Verkhratsky, Butt 2012 Quarles 2007
Wilder Graves Penfield 1891 1976, kanadai idegsebész 1932: a mielint oligodendrociták képzik, nem az axon http://hjkri.buffalo.edu/paez.html 1 oligo : 50 axont is burkolhat
1878, Louis-Antoine Ranvier, dicovered the nodes of Ranvier Golgi mitkokondriumok axonok myelinhüvellyel myelinált axon, Schwann sejttel Több axonnal kapcsolatban álló oligodendrocita http://www.wesapiens.org/file/2050457/oligodendrocyte
Mielin-hüvely Mielin-hüvely Ranvier-féle befűződés Axon vezetés sebessége lehet akár 100 m/sec (360 km/óra) Gerinctelenekben: vezetési sebesség növelése az axon-átmérő növelésével. Max. Vezetési sebesség ~ 25 m/sec (90 km/óra)
Oligodendrociták Mielináció 2 modellje
Schwann sejt Connexin32 - főleg paranodális régióban és a Schmidt- Lanterman incisures területén - rés-kapcsolatok a myelinben (Smidht- Lanterman incisures) - Schwann sejtek között is - X-kromoszómás Cx32 mutációk: Charcot- Marie-Tooth disesaseben - Cx32 KO egér hasonló fenotípus Compact myelin: halvány lila, ami teljesen leszigeteli az axont, citoplazma-mentes Non-compacted myelin: sötét lila, csatornarendszer, melyen át a periaxonális térhez metabolitok juthatnak el: - SLIs: Schmidt Lanterman incisures és paranodális régiók Nave 2010
Perifériás mielin : Schwann-sejt; idegi léc eredet * * bazális membrán * Taveggia 2007 b proteo l Oligodendroglia körül CNS-ben: nincs bazális membrán!!
axon tápanyagellátása
Baumann 2007. Phys.Rev.
Oligodendrociták (ODC) és oligodendroglia-progenitorok (OPC) Markerek - NG2 - PDGFRa - OLIG2 - SOX10 - O4 - MBP - Nkx2.2 - CA II - CNP - Kir4.1 - MAG - MOG - NogoA - PLP - RIP - TPP/p25 - O1 - GalC - Cx32 Bradl, Lassmann 2010
Oligo-progenitor markerek: GD3 gangliozid NG2 kondroitin-szulfát proteoglikán, PDGF-alphaR Érett oligo- markerek: O4, MBP, PLP, MAG, MOgp, GalC, NogoA, FGF2, PDGF CNTF, Neuregulin (GGF) NT3 (TrkC); IGF-1 Neuregulin Baumann 2007. Phys.Rev. GABA A, D 3 R, AMPAR
Ventral origin of PDGFRα-positive oligodendrocyte precursors. Richardson WD et al. (2006) Oligodendrocyte wars Nat. Rev. Neuro. 7: 11 18 doi:10.1038/nrn1826
előagyban gerincvelőben Oligodendrocita progenitorok (OPC) eredete - korai embrionális korban: velőcső ventrális neuroepitéliumának azon doménjében, ahol először a motoneuronok keletkeznek - késői embrionális/korai posztnatális korban: dorzális gerincvelő OPC sejtek innen migrálnak a gerincvelő teljes területére és végül myelináló ODC-vá differenciálódnak ezek adják a teljes gerincvelői OPC pool 10+- 15%-át - 1. hullám: az előagyban az első OPCk a mediális gangliondombokban és az anterior entopedunculáris area területéről - 2. hullám: OPCk a laterális és/vagy caudális gangliondombokban - 3. hullám: OPCk a posztnatális cortexben a teljes embrionális/posztnatális telencephalon területét ellátják, beleértve a cortexet D. Richardson et al., Nat. Rev. Neurosci. 2006; 7: 11 Nicoletta Kessaris et al. 2006
Oligodendrociták (ODC) és progenitorok (OPC) fejlődése * Nishiyama 2009
Glia-hálózat kialakulása Fimbriaformation Sorba-rendeződés; Egyedi differenciáció Baumann 2007. Phys.Rev.
Poly-dendrociták
Oligodendrocita progenitor II. típusú asztrocita 5 napos patkány, látóideg 1983, Martin C. Raff Type 1. astrocyte Type 2. astrocyte: A2B5+, GFAP+ A2B5 4 hetes, passzált tenyészet GFAP A2B5: sejtfelszíni gangliozid epitop - gangliozid: glikoszfingolipid+sziálsav - eredetileg csirke embrionális retina elleni immunizáltatásból származó antitest - megjelöl: thymus epitélt, pancreas szigetsejteket, agyban: retina neuronokat és bipotens glia progenitorokat a látóidegben
Oligodendrocita progenitor II. típusú asztrocita O2A progenitorok izolálása perinatális patkány látóidegből (később kisagyból, cortexből, gerincvelőből is) 1983, Martin C. Raff Izolálás után 1 nappal. 70% O2A progenitor, 30% type-2 asztrocita Izolálás után 3 héttel, 90% GFAP+ type- 2 asztrocita A2B5- A2B5+ Liu, Rao 2004 http://www.springerimages.com/images/biomedicine/1-10.1385_0-89603-214-0_269-10
Mielináció az emberi agy különböző régióiban Baumann 2007. Phys.Rev.
Myelin-képzés szigorúan szabályozott folyamat: Az oligodendroglia képzés és differenciálódás plasztikus folyamat Idegi aktivitás-függő mielinizáció Aktivitás-függő fehérállomány vastagság Állandóan jelen levő OPC-készlet Megnövekedett OPC-képződés/vándorlás sérülés hatására axon felszíni receptorok/adhéziós molekulák: Jagged via Notch PSA-NCAM LINGO-1 (Leu-rich repeat and Ig containing Nogo-receptor interacting pr.1) OPC differenciációt vagy mielinációt gátolnak szekretált molekulák: GPCR ligandumok molekulárisan nem azonosított ( orfán GPRC17 K.O. Egérben súlyos mielinációs deficit) LIF PDGF ATP, GABA, Glutamát (ionotróp és metabotróp receptorokon át is hathatnak) Neuregulin axon-aktivitás: OPC-ken feszültség-függő Na + és K + csatornák feszültség-stimulusra EPSP -szerű depolarizáció (érett, mielináló oligodendrocitában nincs!) Külső stimulusok másképp hatnak a progenitor, prekurzor és érett (mielináló) oligodendrocitákra a környezet aktivitása szabályozza a proliferáció / differenciáció / meilinizáció mértékét. B Emery Science 2010;330:779-782
Az oligodendroglia differenciálódás és mielin-képzés szabályozása B Emery Science 2010;330:779-782 Korai sejtsors elköteleződés Progenitor-státusz fenntartása Notch Nkx2.2 (ventrál pozícionális homeobox protein ); Olig2 (basic helix-loop-helix TF) : ventrális szubventrikuláris progenitorok elköteleződése (neuroblast/oligoblast) kivándorlás a germinatív régióból Hes5, Id2/4 (HLH transkripciós inhibitor), Sox5/6 (SRY-related HMG-box protein 5,6), Tcf4 (bhlh TF) Külső jelek hatására gén-aktiváció változik Oligodendroglia differenciálódás YY1 (GLI-Kruppel class of zinc finger proteins), HDAC, Olig1 (basic helix-loop-helix TF), Sox10 (SRY-related HMG-box protein 10), MRF (myelin gene regulatory factor), MicroRNS-ek (mir219, mir338)
Demielinizációs kórképek Elsődleges ok (??) genetikai oligodendroglia probléma (ritka); a hajlam vizsgálandó sérülés idegsejt/rost-pusztulás mielin lebomlás Sclerosis multiplex Gerincvelő és agyi sérülések
mielin-komponensek idegsejtekre gyakorolt hatásai mielin-komponensek immunológiailag idegen anyagként viselkednek Gyulladás perifériás immunsejtek az agyban autoimmun kórképek öngerjesztő védekező folyamatok: a mielin-komponensek antigénként szolgálnak : Fokozódó mielin-pusztulás csupasz axonok pusztulása kiterjedő neuropathia axon-növekedés gátlása
Remielinizációs stratégiák Tünetek csökkentése Plasmaferezis; szteroid gyulladás-gátlás; immunszuppresszió Idegi aktivitás fokozása; fiziko-terápia Sejtterápiás próbálkozások Oligodendroglia irányban elkötelezett ős/progenitor sejtek implantációja in vitro szép mielin, de in vivo...? Beteg környezet nem támogatja a mielin-képzést Mesenchimális őssejtek gyulladás gátlás, regenerációs kapacitás fokozása Neuron-degeneráció mérséklése Mielin-törmelék neuropathia-s hatásainak csökkentése
Humanized mice *glial progenitors from aborted human fetuses *PSA-NMCAM- and A2B5+ magnetic separation *shi/shi x rag2/-/- myelin and immunodeficient mice *transplantation of newborn mice (300 000 cells into cortex) *at 130 days mice started to dye MBP, myelin basic protein Cerebellum of a one year old myelin-mutant mouse transplanted with human precursor cells. Since the mutant mouse s own cells cannot make MBP, (shiverer) all the myelin has been produced by the human cells. Nuclei/Human cells/mbp Steven Goldman, Martha Windrem et al. 2008 http://stemcell.ny.gov/slideshow/index.php?i=7 Nikon; MBP/GFAP/Hoechst http://www.microscopyu.com/galleries/fluorescence/ratsections.html