljebb 1,5 ml 0,01 M nátrium-hidroxid mérőoldattól az oldat színe kékre változzék. Az S2 oldat másik 100 ml-ét 0,2 ml R metilnarancs oldattal elegyítjük. Legfeljebb 1,0 ml 0,01 M sósav mérőoldattól az oldat kezdeti sárga színe narancsszínűre változzék. Abszorbancia (2.2.25). Az S2 oldat 100,0 ml-ét szárazra párologtatjuk. A maradékot 5,0 ml R hexánban oldjuk. 250 és 310 nm között az oldat abszorbanciája legfeljebb 0,25 lehet.
3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.5-4 Redukáló anyagok. A vizsgálatot az S2 oldat készítésétől számított 4 órán belül el kell végezni. Az S2 oldat 20,0 ml-éhez 1 ml R hígított kénsavat és 20,0 ml 0,002 M kálium-permanganát mérőoldatot elegyítünk. Az oldatot visszafolyóhűtő alkalmazásával 3 percig forraljuk, majd azonnal lehűtjük. 1 g R kálium-jodidot oldunk benne, és indikátorként 0,25 ml R keményítő oldatot használva, késedelem nélkül 0,0 M nátrium-tioszulfát mérőoldattal titráljuk. Egyidejűleg 20 ml R injekcióhoz való vízzel üres kísérletet végzünk. A két fogyás különbsége legfeljebb 2,0 ml lehet. Primer aromás aminok: legfeljebb 20 ppm. 2,5 ml A1 oldathoz (lásd Azonosítás) 6 ml R vizet és 4 ml 0,1 M sósavat elegyítünk. Erősen összerázzuk és a felső fázist elvetjük. A vizes fázist R nátrium-nitrit 10g/l töménységű oldatának 0,4 ml-ével elegyítjük, és 1 percen át állni hagyjuk. Az oldathoz R ammónium-szulfamát 25 g/l-es oldatából 0,8 ml-t, 1 perc elteltével pedig R naftiletiléndiamin-dihidroklorid 5 g/l-es oldatából 2 ml-t adunk. Egyidejűleg azonos módon összehasonlító oldatot készítünk, úgy, hogy a vizes fázist a következő eleggyel helyettesítjük: R naftilamin 0,1 M sósavval készített, 0,01 g/l töménységű oldatának 1 ml-éhez 5 ml R vizet és 4 ml 0,1 M sósavat elegyítünk. 30 perc elteltével a vizsgált oldat színe nem lehet erősebb, mint az összehasonlító oldaté. 01, 04 és 05 műanyagadalék. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Összehasonlító oldatok. CRS 01 műanyagadalék, CRS 04 műanyagadalék és CRS 05 műanyagadalék felhasználásával R toluollal külön-külön 0,1 mg/ml töménységű oldatokat készítünk. Lemez: R vékonyrétegkromatográfiás szilikagél GF 254 lemez. Kifejlesztőszer: R toluol. Felvitel: az A1 oldatból (lásd Azonosítás ) 30 3 mm-es sáv formájában 0,5 ml, és az összehasonlító oldatokból 5-5 μl. Kifejlesztés: 15 cm-es fronttávolságig. Szárítás: levegőn A-előhívás: 254 nm-es ultraibolya fényben. Azonosítjuk a 01 műanyagadalék sávját (R F -érték kb. 0,4). A sávnak megfelelő szilikagélt eltávolítjuk a lemezről, majd 40 ml R éterrel 1 percig rázzuk. A szuszpenziót megszűrjük, 2 10 ml R éterrel átmossuk és az egyesített éteres oldatot szárazra párologtatjuk. A kapott C maradék tömege legfeljebb 40 mg lehet. B-előhívás: a lemezt 5 percre jód-gőztérbe helyezzük. Azonosítjuk a 04 és a 05 műanyagadalék sávját (R F -érték 0), és a sávnak megfelelő szilikagélt eltávolítjuk a lemezről. Üres kísérlet céljára is eltávolítunk egy hasonló méretű szilikagélfelületet. A leválasztott szilikagélmintákat külön-külön 40 ml R metanollal 15 percen át rázatjuk. A szuszpenziókat megszűrjük, 2 10 ml R metanollal átmossuk és az egyesített oldatokat szárazra párologtatjuk. A két maradék tömege közti különbség legfeljebb 10 mg lehet. 03 műanyagadalék. Infravörös abszorpciós spektrometria (2.2.24). Elkészítés. Az előzetesen lemért zsugorított üvegszűrőre (40) gyűjtött B2 csapadékot (lásd Azonosítás ) R etanollal átmossuk, majd R foszfor(v)-oxid felett tömegállandóságig szárítjuk. A csapadék tömege legfeljebb 20 mg lehet. Összehasonlítás. CRS 03 műanyagadalékkal. Bárium: legfeljebb 5 ppm. Induktív csatolású plazma-atomemissziós spektrometria (2.2.57).
3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.5-5 Vizsgálati oldat. 1,0 g vizsgálandó anyagot kvarctégelyben elégetünk. A maradékot 10 ml R tömény sósavban felvesszük, majd vízfürdőn szárazra párologtatjuk. A maradékot felvesszük 20 ml 0,1 M sósavban. Összehasonlító oldat. A 0,25 ppm báriumot tartalmazó oldat készítéséhez R bárium mértékoldatot (50 ppm Ba) 0,1 M sósavval megfelelő mértékben hígítunk. Hullámhossz: a bárium emisszióját 455,40 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 455,30 nm-en észlelhető. A vizsgálathoz használt sósav bárium-mentességét ellenőrizni kell. Kadmium: legfeljebb 0,6 ppm. Atomabszorpciós spektrometria (2.2.23, I módszer). Vizsgálati oldat. Az S1 oldat 10 ml-ét szárazra párologtatjuk. A maradékot felvesszük R tömény sósav 1% V/V-os oldatának 5 ml-ében. Megszűrjük és a szüredéket az előbbi hígított sósavval 10,0 ml-re egészítjük ki. Összehasonlító oldatok. Az oldatsorozat készítéséhez R kadmium mértékoldatot (0,1% Cd) R tömény sósav 1 %V/V-os oldatával különböző mértékben hígítunk. Fényforrás: kadmium vájtkatód lámpa. Hullámhossz: 228,8 nm. Atomizáló egység: levegő-acetilén láng. A vizsgálathoz használt sósav kadmium-mentességét ellenőrizni kell. Kalcium: legfeljebb 0,07%. Induktív csatolású plazma-atomemissziós spektrometria (2.2.57). Vizsgálati oldat. A Bárium pont szerint készített vizsgálati oldatot használjuk. Összehasonlító oldat. Az 50,0 ppm kalciumot tartalmazó oldat készítéséhez R kalcium mértékoldatot (400 ppm Ca) 0,1 M sósavval megfelelő mértékben hígítunk. Hullámhossz: a kalcium emisszióját 315,89 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 315,60 nm-en észlelhető. A vizsgálathoz használt sósav kalcium-mentességét ellenőrizni kell. Ón: legfeljebb 20 ppm. Induktív csatolású plazma-atomemissziós spektrometria (2.2.57). Vizsgálati oldat. Az S1 oldatot, közvetlenül felhasználás előtt, R vízzel tízszeresére hígítjuk. Összehasonlító oldat. R tömény kénsav 20 %V/V-os oldatának 5 ml-ét tartalmazó, 50 ml-es mérőlombikba 2 ml R ón mértékoldatot (5 ppm Sn) mérünk. Az oldatot, közvetlenül felhasználás előtt, R vízzel jelig kiegészítjük. Hullámhossz: az ón emisszióját 189,99 nm-en határozzuk meg; a háttérsugárzás 190,10 nm-en észlelhető. A vizsgálathoz használt kénsav ón-mentességét ellenőrizni kell. Cink: legfeljebb 0,2%. Atomabszorpciós spektrometria (2.2.23, I módszer). Vizsgálati oldat. Az S1 oldatot 0,1 M sósavval százszorosára hígítjuk.
3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.5-6 Összehasonlító oldatok. Az oldatsorozat készítéséhez R cink mértékoldatot (100 ppm Zn) 0,1 M sósavval különböző mértékben hígítunk. Fényforrás: cink vájtkatód lámpa. Hullámhossz: 213,9 nm. Atomizáló egység: levegő-acetilén láng. A vizsgálathoz használt sósav cink-mentességét ellenőrizni kell. Nehézfémek (2.4.8/A): legfeljebb 50 ppm. Az S1 oldat 10 ml-éhez 0,5 ml R fenolftalein oldatot és annyi R tömény nátrium-hidroxid oldatot elegyítünk, hogy halvány rózsaszínű legyen. Az oldatot R vízzel 25 ml-re hígítjuk és a hígított oldat 12 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot R ólom mértékoldattal (2 ppm Pb) készítjük. Vízzel kivonható anyagok: legfeljebb 0,3%. Az S2 oldat 50 ml-ét vízfürdőn szárazra párologtatjuk, majd a maradékot szárítószekrényben 100 105 C-on tömegállandóságig szárítjuk. 50,0 ml R injekcióhoz való vízzel üres kísérletet végzünk. Az S2 oldat maradéka, figyelembe véve az üres kísérlet eredményét, legfeljebb 7,5 mg lehet. TARTALMI MEGHATÁROZÁS 50,0 mg anyagot oxigénnel töltött lombikban elégetünk (2.5.10). Az égéstermékeket 20 ml 1 M nátrium-hidroxid mérőoldatban fogjuk fel. 2,5 ml R tömény salétromsav, 10,0 ml 0,1 M ezüst-nitrát mérőoldat, 5 ml R2 ammónium-vas(iii)-szulfát oldat és 1 ml R dibutil-ftalát hozzáadása után, az oldatot 0,05 M ammónium-tiocianát mérőoldattal vörösessárga szín megjelenéséig titráljuk. Egyidejűleg üres kísérletet is végzünk. 1 ml 0,1 M ezüst-nitrát mérőoldattal 6,25 mg poli(vinil-klorid) egyenértékű.