Mire jó a modellalkotás? Jelenségek megmagyarázásának eszköze.

Modellalkotás Mire jó a modellalkotás? Jelenségek megmagyarázásának eszköze. ok-okozati összefüggések feltárása összefüggések, mintázatok megmagyarázása "miért?" és "hogyan?" kérdések megválaszolása predikció

Modellalkotás Mitől jó egy modell? Egy modell jósága csak egy másik modellel összevetve értelmezhető, mert különböző modellek különböznek abból a szempontból, hogy mennyire segítik egy jelenség megértését vagy a mennyiségi predikciókat Szempontok, amiket emlegetni szokás egy modell jóságával összefüggésben: általánosság (a jelenségek mennyire tág körét magyarázza) tesztelhető-e empírikusan? Helyesen írja le a kérdéses jelenséget? elegancia és egyszerűség? jó predikciót nyújt? egy jelenség megmagyarázásában előbbrevisz?

Modellalkotás Eméleti problémák, amelyeknél gyakran a modellezés az egyetlen eszköz Feltételezett folyamatok következményeinek megvizsgálása. Van-e kapcsolat látszólag egymástól független elméletek között? Mennyire általános érvényű egy magyarázat? Egy jelenséget előállító lehető legyszerűbb modell leírása (minimálmodell) Hogyan lehetne kísérletesen ellenőrizni egy elméletet? Modellalkotás és elemzés matematikai módszertana.

Modellalkotás Modellek (kigondolt magyarázatok) készítésénél szempontok, melyek fontos módszertani különbségekkel járnak statisztikai modell ÉS/VAGY dinamikai modell predikció vagy megértés a cél? numerikus vagy kvalitatív választ várunk? véletlen folyamatok szerepe? számításkapacitásból eredő kényszerek

Modellalkotás Féreértések a modellek szerepével kapcsolatban a kutatómunkában modellezés = matematika mert matematika mindig kell modellezés = statisztikai modellek egyedüli célja, hogy tesztelve legyen, annyira jó, amennyire tesztelhető nem feltétlenül attól igaz valami, mert empírikus tesztek alátámasztják, hanem, hogy más elméletekből illetve feltételezésekből levezethető matematikailag a feltételezések "gonosz dolgok", és bármilyen tényező, ami nincs beépítve a modellbe, azért nincs benne, mert elhanyagoljuk a szerepét

Modellalkotás Modellalkotás lépései 1. A kérdés megfogalmazása. 2. a modell komponenseinek meghatározása és definiálása változók változókra ható kényszerek változók közti kölcsö hatások/folyamatok paraméterek paraméterekre ható kényszerek 3. szimbolikus - numerikus számolás kvalitatív - kvantitatív elemzés 3. Matematikai eredmények értelmezése biológiai kontextusban

Modellalkotás Járványterjedési modell S I R változók S(usceptibles) I(infected) R(ecovered) változókra ható kényszerek S+I+R=N (állandó)

Modellalkotás Járványterjedési modell S I R folyamatok születés halálozás fertőződés gyógyulás

Modellalkotás Járványterjedési modell S I R sebességek paraméterek β - születési ráta μ - halálozási ráta (=β) α - fertőződési ráta λ - gyógyulási ráta

Modellalkotás Járványterjedési modell Eredmények Két lehetséges állapot alakul ki a paraméterektől függően fontos fogalom: Ha, akkor az egyensúlyi állapot: egy átlagos beteg hány másik embert fertőz meg betegsége során, ha mindenki fogékony a betegségre (S=N) a betegség kihal a populációból Ha, akkor az egyensúlyi állapot: endemikus betegség

Modellalkotás HIV/AIDS 1981 június 5: öt ember halt meg pneumocystis-ben (tüdőgyulladás egy formája, ritkán okoz halált) azóta járványos méreteket öltött, 2004-ig több mint 20 millió ember halálát okozta Oka: HIV vírus fertőzés (testnedvek által) immunrendszer legyengülése betegségekkel (rák, pneumocystis, retinitis, tuberculosis) szembeni ellenálló-képesség elvesztése AIDS szindróma

Modellalkotás HIV/AIDS HIV vírus életciklusa CD4 proteinhez kötődik a sejtmembránban (helper T sejtek, makrofágok, dendritikus (antigén prezentáló) sejtek) bekerül a sejtbe, átíródik DNS-re és beépül a gazdasejt DNS-ébe látens maradhat vagy aktiválódhat aktivációkor átíródik, létrejönnek a replikációhoz szükséges fehérjék és utód RNS-ek egy fertőzött sejt naponta több száz vírust "termel", ennek során gyakran elpusztul újabb sejtek fertőződnek meg

Modellalkotás HIV/AIDS CD4+ sejtek és HIV vírusok számának változása a fertőzés során CD4+ limfocita sejtszám (1/mm 3 ) 1200 CD4+ T sejtszám 10 7 1000 800 600 víruszám 10 6 10 5 400 200 10 4 10 3 0 0 6 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 hetek évek Fertőzés óta eltelt idő 10 2 HIV vírusok száma (1/mm 3 ) akut fázis krónikus fázis AIDS

Modellalkotás HIV/AIDS Vizsgált jelenség A HIV virionok száma a 0-12 hét között (akut fázis) hirtelen emelkedik, majd lecsökken. Miért? Vajon mert 1. az immunrendszer felismeri és elkezdi legyőzni a vírusfertőzést? 2. a fertőzhető CD4+ sejtek elfogynak? Phillips modellel ellenőrizte a 2. eset lehetőségét (1996)

Modellalkotás HIV/AIDS Phillips (1996) modell Dinamikai modell Változók (mennyiségek, amik az idő során változnak): R: nem fertőzőtt CD4+ sejtek L: látensen fertőzőtt CD4+ sejtek E: aktív, fertőzőtt CD4+ sejtek V: virionok száma a véráramban Paraméterek (mennyiségek, amik az idő során állandóak): sok paraméter volt a modellben, pl: δ: aktív, fertőzött sejtek halálozási rátája σ: vírusok halálozási rátája

Modellalkotás HIV/AIDS Phillips (1996) modell Dinamikai modell Változók (mennyiségek, amik az idő során változnak): R: nem fertőzőtt CD4+ sejtek L: látensen fertőzőtt CD4+ sejtek E: aktív, fertőzőtt CD4+ sejtek V: virionok száma a véráramban Paraméterek (mennyiségek, amik az idő során állandóak): sok paraméter volt a modellben, pl: δ: aktív, fertőzött sejtek halálozási rátája σ: vírusok halálozási rátája

Modellalkotás HIV/AIDS Phillips (1996) modell Aktív, fertőzött sejtek E(t) Vírus V(t) Egészséges CD4+ sejtek R(t) Látens, fertőzött sejtek L(t)

Modellalkotás HIV/AIDS Phillips (1996) modell

Modellalkotás HIV/AIDS Phillips (1996) modell eredményei 10000 1000 Vírusszám 100 10 1 0 20 40 60 80 100 120 Fertőzés óta eltelt napok száma

Modellalkotás HIV/AIDS Phillips (1996) modell eredményei Megváltoztatta az elterjedt nézetet a leehtséges hatások köréről Egyszerűbb lehetséges magyarázattal szolgált Tesztelhető predikciókat nyújtott pl. a víruscsúcs anti-hiv antitestet nem termelő betegeknél is kialakul...és valóban, kísérletek ezt alátámasztották

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma A leggyakoribb rákos szembetegség (100000 gyerekből 5-ben) A 13. kromoszóma RB-1 gén mutációjakor alakul ki sejtszinten recesszív egyedszinten a mutáció 95%-ban okoz rákot (ha a petesejtben egy mutáns és egy vad típusú allél van jelen) oka: szomatikus mutációk az egyedfejlődés során Előfordulását véletlen folyamatok (mutációk) határozzák meg (az egyedfejlődés során mikor és mennyi mutáció keletkezik) Előfordulását véletlen folyamatok mutációk határozzák meg (az egyedfejlődés során mikor és mennyi mutáció keletkezik) Kérdés: Milyen valószínűséggel alakul ki a retinoblastoma egyik vagy mindkét szemben egy vagy több tumorral egy szemben Modell elemei (a rákos sejtek kialakulásához vezető sejtosztódási folyamatok mutációs ráta szükséges sejtosztódások száma melyik fázisban a sejtek hány százaléka hoz lére később retinsejteket

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma által érintett sejtek

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma által érintett sejtek kialakulása

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma által érintett sejtek kialakulása

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma által érintett sejtek kialakulása 1. fázis blastula kialakulásáig 2. fázis retinát létrehozó stem sejtek kialakulásáig 3. fázis retinát alkotó összes sejt kialakulásáig

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma modell eredményei mutáns sejtek száma egy szemben fat tail - leptokurtosis P(0) - annak a valószínűsége, hogy nem jelenik meg a retinoblastoma

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma modell eredményei függetlenül kialakult daganatsejtvonalak száma jól követi a Poisson eloszlást (ritkán előforduló események száma sok ismétléskor)

Modellalkotás Retinoblastoma Retinoblastoma modell eredményei a betegség előfordulásának valószínűsége heterozigóta petesejteknél P(nincs retinoblastoma) = p 0 2 = 0.032 P(unilaterális retinoblastoma) = 2 p 0 (1-p 0 ) = 0.295 P(bilaterális retinoblastoma) = (1-p 0 ) 2 = 0.672 ha megjelenik a retinoblastoma, akkor 46%-ban több tumor is van egy szemben