SZAKDOLGOZAT Dr. Brunyánszki Attila 2017

SZAKDOLGOZAT Dr. Brunyánszki Attila 2017

Miskolci Egyetem Egészségügyi kar Klinikai kutatási munkatárs CRA A beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatok jellegzetességei és speciális szempontjai Dr. Barótfi Szabolcs Dr. Brunyánszki Attila konzulens 2017 2 / 38

TARTALOMJEGYZÉK 1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE... 4 2. BEVEZETÉS... 6 3. A BEAVATKOZÁSSAL NEM JÁRÓ VIZSGÁLATOK HELYE A KLINIKAI VIZSGÁLATOKBAN... 9 3.1. KLINIKAI VIZSGÁLATOK ÁLTALÁNOS FELÉPÍTÉSE ÉS FELOSZTÁSA... 9 3.2. BEAVATKOZÁSSAL JÁRÓ VIZSGÁLATOK ÉS SAJÁTOSSÁGAI... 10 3.3. BEAVATKOZÁSSAL NEM JÁRÓ VIZSGÁLATOK ÉS SAJÁTOSSÁGAI... 12 3.4. BEAVATKOZÁSSAL NEM JÁRÓ VIZSGÁLATOK HELYE, SZEREPE A KUTATÁS- FEJLESZTÉSBEN... 14 3.5. BEAVATKOZÁSSAL JÁRÓ (BV) KONTRA BEAVATKOZÁSSAL NEM JÁRÓ VIZSGÁLATOK ELŐNY ÉS HÁTRÁNY A VALÓSÁGBAN.... 16 4. A BEAVATKOZÁSSAL NEM JÁRÓ VIZSGÁLATOK SZABÁLYOZÁSA... 18 4.1. KLINIKAI VIZSGÁLATOK SZABÁLYOZÁSA... 18 4.2. BNV SZABÁLYOZÁSA NEMZETKÖZI VISZONYLATBAN... 18 4.2.1. Anglia... 21 4.2.2. Németország... 22 4.2.3. Franciaország... 23 4.2.4. Spanyolország... 24 4.2.5. Olaszország... 25 4.3. BNV SZABÁLYOZÁSA MAGYARORSZÁGON... 26 5. EREDMÉNYEK ISMERTETÉSE - EU KONTRA MAGYARORSZÁG A BNV SZABÁLYOZÁSBAN... 30 6. ÖSSZEFOGLALÁS... 32 7. IRODALOMJEGYZÉK... 34 8. MELLÉKLETEK... 37 3 / 38

1. Rövidítések jegyzéke AEMPS AIFA ANSM AMG BfArM BV BNV CCTIRS CEPA CEC CIOMS CNIL CNOM CPP DPA ENKK EMA EPA-AS EPA-LA EPA-OD EPA-SP ETT TUKEB GEP GKV GPP GVP HRQoL HEOR IB ICH GCP Spanish Agency of Medicinal Products and Medical Device Italian Medicines Agency Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé The German drug law Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) Beavatkozással járó vizsgálat Beavatkozással nem járó vizsgálat Comité Consultatif sur le Traitement de l Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé Comité de Coordinación de Estudios Posautorización Central Ethics Committee Council for International Organizations of Medical Sciences Commission nationale de l'informatique et des libertés Conseil national de l Ordre des médecins Comité de Protection des Personnes Italian Data Protection Authority Egészségügyi Nyilvántartási és Képzési Központ European Medicines Agency Estudios post-autorización Administración Sanitaria Estudios post-autorización ligados a la Autorización Estudios post-autorización Otros disenos Estudios post-autorización seguimiento prospectivo Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottság Good Epidemiological Practice German health insurer s central associations Good Pharmacoepidemiology Practice Good Pharmacovigilance Practices Health-related qulity life Health economics and outcomes research Investigator Brochure Internatinal Conference on Harmonisation - Good Clinical Practice 4 / 38

IEA IMP ISPE KBV MHRA NHS OGYÉI PRO PAS PASS PAES PKV PRAC RCT REEC RWE SmPC International Epidemiological Association Investigational Medicinal Product International Society for PharmacoEpidemiology German central association of panel doctors Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency National Health System Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet Patient reported outcome Post Authorisation studies Post Authorisation safety study Post Authorisation efficacy study The National Association of Private Health Insurance Funds Pharmacovigilance Risk Assessment Committee Randomized Control Trial Spanish Clinical Studies Registry Real World Evidence Summary of Product Characteristics 5 / 38

2. Bevezetés A klinikai vizsgálatok megjelenése szinte egyidős az emberiséggel és már a Bibliában is találhatóak erre utalások, noha ezek egyáltalán nem nevezhetőek tervezett vizsgálatoknak a rendelkezésre álló információk alapján. De az igazán tényszerű és kézzel fogható írásos források a középkorból származnak, amikor már tényleg történtek tudatosan tervezett és levezett vizsgálatok. Noha a klinikai vizsgálatok ilyen régi időkből erednek a szabályozásuk igazából a II. világháborút követően valósult meg teljes mértékben és kielégítően a társadalom számára is elfogadható alapokra helyezve [1]. A klinikai vizsgálatoknak alapvetően két nagy csoportját különböztetjük meg attól függően, hogy: beavatkozással (BV, illetve angol-szász terminológia alapján clinical trial vagy interventional) vagy beavatkozással nem járó vizsgálat (BNV, ill. angol-szász terminológia alapján non-interventional study NIS vagy observational study). A klinikai vizsgálatok szigorúan szabályozottak amióta a II. világháborús embereken végzett, etikátlan kísérletekre fény derült és a Nürnbergi per eredményeként megfogalmazódott a Nürnbergi kódex, mely az emberen végezhető, végzendő kutatások alapelveinek az összefoglalása céljából íródott, de valójában és a gyakorlatban is alkalmazhatóan 1964-ben Az Orvosok Világszövetsége által kibocsátott Helsinki deklaráció az alapja a szabályozásnak [2,3]. A Helsinki deklaráció mellett a Belmont riport (1978), az Oviedo-i egyezmény, a CIOMS és az ICH-GCP irányelvek szabályozzák a klinikai vizsgálatokat. A szabályozások egyértelműen megfogalmazzák és körül határolják a beavatkozással járó vizsgálatokat, ugyanakkor a BNV-k esetében nincs ilyen definiált szabályozás. A BNV-k egyáltalán nincsenek harmonizálva ezért az engedélyeztetésük országonként eltérő és igen komplex. Ezt a szakma sajátos szálló igéje fejezi ki a legjobban: When you ve done one non-interventional study you ve done one non-interventional study, (fordítás: Amikor befejeztél egy BNV-t elvégeztél egy BNV-t). Azonban a klinikai vizsgálatok folyamatos fejlődése (az orvosok központi szerepétől a betegek érdekeinek az irányába eltolódva) egy paradigmaváltást eredményezett az évek során és ennek köszönhetően a hatóságok időben tovább követik a készítmények sorsát és korábban bevonják az érintett populációt a vizsgálatokba (1-es ábra). Ennek köszönhetően több és pontosabb információt kapnak arról a betegek, hatóságok, biztosítók és a gyógyszergyárak, hogy az elfogadott vagy elfogadás előtt álló készítményre hogyan fognak reagálni a való életben (Real-World) a beteg populációk és hogy az elvárt egészségügyi és ökonómiai hatásokat hogyan teljesíti, illetve nem teljesíti az adott készítmény. 6 / 38

1. ábra: Paradigmaváltás a klinikai vizsgálatokban. [4] Összefoglalva megállapítható az, hogy a BNV-k harmonizált, átlátható és rendszerezett szabályozása aktuálissá vált. Ezt a több mint időszerű változtatást már az European Parliament és a the Council of the European Union New European Clinical Trials szervezetek is átlátják és ennek eredményeként 2014-ben elfogadták az EU Regulation No. 536/2014, de ez sem oldotta meg egyelőre a problémát és a harmonizáció nem történt meg a BNV-k esetében, ellenben létrehoztak egy új vizsgálati területet a minimális beavatkozással járó vizsgálatokat (low-interventional clinical trial). Ez az új vizsgálati terület átmenetet képez a BV-k és a BNV-k között, és remélhetőleg egyúttal egy új harmonizációs folyamat kezdetének is tanúi lehetünk [5]. Hipotézisem szerint a real-world vizsgálatok térnyerésével egyre nagyobb igény mutatkozik arra, hogy a BNV-k megfelelő és egységes szabályozást kapjanak. Ennek több oka is van: 1) a klinikai vizsgálatokból származó eredmények mellett a szponzorok és egyéb gyógyszeripari érdekeltségek felismerték a valós populációból származó adatok jelentőségét ezzel is előmozdítva a BNV-k egyre gyakoribb alkalmazását; 2) bevezetésre kerül a low-interventional study (LIS), amely átmenetet fog képezni a BV és BNV vizsgálatok között, ezzel kissé bonyolítva az egyes vizsgálatok egymástól való elkülönítését és szabályozását; 3) a bizonyítékon alapuló orvoslás betegközpontú és személyre szabott medicina irányába történő fejlődése miatt a BNV vizsgálatok révén gyűjthetőek a legtöbb és legfontosabb információk a real-world -ből (2-es ábra). 7 / 38

2. ábra: Orvostudományi bizonyítékok evolúciója. [4] Hipotézisem igazolására célkitűzéseim a következőek: - a rendelkezésre álló információk alapján felvázolni a vezető európai államok sajátos BNV szabályozási rendszerét a jellemző sajátosságaikkal. - jellemezni a magyarországi szabályrendszert. - összehasonlítani a vezető európai államok és a magyarországi szabályozási rendszert rávilágítva arra, hogy milyen irányban és mértékben lehet szükséges az itthoni szabályrendszert átgondolni, átszervezni és fejleszteni ahhoz, hogy azzal elősegítsük a jövőbeni európai rendszerbe integrálódás előkészítését. Dolgozatom központi témája a BNV-k jellegzetességei, sajátosságai mellett azok szabályozásának az aktualitására is kiterjed és rávilágít arra, hogy mennyire fontossá vált a harmonizáció megvalósítása. Az áttekinthetőség és könnyebb megértés érdekében elsőként a BNV-k elhelyezkedéséről írok a klinikai vizsgálatokban, kitérve jellegzetességeire, sajátosságaira. A dolgozat második felében a nemzetközi és hazai szabályozási rendszereket mutatom be, illetve vázolom fel és állítom párhuzamba, hogy szemléltessem a különbségeket, eltéréseket rávilágítva a harmonizáció - Magyarországot is beleértve egyre sürgetőbb igényére Európa szerte. Végezetül pedig egy értékelés és összefoglalás formájában szeretnék egy át fogó elképzelést adni arra vonatkozólag, hogy milyen irányba valósulhat meg vagy hogyan valósítható meg a BNV-k harmonizációja. 8 / 38

3. A beavatkozással nem járó vizsgálatok helye a klinikai vizsgálatokban 3.1. Klinikai vizsgálatok általános felépítése és felosztása A klinikai farmakológiai vizsgálat, vagy hétköznapibb nyelvén klinikai vizsgálat az embereken végzett farmakológiai vizsgálatok tudománya, összessége (farmakokinetika és farmakodinámia), amelynek feladata a vizsgálati készítmény biztonságosságának és hatékonyságának az igazolása. Ha ez megvalósul, akkor a vizsgálati készítményt jóváhagyják, törzskönyvezik és gyógyszerré válik. Szűkebb értelemben véve a klinikai vizsgálat célja a szervezet - vizsgálati készítmény" interakciója (farmakokinetika szervezet hatása a készítményre; és farmakodinamia a készítmény hatása a szervezetre). Tágabb értelemben véve magában foglal minden olyan dolgot, amely végéig kíséri egy potenciális vizsgálati készítmény életútját a kezdetektől (a preklinikai vizsgálatoktól) a törzskönyvezésig vezető úton át a real-world vizsgálatok eredményeinek a kiértékeléséig a jogi, etikai, minőségbiztosítási és ellenőrzési folyamatokkal együtt [6]. A klinikai vizsgálatok igazából már akkor kezdetüket veszik, amikor egy molekula, vegyület potenciális gyógyszerjelöltté válik és amennyiben a pre-klinikai vizsgálatokban hatásosnak és biztonságosnak mutatkozik, következhetnek a humán fázis vizsgálatok (3. ábra). Először a sikeres pre-klinikai vizsgálatokat követően az adatokat az allometria segítségével adaptálják a humán klinikai vizsgálatok megkezdéséhez, amellyel a fázis I vizsgálatokba lép a vizsgálati készítmény. A fázis I vizsgálatok célja a vizsgálati készítmény biztonságosságának (safety) igazolása kis létszámú (10-30 fő), egészséges önkéntesek csoportjában. A fázis II vizsgálatok viszont már a hatásosságot (efficacy) hivatottak igazolni olyan indikációban, amelyben a vizsgálati szer kifejtheti előnyös hatását. Ez már nagyjából 100-300 főt igénylő vizsgálat. A fázis I és II vizsgálatokat együttesen, összefoglalóan felfedező (exploratory) vizsgálatoknak is nevezik. Ezt követően a vizsgálati készítmény - ha sikeresen vette az I.-es és II.-es fázist - a fázis III vizsgálatba lép, amely megerősítő (confirmatory) vizsgálat és egyúttal a törzskönyvezést készíti elő. Az önkéntesek és a vizsgálati csoport létszáma már 400-4000 főt igényel. A fázis III szintű vizsgálatok azért nagyon fontosak, mert a bizonyítékok sorában a legerősebb, a legnagyobb bizonyító erővel rendelkezik a hatóság számára is. Fázis IV vizsgálatokra törzskönyvezést követően kerülhet sor, amikor már gyógyszer lett a vizsgálati készítményből és már kikerült egy heterogénebb populációba, vagyis már receptre kapható 9 / 38

a betegek szélesebb körében. Tehát a vizsgálatban részt vevő önkéntes ismeri a gyógyszert és saját, szabad akaratából vesz részt a vizsgálatban. A résztvevők száma 100-tól akár több 10.000-ig terjedhet. Célja az előremutató (prospektív), randomizált vizsgálatok végzése a hatékonyság (efficiency) és biztonságosság megállapítására szélesebb beteg populációban és nem egy homogén, jól kontrollált vizsgálatban, mint a fázis I-II-III. Valójában ezek a vizsgálatok adnak valós információt a gyógyszer terápiás hatásosságáról, mellékhatásokról és hogy milyen kölcsönhatásba léphet esetleg más gyógyszerekkel.[7] 3. ábra: A gyógyszerfejlesztés folyamata. [4] Alapvetően a humán klinikai vizsgálatok két nagy csoportra oszthatóak aszerint, hogy a vizsgálat során, aktív módon beavatkoznak vagy a vizsgálattól független tényező(k) hatását elemzik. Az első esetben beavatkozással járó vizsgálatokról (BV, clinical trial, interventional study) beszélünk, a második esetben pedig beavatkozással nem járó vizsgálatokról (BNV, obszervációs vagy non-interventional study). [8] 3.2. Beavatkozással járó vizsgálatok és sajátosságai Mit is értünk valójában beavatkozáson és mikor beszélünk BV-ről? Ezekre a kérdésekre a válaszokat a főbb jogszabályok adják meg, nevezetesen: 1997. évi CLIV törvény, 35/2005 Eüm, 23/2002 Eüm rendelet és a 235/2009 kormányrendelet. [9-12] Pontosan definiálva a dolgot a 35/2005 Eüm rendelet 2. szerint klinikai vizsgálat: bármely olyan emberen végzett orvostudományi kutatásnak minősülő, egy vagy több vizsgálati helyen végzett vizsgálat, amelynek célja egy vagy több vizsgálati készítmény aa) klinikai, farmakológiai, illetve farmakodinámiás hatásainak feltárása, illetve 10 / 38

ab) által kiváltott nem kívánatos gyógyszerhatás azonosítása, illetve ac) felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztódásának tanulmányozása, a készítmény ártalmatlanságának, hatékonyságának, előny/kockázat arányának igazolása céljából [10]. A beavatkozással járó (intervenciós) vizsgálatok során eddig még nem vizsgálat diagnosztikus vagy terápiás módok/eljárások biztonságosságát, hatásosságát, tolerálhatóságát, életminőségre gyakorolt hatását stb. vizsgálják a rutin klinikai gyakorlattól eltérő módon. Ahhoz, hogy ezeket a farmakológiai és farmakodinámiás hatásokat, illetve az adverse event-eket (mellékhatásokat) tanulmányozzák, illetve igazolják jól kontrollált és előkészített vizsgálatokra van szükség. Ezen vizsgálatok egyik fő sajátossága a homogenitás, amelyet a beválasztási kritériumok és a randomizáció révén érnek el. Az adatok tisztasága és megbízhatósága érdekében pedig általában kettős vak elrendezést alkalmaznak. Szakmai elnevezése ezeknek a vizsgálatoknak a randomizált kontroll vizsgálatok (randomized control trial - RCT), amelyet gold standard -ként alkalmaznak a klinikai vizsgálatokban. Mégpedig azért, mert megfelelő módon tervezett és kivitelezett vizsgálat esetén, ez a vizsgálati típus a legalkalmasabb arra, hogy a tudományos kutatás során előforduló torzítás mértékét csökkentve, a legmegbízhatóbb kutatási eredményeket kapjuk. Segítségükkel a vizsgálatok objektívek és ok-okozati összefüggésekre világítanak rá. [8,13, 14] A gold standard vizsgálatok előnyei elsősorban az, hogy nagyon rövid idő alatt ki lehet próbálni egy új kezelést, minimalizálni lehet a részre hajlást és a zavaró tényezők hatását, ugyanakkor másodlagos végpontok mérését is megengedi (pl.: betegek által kitöltött kérdőívek, QoLs), amely a készítmény jövőbeni hatását prognosztizálhatja. A számos előny mellett a hátrányok éppen abból fakadnak, hogy mennyire kontrolláltak ezek a vizsgálatok. A szigorú kritériumok miatt kialakított szelekció (betegbeválasztás, inclusion) egy teljesen mesterséges populációt alakít ki, amely csorbítja a valóságot (a hétköznapi klinikai gyakorlatot) és a célnak megfelelően megmutatja a készítmény hatásosságát, de a hatékonyságáról hosszú távon természeténél fogva nem adhat felvilágosítást. Továbbá a beválasztási feltételek miatt általában az idősebb korosztályról nem kapunk elegendő adatot és a coincidenciák (kettő vagy több kórkép együttes megjelenése) lehetősége is jelentősen limitált, amely elsősorban a gyógyszerkölcsönhatások miatt lennének kiemelkedően fontosak. [8,13, 15] 11 / 38

3.3. Beavatkozással nem járó vizsgálatok és sajátosságai Beavatkozással nem járó vizsgálat a 235/2009. (X. 20.) Korm. Rendelet 16. alapján (non-interventional trial): olyan vizsgálat, ami nem minősül vizsgálati készítménynek klinikai vizsgálatának vagy orvostechnikai eszközökkel kapcsolatos klinikai vizsgálatnak, CE jelöléssel ellátott orvostechnikai eszközzel végzett, illetve a Gytv. 1. 8. pontja szerinti vizsgálatnak megfelelő orvostudományi kutatásnak, és amely kutatás során végzett eljárás nem tér el a megszokott egészségügyi ellátástól. [16] BNV során egy olyan hatást vagy tényezőt vizsgálunk a természetes környezetében, amely befolyásol egy adott betegség vagy hiányállapot kialakulását, lefolyását. Szerepük ezért igen jelentős. Például a klinikai vizsgálatok során nem végezhetőek olyan vizsgálatok, ahol bizonyos vizsgálati csoporto(t)kat szándékosan káros hatásnak tesznek ki, de a BNV-k segítségével azonosíthatunk bizonyos rizikó faktorokat. A BNV-k abban is fontos szerepet játszanak, hogy bizonyítékokkal alátámasztva a ténylegesen elérhető egészségnyereségről is előrejelzést adnak az új gyógyszerek vagy eljárások esetében, amely manapság szinte elengedhetetlen a bizonyítékon alapuló orvoslásban. [8] A beavatkozással nem járó vizsgálatokat két főcsoportra oszthatóak az alapján, hogy a vizsgálat leíró vagy elemző/analizáló jellegű (4. ábra). A két csoportra a sajátos tulajdonságaiknál fogva különböző vizsgálat típusok jellemzőek. 4. ábra: Beavatkozással nem járó vizsgálatok felosztása 12 / 38

A leíró jellegű beavatkozással nem járó vizsgálatok típusai: 1. Esettanulmányok során az érdekes esetek elemzése történik, leíró és magyarázó jellegűek. Értelmezik és tudományos alapokon egy tágabb környezetbe helyezik az ismertetett esetet. 2. Esetsorozat tanulmányok hasonlóak az esettanulmányokhoz, de például diagnosztikus, terápiás vagy etológiai szempont alapján vizsgál meg tanulságos klinikai eseteket. Ez azért fontos, mert ezeknek a vizsgálatoknak a során felmerült kérdések vagy megalkotott hipotézisek későbbi vizsgálatok alapjait képezhetik. 3. Keresztmetszeti vizsgálat adott pillanatban vizsgál egy betegség és egy rizikófaktor előfordulását, ezeket mérik és összehasonlítják. A vizsgálat jellege miatt ok-okozati összefüggés nem mutatható ki, de a lehetséges kapcsolatra következtethetünk. Az elemző/analizáló obszervációs beavatkozással nem járó vizsgálatok típusai: 1. Esetkontroll vizsgálatok olyan csoportos vizsgálatok, ahol az egyik csoport az un. eset csoport, a betegekből képzett csoport, a másik csoport a kontroll csoport, vagyis az egészséges személyek, ahonnan az esetek származnak. Mindkét csoportban megmérik az adott expozíció gyakoriságát és ebből következtetnek a rizikó faktor és a betegség közötti kapcsolat milyenségére. A vizsgálat retrospektív (visszatekintő), rövid idő alatt megvalósítható és nincs követési idő. Hibái: sokszor problémás a kontroll csoport kijelölése, az adatgyűjtéssel lehetnek problémák, a zavaró tényezőket nem hagyhatjuk figyelmen kívül és az időbeliség kérdése. A bizonytalanság miatt nem tekinthető magas szintű evidenciának. Jelentőségük a hosszú ideig lappangó betegségek ok-okozati tényezőinek a felderítésében van. 2. Kohorsz vizsgálat során az eset csoport a releváns expozíció alá esik, míg a kontroll csoport ettől mentes. A kohorsz vizsgálat adott időintervallumban hasonlítja össze a két csoportban előforduló kimenetek számát, majd következtet az ok-okozati kapcsolat milyenségére. Az expozíció mértéke eltérő lehet, ezért akár több kohorsz kialakítására is szükség van, valamint az idő ismerete is fontos, hogy mennyi idő szükséges az adott kimenet kialakulásához és így pontosabban megadható a megfelelő követési idő. A kohorsz vizsgálatok jelentősége, hogy az időintervallum pontosabban megadható és lehetőséget nyújt a rizikó faktorok azonosítására. 13 / 38

Hátrányai: hasonlóan az esetkontrollhoz a zavarótényezőkkel számolni kell, sokszor hosszú a követési idő. Viszont például egy prospektiv kohorsz vizsgálat esetén egy alapos tervezéssel elérhető az, hogy minimalizáljuk a véletlenszerű eltéréseket és a zavarótényezőket. Ezen csoportokba sorolhatóak be a 23/2002. (V. 9.) EüM rendelet 20/C. szerint beavatkozással nem járó vizsgálatnak minősülő: a) biztonságossági, PASS (postauthorisation safefty study, hatóság által kért vizsgálat); b) farmakoökonómiai (költség/hatékonyság); c) életminőségi (health-related quality life HRQol),; d) epidemiológiai; e) compliance/perzisztencia; f) obszervációs kohorsz; g) retrospektív esetkontroll; h) egyéb obszervációs vizsgálatok. [11,17-20] 3.4. Beavatkozással nem járó vizsgálatok helye, szerepe a kutatásfejlesztésben Ahogyan azt a 2.1 fejezetben láthattuk egy gyógyszer életútja 3 szakaszra osztható a pre-klinikai, klinikai és a törzskönyvezés utáni (post authorisation studies - PAS) szakaszokra. Azt is megtudtuk, hogy a klinikai szakasz az, ami kritikus a vizsgálati készítmény szempontjából, hogy valóban gyógyszer lesz vagy sem, tehát biztonságos, hatásos és hatékony. Ha ez mind érvényesül, akkor a készítményt gyógyszerként törzskönyvezik és lezárul a klinikai vizsgálat vagy pontosítva az intervenciós/beavatkozással járó vizsgálati szakasz és következik a post-authorisation szakasz, vagyis a beavatkozással nem járó vizsgálatok. Azonban ez nem teljesen így van. A törzskönyvezés utáni időszak egy része a PAS vizsgálatokról szól, amelyek lehetnek BV és BNV vizsgálatok a vizsgálat milyenségétől függően (5. ábra). [18] Tehát látható, hogy nem lehet éles határt húzni a BV és BNV vizsgálatok között az alapján, hogy a törzskönyvezés már megtörtént vagy sem. Korábban ez könnyebben definiálható volt, mert PAS vizsgálatok elsősorban marketing jellegűek voltak, beavatkozással nem jártak. 5. ábra: A PAS vizsgálatok felosztása és elhelyezkedése.[18] 14 / 38

Manapság ez a kép már sokkal összetettebb elsősorban a korábban (1. pont 1-es ábra) már említett paradigmaváltásnak köszönhető. Ugyanis már nemcsak a hatóságok, de a gyógyszergyártó cégek és biztosítók is szeretnének egyre több információval rendelkezni arra vonatkozólag, hogy a potenciális gyógyszerjelölt milyen előnyős egészségügyi és egészség-gazdasági mutatókkal rendelkezhet a jövőben, a törzskönyvezést követően a real-world -ben, a hétköznapi klinikai gyakorlatban. Ennek következtében - meglepő módon, de a korábbi bevált szokásokkal ellentétben már a klinikai vizsgálatok alatt elindulnak úgynevezett pre-authorisation vagy újabb megfogalmazás szerint pre-launch megfigyeléses vizsgálatok (6.ábra). Ezek lehetnek például piackutatással, adatbázis vagy nyilvántartásokban történő kereséssel kapcsolatos kutatások. Egy másik példa a betegek által jelentett eredmények (PRO patient reported outcome) vagy az érték elemző vizsgálatok (HRQoL health-related qulity life, HEOR health economics and outcomes research). 6. ábra: A BNV-k helye a klinikai kutatásban. [4] Ez az újfajta gondolkodásmód és megközelítés, a személyre szabott terápiás lehetőségek előtérbe kerülésével és a beteg központú gondolkodás révén egy gyógyszer törzskönyvezése már sokkal komplexebb és szélesebb ismeretek alapján történik meg, ami a biztonságosság, hatásosság mellett a befektetés/haszon arányát is figyelembe veszi. Mindezek mellett, ahogyan a fenti ábrán is láthattuk a klinikai vizsgálatok világa összetettebb lett (és még nem is említettem a pragmatikus vizsgálatokat és metaanaliziseket, amelyek szintén nagyon fontos szerepet játszanak az RWE Real World 15 / 38

Evidence - adatok keletkezésében), ami maga után vonja azt a tényt, hogy a BNV-k vizsgálatának a harmonizációs szabályozása kurrensé vált. Mielőtt erre a részre rátérünk, nézzük meg, hogy miért is olyan fontosak az RWE adatok összehasonlítva az RCT vizsgálatok eredményeivel. 3.5. Beavatkozással járó (BV) kontra beavatkozással nem járó vizsgálatok Előny és hátrány a valóságban. Az intervenciós vizsgálatok, vagy ahogyan korábban hivatkoztam rá randomized controlled trial (RCT) a fázis vizsgálatok gold standerd-je, kulcs fontosságú egy adott vizsgálati készítményre vonatkozóan a biztonságosság, hatékonyság és hatásosság megállapítására. Ezért a bizonyítékok sorában az RCT-k által kapott eredmények a legnagyobb bizonyító erővel rendelkeznek. Viszont a vizsgálatok nagyon kisszámú betegpopulációban történnek és az is erősen válogatott a megadott kritériumok alapján. Ezáltal egy homogén, specifikusan kialakított mesterséges populációból kapjuk az eredményeket az adott vizsgálati készítményre vonatkozólag (7. ábra segítségével jól látható, hogyan viszonyul a BV homogén populációja a Real-world heterogén populációjához). Ez természetesen kiemelkedő fontosságú, hogy a farmakokinetikai és dinámiai tulajdonságait megismerjük a készítménynek, de torzítja a való világ heterogén populációját és így a teljes válasz csak részleges, de annál fontosabb és meghatározóbb. Továbbá az RCT időtartama is limitált ezért sokszor nincs lehetőség hosszú távú expozíciós vizsgálatok végzésére és így a távlati események nem jósolhatóak meg. A vizsgálati populáció homogenitása miatt egyéb koincidenciák hatása sem vizsgálható. Viszont a nem-intervenciós vizsgálatoknak vagy más néven BNV-knek pont ezt az erőssége. 7. ábra: A valós (real-world) beteg populáció és a klinikai vizsgálatokban résztvevő populációk összehasonlítása [4]. 16 / 38

A BNV-nak pont az az előnyük, ami az intervenciós vizsgálatok hiányainak tekinthető: a bizonyítékok a real-world -ből származnak, ezért a beteg populáció heterogén, sokszor több betegséggel rendelkeznek a vizsgálati személyek; hosszú távú megfigyelések is végezhetőek; lehetnek visszatekintő (retrospektív) és előretekintő (prospektív) vizsgálatok; ok-okoztai viszonyok is megállapíthatóak; szélesebb körben vizsgálódhatunk; egy adott betegség időbeliségét is vizsgálhatjuk a kialakulástól; és egyéb indikációkban is kaphatunk információt az adott gyógyszer hatásáról. És még sorolhatnám, de bizonyító erejét tekintve jócskán elmarad a BV-khez képest, ami teljesen érthető is. De sokszor még mindig az érezhető, hogy sokszor alulbecsülik, félreértelmezik a BNV-ket, amelyek az 1. táblázatban összegyűjtött megállapításokon alapulnak. 1. táblázat: Tévhitek az obszervációs vizsgálatokról [Barótfi Szabolcs, 2017] Amint látható, a BV-k és BNV-k igazából egymást kiegészítik, de természetesen nem helyettesíthetik egymást. Együttesen a valóságot megközelítően adnak egy átfogó képet az adott készítménnyel kapcsolatban. Noha korábban sokszor csak, mint posztmarketing tevékenységként tekintettek a BNV-kre az újabb szemléletmód miatt egyre inkább előtérbe kerülnek és fontos, eddig nem vagy nagyon nehezen felderíthető információkkal szolgálnak a bizonyítékon alapuló orvoslás gyakorlatában. Ezért is hangsúlyozzák egyre gyakrabban a BNV-k szabályozásának harmonizációját, illetve a több országot érintő (multi-country), törzskönyvezés utáni vizsgálatok növekvő igénye miatt is. Hogy miért is van erre égetően szükség azt a következő fejezetben részletezem. 17 / 38

4. A beavatkozással nem járó vizsgálatok szabályozása 4.1. Klinikai vizsgálatok szabályozása A klinikai vizsgálatok szigorú törvényi, etikai és szakmai szabályozás alatt állnak egységes elvek által. Az etikai alapokat és szabályokat a Helsinki deklaráció írja le. A vizsgálati készítménnyel végezhető klinikai vizsgálat helyes klinikai gyakorlatát az ICH- GCP fogalmazza meg a vizsgálatok tervezésére, végrehajtására, jelentések készítésére vonatkozólag, biztosítva az adatok hitelessége mellett a betegek jogainak és érdekeinek érvényesülését és azok titoktartását. Tulajdonképpen ICH-GCP egy szabálygyűjtemény, amely a klinikai kutatási gyakorlat etikai és minőségi követelményeit fogalmazza meg. Európában a 2001/20/EC direktíva írja le azt, hogy az EU tagállamainak az ICH-GCP-t a törvenykezésbe kell iktatniuk. [21] A szabályozások nagyon szépen és részletesen leírják azt, hogy mi a teendő beavatkozással járó vizsgálatok esetén, de nem tesz említést a beavatkozással nem járó vizsgálatokról. Ezt nagyon jól kidomborítja a nemzetközi szakzsargon, amely a klinikai vizsgálatokat GCP study -ként vagy Clinical Trial Directive -ként is említi, míg a BNV-ket non-gcp study -ként nevesíti néhol. [22] BNVre vonatkozó konkrétabb szabályozások, definíciók és meghatározások elsősorban az EU direktívában és az EMA guideline-ban találhatók és jelentőségükről az alábbiakban olvashatunk. [23] 4.2. BNV szabályozása nemzetközi viszonylatban Ahogyan azt már a bevezetőben érzékeltettem a legkurrensebb probléma a szabályozásban az, hogy a BNV szabályozása oly annyira nincs harmonizálva, hogy például a GCP specifikusan a BNV-re vonatkozólag nem tartalmaz információt. Mivel betegek vesznek részt a vizsgálatokban ezért az ICH-GCP a releváns részeiben magától értetődően vonatkoznak a BNV-kre is az etikai és jogi kérdésekben, de ennél több támpontot nem szolgáltat. Ezt a szabályozatlanságot törekszik moderáltan formálni nemzetközileg az EU direktíva és az EMA irányelvei. Az EU direktíva definiálja a BNV-t és igazából az EMA irányelvek azok, amelyek keretet szabnak a BNV-nek, de azon belül is a PASS (post authorisation safety study) BNV-kre vonatkozólag kapunk némileg tiszta képet. Egészen pontosan az EMA Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) V. és VIII. 18 / 38

modulja az, amely részletesebb iránymutatást ad a BNV PASS vizsgálatok végzéséhez. [24,25] Ettől pontosabb iránymutatást kapunk a BNV-kre az International Society for PharmacoEpidemiology (ISPE) Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practice (GPP) és International Epidemiological Association (IEA) European Federation Good Epidemiological Practice (GEP) által [26, 27]. Ezek az irányelvek konkrétan megfogalmazzák a kivitelezni kívánt vizsgálatok formai, tartalmi, etikai és jogi háttereit pontosan azért, mert az ICH-GCP és EMA nem helyezi meghatározott keretek közzé a BNV-ket, mint pl.: az epidemiológiai vizsgálatok. Fontos megjegyezni azt, hogy a GPP külön kiemeli az ICH-GCP és a the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) International Guidelines for Ethical Review of Epidemiological Studies olyan értelemben, hogy ilyen vizsgálat esetén az lenne a legjobb, ha az említett felekkel konzultálna az adott fél a vizsgálat kivitelezésével kapcsolatban. Ezek az esetek kifejezetten rávilágítanak egy egységes, harmonizált BNV szabályozás hiányára és hogy szemléltessem mennyire komplex és nem egységes ez a terület azt a 9. ábrán láthatjuk. [28] 9. ábra: A BNV-k szabályozása az EU-ban. 19 / 38

Az EU direktíva 2001/20/EG article 2c szerint nem beavatkozással járó vizsgálat (non-interventional studies), ellentétben a beavatkozással járó vizsgálatokkal (interventional) olyan vizsgálatok, amelyben a gyógyszert receptre írják ki a megfelelő indikációban a forgalomba hozatali engedélynek megfelelően. A betegek beválasztása, kijelölése nem a vizsgálati protokoll által előre eldöntött, hanem a klinikai gyakorlat határozza meg és a gyógyszer előírás egyértelműen elkülöníthető a beteg vizsgálatba történő bevonásától. [21] Ahhoz, hogy egy vizsgálatot nem beavatkozással járó vizsgálatként határozzanak meg az alábbi feltételek mindegyikének maradéktalanul meg kell felelni: - a vizsgálni kívánt termék forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik és annak előírása a klinikai gyakorlat szerint történik. - a résztvevő a jelenlegi klinikai gyakorlat szerint alkalmazandó kezelésben részesül és nem egy protokoll által meghatározott kezelésben. - a diagnosztikai vagy megfigyeléses vizsgálat kizárólag az általánosan alkalmazott klinikai gyakorlatnak megfelelő - epidemiológiai módszereket alkalmaznak az adatok analízisére. Ha egy vizsgálatnak/kutatásnak nem az a szándéka, hogy egy termék hatását vagy az általa kiváltott reakciót vizsgálja, és azt segítségként vagy eszközként használják a vizsgálat során, akkor az a vizsgálat nem esik a beavatkozással járó vizsgálatok (clinical trial) szabályozása alá. Például: a véráramlási sebességének a vizsgálata/kutatása során egy vazoaktív hatóanyagot alkalmaznak infúzióban. a) Ha a kutatás célja az, hogy megfigyeljék a hatását egy bizonyos anyagnak, vajon hatékony-e egy bizonyos fizológiás hatás kiváltásában, akkor BNV-nek tekintendő. Azonban, ha az infúziót azért alkalmazzák, hogy módosítsák a véráramlás sebességét egy terápiás indikációban (pl.: sántítás), akkor azt klinikai vizsgálatnak kell tekinteni és ICH-GCP szabályozás alá esik, mert a vizsgálat célja az, hogy megállapítsa egy bizonyos gyógyszer hatékonyságát. [17] Az EU direktíva alapvetően 3 fő BNV típust különít el, amelyeket a 2.3. pontban részleteztünk [17, 28]: 1. esetkontrol vizsgálatok 2. nyilvántartások/adatbázisok létrehozás 3. kohorsz vizsgálatok (különösen az engedélyeztetést követő termék megfigyeléses vizsgálatok) 20 / 38

Az EU direktíva támpontként konkrétan kijelöli, hogy egy BNV kivitelezésének kezdeményezése esetén a kérelemnek illetve az engedélyezett vizsgálatnak a következőkkel kell rendelkeznie: 1. Vizsgálói kézikönyv (Investigator Brochure [IB]) A vizsgálati készítmény klinikai és nem-klinikai adatainak az összefoglalóját. 2. Vizsgálati készítmény (Investigational Medicinal Product [IMP]) bármilyen referencia termék vagy aktív komparátor, amelyet meghatároztak a protokollban és a megfelelő szabályozó/etikai testülettől kapott engedélyben (Clinical Trial Authorisation letter). Minden egyéb kezelés, amelyet támogató kezelésként alkalmaznak nem szükséges IMP-ként megnevezni, mert nem képezik részét a protokoll által meghatározott kezelésnek. 3. Készítmény/termék tulajdonságainak az összefoglalója (SmPC) a gyógyszer részletes leírása 4. Továbbá szükséges: betegtájékoztató, CRF az adatgyűjtéshez, adatkezelési terv, Vizsgálók kiválasztása, Helyi szabályozó hatóságok, Etikai engedély, adat kezelés, jelentésírás és publikálás. Alapvető doksik (pl: CV) nem ugynazok, mint fázis I, II és III esetében. Meg kell felelni a szponzor SOP-jával. Ha meggondoljuk azt, hogy a BNV-k szabályozása a paradigmaváltás előtt (2.-es ábra) nem volt lényeges és számottevő, valamint a hangsúly inkább a gyógyszerek elfogadására fókuszált így érthető, hogy miért nem fektettek komolyabb hangsúlyt a BNVk szabályozására és az is érthető, hogy miért alakult ki olyan diverz szabályozási és engedélyeztetési magatartás az EU egyes országaiban, köztük Magyarországon is. Ezeket a diverzitásokat láthatjuk nagy vonalakban szemléltetve a következő alpontokban. 4.2.1. Anglia 3 fő BNV kategória különíthető el, ezek a több országot illetve csak Angliát érintő engedélyeztetést követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok (post-authorisation safety study PASS), amelyek egyébkéntis kötelezőek és emiatt szigorúbban is szabályozottak. A harmadik kategória minden egyéb BNV-t magában foglal. A több országot érintő PASS vizsgálatok esetében az engedélyt a Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), coordinator ethics committee (CEC) és a National Health System (NHS) adja ki, de szükséges regisztrálni, illetve jelentési kötelezettség van a Medicines and Healthcare 21 / 38

Products Regulatory Agency (MHRA) és az European Medicines Agency (EMA) Post Authorisation (PAS) Register felé (10. ábra). [28] 4.2.2. Németország 10. ábra: BNV szabályozása Angliában. [5] A fő kategóriák megegyeznek Angliával a különbség az, hogy az engedélyeztetést a PRAC és CEC végzi több országot érintő vizsgálatban és nem vonják be a nemzeti egészségügyi rendszert a folyamatba. Viszont csak Németországot érintő BNV során a PRAC helyett a német OGYÉI, vagyis a BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) Paul-Erhlich intézete (PEI) dönt. A PEI-nek alapvető szerepe van a hatékony orvos biológiai termékek elérhetőségét és biztonságosságát tekintve. Az egyéb BNV kategóriába tartozó vizsgálatokat a koordináló etikai bizottságok (CEC) döntése befolyásolja. A bejelentési kötelezettségeket tekintve az EMA Register mellett a German health insurers central associations (GKV), the National Association of Private Health Insurance Funds (PKV) és a German central association of panel doctors (KBV) felé kötelezőek a jelentések, amelyet a német gyógyszer törvény tesz kötelezővé (the German drug law (AMG 63g and 67(6)). Ebben a tekintetben viszont nem számít, hogy milyen BNV folyik, mind jelentési kötelezettséggel tartozik a GKV, PKV és KBV felé (11. ábra). [29] 22 / 38

11. ábra: BNV szabályozása Németországban. [5] 4.2.3. Franciaország Az Angliában és Németországban meglévő 3 fő kategória mellett Franciaországban már találkozhatunk egy negyedik kategóriával is, ami már inkább közelit a LIS kategóriához, de még BNV-nek tekintendő. A több országot érintő PASS vizsgálatoknál itt is a PRAC a fő engedélyeztető szerv a francia hatóságok mellet: Comité Consultatif sur le Traitement de l Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (tanácsadó bizottság - CCTIRS), Commission nationale de l'informatique et des libertés (független adminisztrációs szabályozó testület CNIL) és a Conseil national de l Ordre des médecins ( orvosi testület - CNOM). Jelentési kötelezettség van az EMA PAS regiszter mellett a Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (egészségügyi termékek és munkavédelmi ügynökség - ANSM). Franciaországot érintő BNV estén a PRAC szerepét a helyi hatóság veszi át az ANSM és csak az EMA PAS Register felé van bejelentési kötelezettség. Más BNV-k esetében a CCTIRS, CNIL és CNOM adja ki az engedélyt és egyáltalán nincs bejelentési kötelezettség. A biológiai mintázással egybevont BNV-k esetében a Comité de Protection des Personnes (beteg védelmi bizottság - CPP) is bevont az engedélyezésbe, de ennek ellenére sincs bejelentési kötelezettség más hatóság felé. Ami érthető is, hiszen a legmagasabb állami szervek döntenek a BNV kivitelezéséről, így felesleges idő és pénz veszteség lenne egy bejelentési kötelezettség, amikor már tudnak róla a megfelelő szervek (12 ábra). [30] 23 / 38

12. ábra: BNV szabályozása Franciaországban. [5] 4.2.4. Spanyolország A BNV-k, illetve Spanyolországban az EPA-k (Estudios post-autorización törzskönyvezést követő tanulmányok) egy tagoltabb osztályozás szerint kerülnek felosztásra és 6 típusról beszélhetünk. Természetesen a kötelező multicentrikus PASS vizsgálatokat Spanyolországban is a PRAC és a CEC engedélyezteti és a Spanish Agency of Medicinal Products and Medical Device (AEMPS), EMA PAS és a Spanish Clinical Studies Registry (REEC) felé kell jelentést tenni. Az egyéb kategóriába eső BNV-k (megfigyeléses, nem törzskönyvezéshez kapcsolt) a CEC engedélyével indíthatóak és az AEMPS és REEC irányába jelentés köteles. Azonban a többi kategória más. Ezek a ligados a la Autorización (LA hatóság által kért), seguimiento prospectivo (SP utánkövetéses prospektív), Administración Sanitaria (AS egészségügyi adminisztráció vagy közfinanszírozás révén támogatott), Otros disenos (OD különböző tervek révén, pl eset-kontroll tanulmány) [15]. A kizárólag Spanyolországra vonatkozó kötelező PASS vizsgálatot az AEMPS és CEC engedélyezi és regisztrálni kell az EMA PAS Registerbe és a REEC-be. Az összes többi kategória esetében a jelentési kötelezettség fenn áll az AEMPS és REEC irányába, míg az engedélyezésben a CEC megkerülhetetlen. AS esetében szükséges a Comité de Coordinación de Estudios Posautorización (CEPA) (13. ábra). [31,32] 24 / 38

13. ábra: BNV szabályozása Spanyolországban. [5] 4.2.5. Olaszország A legbonyolultabb és legösszetettebb szabályozási rendszerrel rendelkezik a BNVk esetében összehasonlítva a korábban bemutatott országokkal. Ha azt a sajátosságot is hozzávesszük, hogy Olaszországban tartományokként külön etikai bizottságok vannak, tovább bonyolódik a BNV-k szabályozása. A központi rendszer az AIFA - Italian Medicines Agency, amely vagy engedélyeztet egy országot érintő vizsgálatoknál, vagy bejelentési kötelezettség van irányába több országban zajló vizsgálat során, de csak kötelező PASS vizsgálatok esetén. Ha több országban zajlik a vizsgálat, akkor a Pharmacovigilance Risk Assessment Committee az engedélyezetető hatóság. Ezek teljesen függetlenek attól, hogy prospektív vagy retrospektív vizsgálatokról van szó. Ami közös bennük az, hogy adatgyűjtés esetén a DPA - Italian Data Protection Authority-nak a hozzájárulása szükséges a vizsgálathoz. Valamint önkéntesek esetében prospektív vizsgálatoknál a CEC/LEC- Local ethics committee engedélyezheti a vizsgálatot, míg retrospektívnél ilyen nincs, viszont van jelentési kötelezettség a CEC/LEC felé (14. ábra). [5] 25 / 38

14. ábra: BNV szabályozása Olaszországban. [5] 4.3. BNV szabályozása Magyarországon Az orvostudományi kutatásokra vonatkozó, hazai környezetben alkalmazott jogi szabályozás alapjait az 1997 évi CLIV Egészségügyi törvény tartalmazza. Ezen felül több egymást kiegészítő törvények, rendeletek szabályozzák a BNV-ket. [9] A gyógyszerkutatásra vonatkozó szabályozást a 2005. évi XCV. gyógyszertörvény szabályozza, amelynek értelmében BNV-nek tekintendő minden olyan kutatás, amely során [33]: a) a gyógyszer alkalmazás nem a vizsgálat céljából történik b) a klinikai gyakorlatban rendeltek szerint történik (receptre írás) a gyógyszeres kezelés a forgalomba hozatali engedélynek megfelelően rendelve c) a beteg bevonását nem protokoll írja elő, a gyógyszert a klinikai gyakorlat szerint rendelik és élesen elválik a beteg vizsgálatban való részvételi szándékától d) kiegészítő diagnosztikai vagy monitoring eljárást nem alkalmaznak a betegen e) az adatok elemzése kizárólag epidemiológiai. Az emberen végezett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata 26 / 38

engedélyezési eljárásának szabályairól a 235/2009. (X.20.) Korm. rendelet rendelkezik. Ezen rendelet értelmében a BNV (non-interventional trial): olyan emberen végzett orvostudományi kutatásnak és a vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatnak nem minősülő vizsgálat, amely a) nem minősül a b)-c) pontban leírtaknak megfelelő orvostudományi kutatásnak, és amely kutatás során végzett eljárás nem tér el a megszokott egészségügyi ellátástól, b) CE jelöléssel ellátott orvostechnikai eszközzel végzett vizsgálat, melynek célja a vonatkozó megfelelőség értékelési eljárásban hivatkozott felhasználási célnak megfelelő alkalmazás során keletkező adatok gyűjtése és feldolgozása, c) gyógyszer esetén az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény (továbbiakban: Gytv.) 1. 8. pontja szerinti vizsgálat. [19] A 235/2009 kormányrendelet szerint a beavatkozással nem járó vizsgálat engedélyezése esetében kizárólag az ETT TUKEB szakmai-etikai engedélyének birtokában lehet BNV-t végezni. Vizsgálati készítmények esetében az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI), orvostechnikai eszköz esetében az Egészségügyi Nyilvántartási és Képzési Központ (ENKK) engedélyezi a vizsgálatot. A szakmai-etikai engedélyt az ETT TUKEB (Egészségügyi Tudományos Tanács Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága) állítja ki. Az engedély iránti kérelmet két példányban kell benyújtania, és a következőket kell tartalmaznia (lásd: 7. Mellékletek 1. sz.: ellenőrzőlista): - a vizsgálati tervet; - a (koordináló) vizsgálatvezető szakmai önéletrajzát; - a vizsgálati alanyok számára a tájékoztató tervezetét; - a vizsgálati alanyok beleegyező nyilatkozatának tervezetét; - toborzás esetén a toborzásra vonatkozó tervezetet; - amennyiben a beavatkozással nem járó vizsgálat egészségügyi szolgáltatónál zajlik, a kérelmező nyilatkozatát arra vonatkozólag, hogy a bejelentést megtette; - az igazgatási szolgáltatási díj fizetéséről szóló igazolást (tudományos, nem kereskedelmi célból végzett vizsgálat esetén nincs ilyen díj); - a kérelmező nevét, székhelyét. A kérelemhez csatolni kell a vizsgálatvezető szándéknyilatkozatát, melyben vállalja, hogy a vizsgálati tervet az engedélyező határozatban foglaltak szerint hajtja végre. A bejelentést a megfelelő hatóság irányába az intézményvezetőnek kell megtennie a 23/2002. V.9. EüM 27 / 38

rendelet 2. sz. mellékletén (lásd: 7. Mellékletek 2. sz.). Szerződéskötés megtörténhet az engedélyezés előtt is, de hatályba csak az engedéllyel lép. Költségtérítés kizárólag az idő és igazolt költségek térítésére adható. Termékfelelőssége a gyártónak van a 1993. évi X. tv és a Gytv alapján. Az Eütv 164. értelmében a kutatást végző szolgáltatónak biztosítással kell rendelkeznie. A vizsgálóknak nem kötelező GCP tanfolyam, de erősen ajánlott és a vizsgálat monitorozása sem kötelező. A benyújtott kérelmek elbírálása során az ETT TUKEB a hatóság ha PRAC követelmény vagy jóváhagyásról van szó, illetve más EGT tagállamot is érint. Ekkor az ETT TUKEB a következőket veszi figyelembe: betegtájékoztató, beleegyező nyilatkozat, toborzás megfelelőségét a miniszteri rendelet követelményeinek vizsgálat veszélyezteti a bevont betegek testi, lelki épségét vagy sem, személyiségi jogok sértetlenségét Az ETT TUKEB 45 napon belül meghozza döntését, de csak szakhatóság vizsgálati készítmény vagy orvostechnikai eszköz esetében és nem PRAC követelmény a vizsgálat. Ebben az esetben az OGYÉI a hatóság és 60 nap áll rendelkezésre a döntés meghozatalára a kérelmekről az alábbi szempontok figyelembe vételével: a vizsgálat valóban BNV vagy sem a tervezett vizsgálat érdemi, szakmai tudományos kérdésfelvetéseket tartalmaz-e és módszerei alkalmasak-e ezek megválaszolására, a betegtájékoztató és a beleegyező nyilatkozat, valamint a toborzás tervezett szövege megfelel-e a külön jogszabályban foglaltaknak. Orvostechnikai eszközök esetén az ENKK a hatóság és 60 napon áll rendelkezésre a döntést meghozatalára. Amennyiben pozitív elbírálásra kerül sor, akkor jogerőre emelkedik a vizsgálat. Ha a BNV során változás következik be, akkor a megbízó módosíthatja a vizsgálati tervet, de ekkor a módosítást kérelmezni kell a z ETT TUKEB-nél. Ekkor az ETT elbírálja, hogy lényeges a módosítás vagy sem. A módosítás bejelentésére 45-60 nap áll rendelkezésre az Eütv szerint. Lényeges a módosítás amennyiben: a módosítás hatással van az alanyokra a módosítás megváltoztathatja a BNV elvégzését alátámasztó tudományos dokumentum értelmezését a vizsgálóknak készített ismertetőt érinti 28 / 38

az elért vizsgálati eredmények az írásos tájékoztató módosítását igénylik A BNV során az illetékes hatóság folyamatosan ellenőrzi a vizsgálatot és amennyiben nem megfelelőséget talál az engedély, vizsgálati terv vagy 235/2009. (X.20.) Korm. rendelet alapján azonnal felfüggesztheti vagy megszüntetheti a vizsgálatot. Felfüggesztés esetén a megszüntető határozat előtt 7 nap áll rendelkezésre a hiányosságok pótlására, javaslatot tesz azok pótlására és mindezek mellett kikéri a megbízó, vizsgálatvezető és részt vevők véleményét. Ha nem történik érdemi előrelépés a dologban, akkor az ETT TUKEB határozatával megszünteti a BNV-t. A kérelmező is kérheti a felfüggesztést és megszüntetést, amelyet az indokok felsorolásával legkésőbb a felfüggesztéssel vagy megszüntetéssel egyidejűleg értesíti az ETT TUKEB-et. A megszüntető döntés alapján az ETT TUKEB törli a BNV-t a nyilvántartásból. A BNV vizsgálat befejeztével jelentési kötelezettség áll fenn. Vizsgálat lezárása esetén erre 90 nap áll rendelkezésre, míg a vizsgálat célkitűzéseire adott válaszok megadására 180 nap. Hazánkban működő BNV-k szabályozását az 15. ábra kíséreli meg összefoglalni analóg módon a többi ország esetében felvázolt rendszerekhez, hogy a következő fejezetben könnyebben érthető legyen a magyarországi szabály rendszer összevetése az európai mintákkal. Amint látható alapvetően 3 kategóriát különítenek el hazánkban. Ezek között a PRAC által kötelezett több országot érintő vizsgálatok kiemelkednek és az európai standard szerint szabályozottak. A másik két eset, amelyek az ország határain belül zajlanak, a vizsgálati készítmények és orvostechnikai eszközökről szól és a hatóság első esetében az OGYÉI, másik esetben pedig az ENKK és az ETT TUKEB felé bejelentési kötelezettség áll fenn mindkét esetben. 15. ábra: BNV-k szabályozása Magyarországon. 29 / 38

5. Eredmények ismertetése - EU kontra Magyarország a BNV szabályozásban A BNV-k szabályozása az EU illetve Magyarország szerint ugyanabban a gyermekbetegségben szenved, hiányzik a harmonizált szabályozás. Ezt figyelmen kívül hagyva azért megállapíthatóak pro és kontra olyan dolgok, amelyek jól működnek az egyes rendszerekben. Ha a szabályozások komplexitását vesszük alapul, akkor az állapítható meg, hogy Magyarország a legkevésbé komplex, majd Anglia, Németország, Franciaország, Spanyolország következik és legvégül Olaszország. Ez könnyen megérthető, ha azt nézzük, hogy Magyarországon összehasonlítva a többi európai országgal kettő kategória van: a kötelező, több országot érintő PASS vizsgálat és az úgynevezett egyéb BNV-k, amelyek feloszthatóak vizsgálati és orvostechnikai BNV-kre. Hasonlóan a többi országhoz a több országot érintő PASS végzéséhez a PRAC és az adott ország etikai bizottsága adja ki az engedélyt és EMA PAS regiszterben bejelentettek. Míg Angliában és Németországban ezek mellett van az egy országot érintő kötelező PASS vizsgálatok, amelyeket legalább a saját etikai bizottságok engedélyeznek és EMA PAS regisztráltak. De már ebben is jócskán eltérések mutatkoznak. A szabályozó hatóságok számát és a bejelentési vagy regisztrálási kötelezettségeket figyelembe véve a sorban Anglia Németország előtt van ugyanis a saját etikai bizottságán kívül (CEC) az egészségügyi rendszer az (NHS), aki az engedélyt kiadja és az EMA PAS rendszeren kívül az angliai OGYÉI-nél (MHRA) kell regisztrálni. Míg Németországban többféle biztosító alapnál (GKV, PKV) kötelező bejelenti a vizsgálatot és még egy orvosi társaságnál (KBV), amelyet a német jogrendszer követel meg és ez kivétel nélkül minden BNV-re igaz. Franciaországban már egy 4.-ik kategória is megmutatkozik, amely inkább minimál BV vizsgálatnak tekinthető a biológiai minták vétele miatt és ez valószínűleg meg is fog szűnni a közel jövőben az új EU direktíva miatt. Emellett azért is komplexebb a franciaországi rendszer, mert szinte valamennyi hatóság (CCTIRS, CNIL, CNOM és CPP) kontrollálja a BNV-ket akár több országot, egy országot érintő vagy egyéb BNV-nek tekinthető a vizsgálat. A két legkomplexebb szabályozás Spanyolországban és Olaszországban történik. Spanyolország esetében egy olyanfajta megközelítés tapasztalható, hogy a 6 kategóriából 5 EPA vagyis törzskönyvezést követő vizsgálat, míg az utolsó kategória a non-epa vagyis minden más kategória. Tehát igazából a BNV-k az alapján lettek osztályozva, hogy a 30 / 38

törzskönyvezéshez kötöttek a vizsgálatok, vagy sem és ha igen akkor nevesítettek és definiáltak a vizsgálat típusok. Ez mindenképp egy olyan megközelítésnek tekinthető, amely próbálja rendszerezni és átláthatóbbá tenni a BNV-ket, ugyanakkor igaz csak a törzskönyvezést érzi hangsúlyosnak. Olaszországban is megnyilvánul egyfajta rendszer szemléletű szabályozás, amely a vizsgálat típusokat tovább osztályozza prospektív és retrospektív tulajdonságuk alapján a szabályozás érdekében, de valójában ez a fajta gyakorlat első ránézésre sokkal inkább tűnik bonyolultnak és nehezen követhetőnek és még az engedélyeztetési hatóságokat nem is említettük. Spanyolországban és a többi országban Olaszországhoz képest sokkal logikusabb és átláthatóbb a szabályozási rendszer. Ezek alapján elmondható, hogy Magyarországon egy igazán leegyszerűsített rendszer működik a BNV-k szabályozására, ami mindenképpen előnyös olyan szempontból, hogy könnyű besorolni egy BNV vizsgálatot a megfelelő helyre, tudjuk ki az illetékes hatóság, mik a formai követelmények és igénylést követően max 60 nap alatt megkaphatjuk az engedélyt és elkezdhető a vizsgálat. Mostanáig amíg nem tört előre a BNV és nem volt ilyen sok BNV vizsgálat, kiválóan működött. Viszont most már a törzskönyvezés előtti és utáni, de nem PASS vagy PAES vizsgálatok száma miatt szükség van egy sokkal egzaktabb rendszerre. Talán egy olyan rendszer lehetne célra vezető nemcsak Magyarországon, hanem akár Európa szerte, amelyben szétválasztásra kerülnének a kötelező és nem-kötelező BNV vizsgálatok. A BNV-ket pedig tovább oszthatnánk azok alapján, hogy vizsgálati készítményről vagy orvostechnikai eszközről van szó és ennek megfelelően lehetne megalkotni a további kategóriákat aszerint, hogy A) epidemiolgia, B) farmako-ökonómiai, C) életminőségi, D) egyéb obszervációs vizsgálatok, stb. Így kategórikusabb, szeparáltabb, átláthatóbb és értehőbb lehetne a BNV-k szabályozása, amely elképzelést a 16. ábrán szeretném szemléltetni. Ugyanakkor megmaradhatnak ugyanazon hatóságok az engedélyeztetésre, regisztrálásra és bejelentésekre, de az egyes vizsgálatok körülhatároltabbak és definiáltabbak lehetnének annak érdekében, hogy az egyes vizsgálatokat pontosan behatároljuk és egységes, harminizált szabályozást alakíthassanak ki. Így a hatóságoknak is könnyebb lehetne az ellenőrzés és a nyomonkövetés. Továbbá így a regiszterekbe történő adatok rögzítése is könnyebb lenne és ezzel egyidejűleg az adatok visszakeresése is egyszerűbb lenne a jövőben egy előre kialakított és osztályozott adathalmaz rendszerben. 31 / 38

16. ábra: Sematikus elképzelés a BNV-k harmonizált szabályozására. 6. Összefoglalás A BNV-k nemzetközi harmonizációjának az igénye az elmúlt 10-15 évben a gyógyszer- és egészségügyi iparban bekövetkezett paradigmaváltás miatt égető kérdéssé vált. Egyre nagyobb hangsúly kerül a hatóságok, biztosítók, betegek és már a gyógyszergyárak miatt is a való világból származó adatokra. Ehhez pedig a BNV a legkézenfekvőbb vizsgálati típus és nemcsak azért, mert költséghatékony, hanem azért, mert egy heterogén, valós beteg populációból származó adatok tárják fel az adott gyógyszer társadalmi, egészségügyi és egészség-gazdaságtani értékét. A jelenleg alkalmazásban lévő, ország specifikus BNV szabályozások és a BNV-k növekvő száma miatt kezd egyre nehezebbé válni a BNV-k követhetősége és átláthatósága, amely a harmonizáció hiányára vezethető vissza. Az egyes országokban működő szabályozások között vannak átfedések, ugyanakkor a több országot érintő vizsgálatok kivételével, amelyre minden ország központi szabályozást alkalmaz, ez nem mondható el. Ezek elsősorban a későbbi adatfeldolgozásban és hozzáférhetőségben okozhatnak problémát. Ugyanis egyre nagyobb súlyt kapnak a BNV vizsgálatokból származó adatok a döntéshozatalban ezért kulcsfontosságúvá vált, hogy az országok közötti harmonizáció megtörténjen. Ezáltal válnak az adatok párhuzamosan összehasonlíthatóvá, ami egyúttal hajtóerő is az adatok feldolgozásában és így a harmonizációban. Továbbá az is a harmonizáció megvalósítását mozdítja elő, hogy az új EU direktíva, amelyet korábban már érintettem, de nem volt témája a dolgozatomnak, bevezet egy teljesen új fogalmat és 32 / 38

területet, a minimál beavatkozással járó vizsgálatokat, amely új kérdéseket vet fel és tovább bonyolítja a regulációt. Ezek alapján egyértelmű, hogy szükség van egy a probléma megoldásához egy olyan új rendszerre, amely egységesen alkalmazható valamennyi európai országban, könnyen átlátható, hozzáférhető, és egyszerűen, tisztán szabályozott. Dolgozatomban néhány európai országra és Magyarországra jellemző BNV szabályozást alapul véve, azokat kielemezve eredményként felvázoltam egy olyan elképzelést, amely kiemelve az egyes országok által alkalmazott előnyös szabályozási elemeket egy jól működtethető harmonizált rendszer lehetne a jövőben. 33 / 38

7. Irodalomjegyzék 1. Kovács József: Az emberen végzett kutatás és szabályozásának története etikai szemszögből; LAM 2012; 22 (3): 226-231. 2. Fleischhauer K, Hermerén G. Goals of medicine in the course of history and today. A study in the history and philosophy of medicine. Stockholm: Kungl. Vitterhets Historie och Antikvitets Akademien; 2006. p. 129 3. Bioetikai kérdések a pszichiátriában és a pszichoterápiában. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 2007. p. 659-63. 4. Barótfi Szabolcs: Using real-world evidence in pharmaceutical drug development. 2017, Budapest 5. Stuart McCully: CONDUCTING NON-INTERVENTIONAL STUDIES IN EUROPE - Attempts at Clarity Lead to Increased Complexity; http://www.inventivhealthclinical.com/collateral/documents/english- US/landing/Non-Interventional%20Research_Jan_Feb%202015.pdf 6. Kapocsi Judit: Hétköznapi nyelven a klinikai farmakológiáról I. RÉSZ; Magyar orvos, 2008; május: 32-36 7. Kapocsi Judit: Hétköznapi nyelven a klinikai farmakológiáról III. RÉSZ; Magyar orvos, 2008; július: 30-32 8. Prof. Dr. Botz Lajos, Dr. Háber Ágota, Dr. Fittler András, Dr. Takács Gábor: A gyógyszerterápia bizonyítékokon és gyógyszeradatbázisokon alapuló értékelésének gyakorlata; PTE ÁOK Gyógyszerészeti Intézet; 2014 9. 1997. évi CLIV. törvény az egészségügyről 10. 35/2005 EüM 11. 23/2002. (V.9.) EüM 12. 235/2009. (X.20.) Korm. rendelet 13. Lakner G., Renczes G., Antal J.: Klinikai vizsgálatok kézikönyve; SpringMed kiadó; 2009 14. Levin Kate A.: Study design VII. Randomised controlled trials; Evidence-Based Dentrisry; 2007 15. Booth C. M., Tannock I. F.: Randomised controlled trials and population based observational research: partners in the evolution of medical evidence; British Journal of Cancer; 2014 34 / 38

16. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use. Official Journal of the European Union. 2001;L 121, 1/5/2001:34 44. Available from: 17. Karlheinz Theobald, Müge Capan, Marlis Herbold, Stefan Schinzel, Ferdinand Hundt: Quality assurance in non-interventional studies,ger Med Sci. 2009; 7: Doc29. http://ec.europa.eu/ enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol- 1/dir_2001_20/ dir_2001_20_en.pdf. 18. Dr. Thomas Goedecke: EU PASS/PAES Requirements for Disclosure 10th Industry Stakeholder Platform Operation of EU pharmacovigilance, February 2017, London 19. Dr. Szepesi Gábor: Beavatkozással nem járó vizsgálatok BNV(NIT), 2015 Szeptember, Budapest 20. http://www.chcuk.co.uk/non-interventional-studies/nis-definitions/ 21. DIRECTIVE 2001/20/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL, 2001 22. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER); Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Guidance for Industry Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment. Mar, 2005. Available from: http://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/ Guidances/UCM 126834.pdf. 23. International Society for PharmacoEpidemiology (ISPE) Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practice (GPP) [issued 1996, revised August 2004 & April 2007] Bethesda: ISPE; 2009. Available from: https://www.pharmacoepi.org/ resources/guidelines_08027.cfm. 24. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP),Module V, March 2017. 25. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP),Module VIII, March 2017. 26. International Epidemiological Association (IEA) European Federation. Good Epidemiological Practice (GEP) IEA Guidelines for proper conduct of epidemiological research. Nov, 2007. 27. http://www.juntadeandalucia.es/fundacionprogresoysalud/investigamas/files/guiasut ilidad/tramitacionepaobservacionales/guia_tramitacion_de_estudios_posautorizac ion.pdf 35 / 38

28. http://www.chcuk.co.uk/wp-content/uploads/2013/12/2014-02-20_management-of- NIS-in-Europe_Part-2_3rd-Edition_SAMPLE.pdf 29. http://www.chcuk.co.uk/germany-impact-of-amendment-of-the-german-drug-act-onnis/ 30. http://www.chcuk.co.uk/research-involving-human-beings-in-france-impact-on-nis/ 31. Estudios post-autorización de tipo observacionel en Espana. julio 2004 32. http://www.juntadeandalucia.es/fundacionprogresoysalud/investigamas/files/guiasut ilidad/tramitacionepaobservacionales/guia_tramitacion_de_estudios_posautorizac ion.pdf 33. 2005. évi XCV. törvény 36 / 38

8. Mellékletek 1. sz. melléklet: A szükséges mellékletek ellenőrző listája beavatkozással nem járó vizsgálatok számára. 37 / 38