A szájüreg benignus és malignus epitheliális léziói

Benignus epithelialis daganatok Papilloma planocellulare Condyloma acuminatum Oral hairy leukoplakia Focalis epithelialis hyperplasia (Heck betegség) Keratoacanthoma Verruca vulgaris

Laphámsejtes papilloma Papilloma planocellulare: bármely életkorban, HPV6/11, fibrovascularis nyéllel és hámborítékkal rendelkező elváltozás, a hámban koilocytak, binuclealt, multinuclealt sejtek, lokalizáció: pharynx, epipharynx, epiglottis, pharyngealis redők, larynx, uvula

Condyloma acuminatum Condyloma acuminatum: oralis-genitalis transzmisszió, HPV6/11 asszociáció, széles, nagy kocsány-szerű növedék

Oral hairy leukoplakia Oral hairy leukoplakia (OHL, vagy HIV-asszociált hairy leukoplakia) egy egyenetlen vagy szőrős felszínű fehér folt a nyelv oldalán. EBV okozza általában immundeficiens (pl. HIV+ vagy transplant) betegekben. Ez egy benignus lesio ami nem törölhető le, nem igényel kezelést, de differenciál diagnosztikai jelentősége lehet. Histopathologia: hyperplasticus, parakeratinizált laphám "balloonizált sejtekkel" az epithel felső részében- A sejtben "nuclear beading" látható (sejtek víztiszta nucleoplasmával körbevett peripheriás chromatin condenzációt/marginalizációt mutatnak (EBV-hatás).

HPV-asszociált benignus epithelialis léziók További HPV asszociált benignus elváltozások Focalis epithelialis hyperplasia (Heck betegség): ajak, nyelv, bucca: sápadt, előemelkedő, kerek laesio, HPV 13, 32-asszociált, ballon degeneráció az epithel sejtekben, családi halmozódás eszkimókban gyakoribb Keratoacanthoma: nagy szarukráter, epithel proliferatio széles kötegekben, lehetnek invasiv leszakadó szigetek, differenciál diagnózis: laphám carcinoma Verruca vulgaris: villosus, papillaris, epithelialis proliferatio, hyperkeratosis, koilocytak és binuclealt sejtek, HPV1-4-asszociáció

Keratoacanthoma

Leukoplakia differenciál diagnosztikája, fogalma Lapos, fehér folt/plakk, le nem törölhető, dohányosokban elszíneződhet (barna). Hátterében állhat hám hyperplasia, elszarusodó laphám metaplasia, dysplasia/ in situ carcinoma, invasiv laphám carcinoma. Fehér nyálkahártyai elváltozások még: Candidiasis, Actinomycosis, Lichen planus (oralis lichen), Fibrosus hyperplasia, Inflammatoricus fibrosus hyperplasia, Crohn-betegség, Tuberculosis

Benignus epithelialis daganatok Leukoplakia mikroszkópos morphológiája A klinikailag leukoplakiás elváltozás hátterében állhat: hám hyperplasia, ahol a laphám kiszélesedett, de kiérett jellegű. A hám hyperplasiat acanthosis (kiszélesedett stratum spinosum) jellemzi. Elszarusodó laphám metaplasia: ahol hyperkeratoticus, vagy akár parakeratoticus réteget is tartalmaz a hámfelszín (parakeratosis: a hámban magvas sejtek, nincs stratum granulosum). A leukoplakia hátterében állhat felszínesen invasiv (microinvasiv), illetve invasiv laphámsejtes carcinoma.

Erythroplakia fogalma Vörös folt, nincs jelentős gyulladás a hátterében, nincs felszíni hyperkeratosis, ellenkezőleg stratum spinosum atrophia látható, acantholysis látható, azért vörös, mert az elvékonyodott hámrétegen áttűnik az erezettség.

In situ LHCC, szájüreg

A szájüregi rák gyakorisága és megoszlása USA, UK: 2% az összes malignus daganatnak Jelentősen csökkent a száma az elmúlt 50 évben Előfordulása gyakoribb a kor előrehaladtával, ffi/nő: 3/2 India, Sri-Lanka: 40% vagy még több Magyarország: cca. 5% (ffi), 1.8 (nő) Szájüreg és pharynx együtt: 7.5% ffi, 2.7% nő

Ha az ajak eretetet is beleszámítjuk: a LHCC 45%-a itt fordul elő, aminek 90%-a az alsó ajak! Ez a legjobb prognózisú rák: több, mint 90% az 5-éves túlélés

A szájüregi LHCC pathogenesise 1. Észak Amerika, Európa: dohányzás, túlzott alkohol fogyasztás 2. India, Ázsia: beteldió rágás (vagy az un. paan fogyasztása, ami areca diót, oltott mészt, dohányt tartalmaz bétel levélbe csavarva) 3. Alsó ajak LHCC: actinicus sérülés/irradiáció (UV-fény) és pipázás 4. Szájüregi LHCC: fokozatosan nő a nem-dohányos, nem HPV+, és 40 évnél fiatalabb LHCC betegek száma, akiknek nincs ismert rizikó faktoruk. A pathogenesis ebben a csoportban ismeretlen. 5. Oropharynx (tonsilák, nyelvgyök, garat) LHCC-k: az esetek 70%-a HPV-asszociált (főként HPV-16). A HPV-asszociált esetek száma több, mint 2x-re nőtt az elmúlt 2 évtizedben.

Rizikó faktorok

A LHCC kockázatának változása a dohányzási szokások és az alkohol fogysztás függvényében

A high risk HPV-k szerepe a szájüregi LHCC pathogenesisében

Szájüregi LHCC: patogenezis és progresszió A szájüregi LHCC-t olyan mutációk és epigenetikai változások halmozódása okozza, amelyek megváltoztatják oncogenek és tumor szuppresszor gének expresszióját és funkcióját. A konvencionális LHCC részletes szekvenálása olyan eredményt mutatott ( molecular signature ), amely megfelel a dohányzás-indukálta carcinogenesisnek (más szervekben kifejlődő dohányzás-asszociált rákok mutációs spektrumára emlékeztet). Ezek a mutációk gyakran érintik a p53 gént, illetve a squamosus differenciálódás regulációjáért felelős p63 és NOTCH1 proteinek génjeit. A HPV-asszociált LHCC: messze kevesebb genetikai eltérést mutat: ezek jellegzetesen a p16 gén (egy CDKI) túlexpressziója, illetve az E6 és E7 HPV oncoproteinek expressziója, amely utóbbiak a p53 és RB utak inaktivációjához vezetnek.

A szájüregi rák 5 éves túlélés a dohányzás és alkohol-asszociált LHCC eseteiben: korai stádium: 80%, késői stádium: 20% A HPV-asszociált LHCC esetekben hosszabb a túlélés, mint a HPVnegatív tumorokban. Field cancerization : a második szájüregi primer tumor kockázata a LHCC betegekben évente 3-7%, ami magasabb, mint bármely más malignus tumor esetén. Emiatt annak a betegnek, aki szerencsésen túlélte az 5 évet az első primer tumor észlelése után kb. 35% esélye van arra, hogy legalább még egy új primer tumora lesz ezen időtartam alatt.

A szájüregi rák klinikai, hisztológiai és molekuláris progressziója A: a szájüregi rák idealizált klinikai progressziója. B: Hisztologiai progresszió a normál laphámtól a hyperkeratosison át az enyhe/moderált/súlyos dysplasia és LHCC-ig. C: A leggyakoribb genetikai eltérések helyei a szájüregi cancerogenesisben.

Szájüregi LHCC

A szájüreg malignus epithelialis daganatai Hisztológiai typusok: -invasiv laphámsejtes carcinoma -verrucosus carcinoma -adenosquamosus carcinoma -lymphoepithelialis carcinoma (lymphoepithelioma, NPC) -basaloid squamosus carcinoma -orsósejtes (sarcomatoid) carcinoma -kissejtes carcinoma (neuroendocrin)

Makroszkópia: A szájüreg malignus epithelialis daganatai Laphámsejtes carcinoma Kis, szürkés-fehér plakk (korai laesio) Induralt exulcerativ laesio Felhányt szélű ulcus, körkörösen leukoplakia, vagy erythroplakia

Laphámsejtes carcinoma

Mikroszkópia: A szájüreg malignus epithelialis daganatai Laphámsejtes carcinoma Invasiv infiltrativ hámszigetek Elszarusodó (szarugyöngyök, unicellularis keratinisatio megjelenése) El nem szarusodó forma Változó mértékű differenciáltság Nem specifikus chronicus gyulladás (plasmasejtes, kislymphocytas gyulladás) Idegentest typusú granulomatosus reakció (főleg a necroticus szaru maradványok környezetében kezelés után)

A szájüreg malignus epithelialis daganatai Laphámsejtes carcinoma Biológiai viselkedés: Lokális terjedés: invasiv növekedés, progressio a hisztológiai typustól függ Nyirokcsomó metastasisok: cervicalis nyirokcsomók, mediastinalis nyirokcsomók, retropharyngialis nyirokcsomók Haematogen áttétek: tüdő, máj, csont Szövődmények: Cachexia, arrhosios vérzés, aspiratio bronchopneumonia

Carcinoma verrucosum (Verrucosus carcinoma) -Ez egy indolens, lassan növő, low grade carcinoma variáns, amely általában idős férfiakban fordul elő. -Főként dohányrágókban (snuff dipper's disease). -Macroscopia: a tumor jellegzetesen szemölcsös, verrucosus megjelenésű (verruca-szerű). -Microscopia: columnaris sejtkötegek jól differenciált laphám sejtekből, nincs infiltratio, a daganat körül jelentős a chronicus gyulladás. A hyperkeratosis néha extrém mértékű. -Horizontálisan és laterálisan terjed. Konvencionális LHCC-ba transformálhat évekkel később, majd metastatizál.

Carcinoma planocellulare verrucosum

Lymphoepithelialis carcinoma (NPC, nasopharyngealis cc., lymphoepithelioma) -A lymphoepithelialis carcinoma (LC, korábban lymphoepithelioma) egy differenciálatlan (GIII) LHCC. -Leggyakrabban a nasopharyngealis mucosából indul ki, de kialakulhat a garatíveken, a tonsillákon vagy a nyelvgyökön is (hátsó szájüreg). -Két typusa van: a Regaud (a sejtek kohezív lemezekben vannak) és a Schmincke (a sejtek disszociáltan, egysejtes elrendeződésben mutatkoznak) -Ritka Európában és az USA-ban, míg gyakoribb Kínában, Délkelet Ázsiában, Észak-Afrikában, de a legnagyobb Hong Kongban az incidencia. -A LC EBV-asszociált: a LMP 1-2 (latens membran protein) oncogen activitása bizonyított. -Metastasis: anterior és posterior cervical nycs-k. -Microscopia: a tumorsejtek relative kicsi cytoplasmával, nagy magokkal és prominens nucleolusokkal rendelkeznek, a mitoticus és apoptoticus aktivitás kifejezett.

Lymphoepithelialis carcinoma (NPC, nasopharyngealis cc., lymphoepithelioma)

EBER CK