25 éves a Pentaglobin Molnár Zsolt SZTE, AITI
Searching for the magic bullet I n z u l t u s Endotoxin, Trauma, Steril gyulladás, Operáció, stb Humorális aktivitás Inteerferon, Complemenet M a c r o f á g o k TNF; IL-1,6,10; PAF Fiziol. reakció Láz, Metabolikus változások E n d o t h e l NO, E-selectin, NFkB P M N O., PAF, Kemotaxis Sepsis, SIRS MSOF Molnár and Shearer Br J Int Care Med, 1998;8:12-20
1985 SZEGEDI INTENZÍVES TALÁLKOZÓ 2010
Poliklonális Ig-ok és a szepszis Trautmann M, et al. Clin Exp Immunol 1998; 111: 81-90 Fokozott phagocytosis: Agglutináció Opszonizáció Stimulált bactericid hatás a szérumban Bakterialis endo- és exotoxinok semlegesítése
Klinikai tanulmányok
1991 - Az elsı PRCT SZEGEDI INTENZÍVES TALÁLKOZÓ 2010
ivigma és a klinikai kép SZEGEDI INTENZÍVES TALÁLKOZÓ 2010 Schedel I, et al. Crit Care Med 1991; 19: 1104-13 Láz Pulzus RRsyst RRdiast
ivigma és az APACHE II SZEGEDI INTENZÍVES TALÁLKOZÓ 2010 Schedel I, et al. Crit Care Med 1991; 19: 1104-13 Mortalitás (ivigma vs Placebo): 4 vs. 32%, p=0.0063
Abdominális szepszis SZEGEDI INTENZÍVES TALÁLKOZÓ 2010
Mortalitás és Pentaglobin SZEGEDI INTENZÍVES TALÁLKOZÓ 2010 Rodriguez A, et al. Shock 2005; 23: 298-304 % Mortality N=56 40 33.3 % 35 30 25 20 15 8.7 %* Control Pentaglobin 10 5 0 Estimated Result *p = 0.04
IgMA-enriched immunoglobulin in neutropenic patients (n=211) Hentrich M, et al. Crit Care Med 2006;34:1319-1325 Number of Failing Organs in Patients Who Survived 28 Days (n=150) Mortalitás 28. nap (ivigma vs Alb): 26.2 vs. 28.2% Mortalitás 60. nap: 29.6 vs. 36.4% Mortalitás szeptikus sokkban: 51.9% vs. 54.8%
Effects of polyclonal IGM in septic shock accompanied by severe respiratory failure: a randomized trial. N=33 Szakmany T, et al. Intensive Care Med 2006; 32: S226(872) 6 0 7 0 0 5 0 6 0 0 5 0 0 m l- 1 PCT ng 4 0 3 0 D a y 1 D a y 2 CRP m g L- 1 4 0 0 3 0 0 * Day 1 Day 2 2 0 D a y 3 D a y 4 2 0 0 Day 3 Day 4 D a y 5 Day 5 1 0 D a y 6 1 0 0 Day 6 D a y 7 Day 7 0 Pla c e b o Pe n t a g lo b in D a y 8 0 Placeb o Pen t ag lo b in Day 8 Túlélés 8. nap (Pentaglobin vs Placebo): 11/16 (69%) vs. 6/17 (35%) p=0.055 Túlélés 28. nap: 4/16 (25%) vs. 5/17 (29%) p=0.776
Miért fontos a statisztika?
Mintaméret meghatározás Vizsgálandó beavatkozás hatása 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% 55% 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 0% 5% 435 138 73 46 10% 435 687 198 97 59 40 29 22 17 15% 138 687 909 249 119 70 46 33 24 19 20% 73 198 909 1098 292 136 79 52 36 26 20 25% 46 97 249 1098 1256 328 150 86 55 38 28 20 30% 59 119 292 1256 1383 256 161 91 58 40 28 21 35% 40 70 136 328 1383 1477 375 168 94 59 40 28 20 40% 29 46 79 150 356 1477 1541 387 171 95 59 40 28 20 45% 22 33 52 86 161 375 1541 1572 391 171 94 58 38 26 19 50% 17 24 36 55 91 168 387 1572 1572 387 168 91 55 36 24 17 55% 19 26 38 58 94 171 391 1572 1541 375 161 86 52 33 22 60% 20 28 40 59 95 171 387 1541 1477 356 150 79 46 29 65% 20 28 40 59 94 168 375 1477 1383 328 136 70 40 70% 21 28 40 58 91 161 356 1383 1256 292 119 59 75% 20 28 38 55 86 150 328 1256 1098 249 97 46 80% 20 26 36 52 79 136 292 1098 909 198 73 85% 19 24 33 46 70 119 249 909 687 138 90% 17 22 29 40 59 97 198 687 435 95% 46 73 138 435 A szükséges betegszám csoportonként, hogy a tanulmánynak 80%-os ereje legyen, és χ 2 -próbával a p<0,05 Molnar Zs. Aneszt Intenzív Ter 2000; S2: 5-14
Meta-analízisek
Jó és rossz meta-analízisek Karl Werdan, ISICEM 2010
Cochrane review Alejandria MM, Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001090. Study Treatment Control RR (fixed) RR (fixed) or sub-category n/n n/n 95% CI 95% CI Just 1986 6/13 9/16 0.82 [0.40, 1.70] De Simone 1988 7/12 9/12 0.78 [0.44, 1.39] Grundmann 1988 15/24 19/22 0.72 [0.51, 1.03] Haque 1988 1/30 6/30 0.17 [0.02, 1.30] Wesoly 1990 8/18 13/17 0.58 [0.33, 1.04] Dominioni 1991 11/29 22/33 0.57 [0.34, 0.96] Schedel 1991 2/27 9/28 0.23 [0.05, 0.97] Weisman 1992 2/14 5/17 0.49 [0.11, 2.13] Erdem 1993 6/20 9/24 0.80 [0.34, 1.86] Chen 1996 2/28 1/28 2.00 [0.19, 20.82] Shenoi 1999 7/25 7/25 1.00 [0.41, 2.43] Total (95% CI) 240 252 0.64 [0.51, 0.80] Total events: 67 (Treatment), 109 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 7.49, df = 10 (P = 0.68), I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.92 (P < 0.0001) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours treatment Favours control
Cost-effectiveness of immunoglobulin M-enriched immunoglobulin (Pentaglobin) in the treatment of severe sepsis and septic shock Neilson AR, J Crit Care 2005; 20: 239-49. Citation Pentaglobin n/n Control n/n Effect Lower Upper PValue Risk Ratios (95% CI) 0.01 0.1 1 10 100 Behre 1995 9 / 30 10 / 22.660.324 1.346.253 Just 1986 6 / 13 9 / 16.821.396 1.701.588 Karatzas 2002 8 / 34 14 / 34.571.276 1.182.120 Reith & Mittelkötter 2002 7 / 35 16 / 32.400.189.845.010 Rodriguez 2001 1 / 20 5 / 17.170.022 1.317.045 Schedel 1991 1 / 27 9 / 28.115.016.849.006 Tugrul 2002 5 / 21 7 / 21.714.269 1.894.495 Vogel 1988 6 / 25 11 / 25.545.239 1.246.136 Wesoly 1990 8 / 18 13 / 17.581.325 1.038.053 Combined (9) 51 / 223 94 / 212.565.431.742.000 (22.9%) (44.3%) Favours Pentaglobin Favours Control Risk of Mortality (RR): 0.52; 95% CI: 0.39-0.68, p< 0.001
Mintaméret meghatározás Kreymann G, et al. Crit Care Med 2007; 35:2677-2685 Study Treatment Control RR (fixed) Weight RR (fixed) or sub-category n/n n/n 95% CI % 95% CI 01 IgGAM Just 1986 6/13 9/16 2.58 0.82 [0.40, 1.70] Vogel 1987 6/25 11/25 3.51 0.55 [0.24, 1.25] Wesoly 1990 8/18 13/17 4.27 0.58 [0.33, 1.04] Schedel 1991 2/34 11/35 3.46 0.19 [0.04, 0.78] Karatzas 2002 8/34 14/34 4.47 0.57 [0.28, 1.18] Tugrul 2002 5/21 7/21 2.23 0.71 [0.27, 1.89] Rodriguez 2005 8/29 13/27 4.30 0.57 [0.28, 1.16] Hentrich 2006 27/105 29/106 9.21 0.94 [0.60, 1.47] Subtotal (95% CI) 279 281 34.03 0.66 [0.51, 0.84] Total events: 70 (Treatment), 107 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 6.42, df = 7 (P = 0.49), I² = 0% Test for overall effect: Z = 3.31 (P = 0.0009) 02 IgG De Simone 1988 7/12 9/12 2.87 0.78 [0.44, 1.39] Grundmann 1988 15/24 19/22 6.33 0.72 [0.51, 1.03] Dominioni 1996 21/59 38/58 12.23 0.54 [0.37, 0.80] SBITS 1997 126/321 113/303 37.11 1.05 [0.86, 1.29] Yakut 1998 3/21 9/19 3.02 0.30 [0.10, 0.95] Darenberg 2003 1/10 4/11 1.22 0.28 [0.04, 2.07] Yildizdas 2005 8/30 10/30 3.19 0.80 [0.37, 1.74] Subtotal (95% CI) 477 455 65.97 0.85 [0.73, 0.99] Total events: 181 (Treatment), 202 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 14.70, df = 6 (P = 0.02), I² = 59.2% Test for overall effect: Z = 2.04 (P = 0.04) Total (95% CI) 756 736 100.00 0.79 [0.69, 0.90] Total events: 251 (Treatment), 309 (Control) Test for heterogeneity: Chi² = 23.39, df = 14 (P = 0.05), I² = 40.1% Test for overall effect: Z = 3.61 (P = 0.0003) 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Favours treatment Favours control
Irányelvek
Surviving Sepsis Guideline Felnıtteknél Nem foglal állást, meg sem említi Újszülötteknél: Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2008; 34: 17-60 El-Nawawy A, et al. J Trop Pediatr 2005; 51: 271 278
German Sepsis Guideline Reinhard K, et al. Ger Med Sci 2010; 8: Doc14. The use of iviggam may be considered for treatment of adult patients with severe sepsis or septic shock. Recommendation level C (evidence level Ia for [322]) Comment: The experts in the field are not in agreement about this recommendation. The recommendation rests on a meta-analysis from the year 2007 [322]. However, a further meta-analysis published in 2007 in the same volume of Crit Care Med [323], which employed a different trial quality evaluation methodology and produced different results, recommends that a high-quality, adequately powered and transparently presented study be conducted in order to determine the significance of I.V. immunoglobulin therapy. Kreymann G, et al. Crit Care Med 2007; 35:2677-2685 Laupland KB, et al. Crit Care Med 2007; 35: 2686-92
Összefoglalás Tények Szepszis patofiziológia elegendı elvi indok Klinikai vizsgálatok bíztató eredményei Meta-analízisek egyhangúan pozitívak az ivigam-rıl Nincs ismert súlyos mellékhatása Nem olcsó Miért ne adjuk? Drága? - viszonylagos Nincs elegendı bizonyíték? miért, mindenre van? Teendık Meggyızni a döntéshozókat a finanszírozásról Korai súlyos szepszisben, szeptikus sokkban adható amíg az ellenkezıje be nem igazolódik
Kedves Pentaglobin! SZEGEDI INTENZÍVES TALÁLKOZÓ 2010 Boldog Születésnapot!