Stressz és neurogenezis

Átírás

1 Stressz és neurogenezis Charlotte A. Oomen et al. J. Neurosci. 2010; Mirescu et al., Nature Neuroscience 2004 I.M. Abraham, et al., J. Neuroendocrinology, 2001 Neurogenesis and neuronal regeneration in status epilepticus Rotheneichner et al., Epilepsia, 2013

2 Large-scale cell production upon injury Resident glial (?) progenitors in the fibre tracks Baumann Phys.Rev. Zadori et al., 2011

3 HSC Sokféle, különböző őssejt létezik egyidejűleg NSC ESC Ramalho-Santos, Science 2002 Egyetlen szervben is változó szöveti elkötelezettség, osztódó képesség, osztódási gyakoriság, környezeti érzékenység gén-expressziós mintázat X? Végdifferenciált szöveti sejt? Őssejt 4 Őssejt 3 Laterális indukció / gátlás?? Őssejt 1 Őssejt 2 Jellemzésük hiányos; Kevés a szelektív marker! Őssejt 1 ECM Szimmetrikus mitózis Aszimmetrikus mitózis 1 önmegújító + 1 differenciáltabb utódsejt + +

4 Agyi régió Gerincvelő régió 17 napos human

5 A neurogenezis kezdeti periódusa G1 S G2 M G1 Jövendő pia felszín * Jövendő agykamra fala E8-9 egér velőcső *

6 A másodlagos germinatív zóna a primér zóna származéka E1 0, 5 E10.5 E1 0,5 E10,5 Alvarez-Buylla 1998 E10, Adult 5 Asztroglia Lokális közti neuron Kis vetítő neuron Vetítő neuron Radiális glia VZ Primér germinatív réteg prenatális SVZ ependyma Másodlagos germinatív réteg posztnatális SVZ vetítő neuronokat nem termel

7 Az agykéreg kialakításában primer és szekunder germinatív réteg eredetű, eltérő régiókból származó idegsejtek sejtek vesznek részt E1 0, 5 E10.5 E1 0,5 E10,5 Alvarez-Buylla 1998 E10, 5 Adult Shuurmans 2004 A felnőtt kamra-menti neurogén zóna (felnőttkori SVZ) a szekunder germinatív réteg leszármazottja

8 kamra ependyma A felnőttkori SVZ neurogén zóna a felnőtt SVZ egy kiterjedt planáris vaszkuláris plexust tartalmaz osztódó őssejtek (B sejt) és transit-amplifying sejtek (C sejt) ehhez tapadnak asztrociták az ependymán átnyúlva a CSF-el, végtalpaikkal erekkel érintkeznek nem minden érszakasz mentén láthatók: microdomain-ek az SVZ-ben agyszövet Az őssejt-zóna: specializált vascularis niche Alvarez-Buyila et al Tavazoie, Doetsch et al Capilla-Gonzalez ez al.,front Cell Neurosci. 2015

9 Neurogenezis a felnőtt hippocampus-ban nmfhé About 1 week after birth, the adult-born DGC extends its dendrite into the granule cell layer (GCL) and molecular layer (MOL) and projects the axon into the hilus toward CA3. The DGC receives excitatory GABA-ergic input, presumably from local interneurons (shown as blue cells). During the third week, the DGC receives glutamatergic input (Glu) from the perforant pathway. The GABA input changes from being excitatory to inhibitory. Efferent and afferent synapses begin to form. At around 2 months of age, the basic structural and physiological properties of the adult-born DGCs are indistinguishable from those of mature DGCs. Wei Deng, James B. Aimone, and Fred H. Gage; Nat Rev Neurosci May; 11(5):

10 A hippocampus anterior tetőlemez származék Cortical hem: Wnt(s), BMP(s), Gli3 Wnt2b Wnt2b Wnt7 Egér E 12,5 Shuurmans, 2004 Wnt2b Wnt7 Grove et al., Development 125, 2315

11 Aktivitás-függő, kompetitív szinapszis-képzés Axon-végződések (preszinaptikus) kapcsolat-alakítása CA3 dendriteken Dendritikus (posztszinaptikus) kapcsolatok alakulása EC axonokkal A small bouton (shown in green) from the axon of an adultborn DGC contacts the dendritic shaft (shown in grey) of a CA3 pyramidal neuron at a site near the thorny excrescences that contact an existing axonal bouton (shown in yellow). During the subsequent development of the new synapse, the bouton from the newborn DGC either replaces the existing axonal bouton or forms a new thorny excrescence nearby, or retracts The filopodium (shown in green) from an adult-born DGC dendrite extends to an axonal bouton (shown in red) that is associated with another spine (shown in yellow), which leads to the eventual formation of either a monosynaptic bouton targeting spines from the adult-born DGC or a multisynaptic bouton, or leads to retraction. Wei Deng, James B. Aimone, and Fred H. Gage; Nat Rev Neurosci May; 11(5):

12 Fire together wire together Növekedési kúp célsejt BDNF ECM Fehérje szintézis Anyag-kibocsájtás GABA GABA A GABA B GDP Bioelektromos aktivitás [Ca2+]I Anyag kibocsájtás [Ca2+]I foszforiláció Fehérje termelés és kibocsájtás Jelitai, Madarasz; Int.Rev.Neurobiol Sikeres fiziológiás/terápiás sejtpótlás feltétele: i) a megfelelő fejlődési állapotú sejt a saját niche -be kerül ii) fennmaradásuk, normális szaporodásuk és differenciálódásuk egymásra épülő lépéseit a környezet támogatja

13 Differenciált NE neuronok* D % implantáció Posztimplantációs túlélés [napok] *100%: összes NE-4C sejt az adott területen * NeuN-bIII tubulin 40 mm Demeter et al., Exp. Neurol. 188:254

14 Felnőtt egér előagyba ültetett NE-4C sejtek sorsa A B Str B 10 mm C D GFP D mm E GFAP kamra SVZ 10 mm GFP + NF Demeter, Herberth et al., Exp.Neurol., :

15 NE-4C sejtek sorsa az újszülött előagyba való implantáció után B C 100 mm % Implantált sejteket hordozó recipiensek* Post-implantciós időszak [hét] * 100% = az adott napon vizsgált összes recipiens újszülött felnőtt 20 mm 20 mm D 10 mm E 10 mm Expandáló sejt-szigetek, elhanyagolható mértékű szöveti differenciálódás

16 GFP-4C sejtek által elfoglalt térfogat (mm 3 ) Sérült agykérgi régióba ültetett NE-4C sejtek hosszú idegig növekednek; szöveti differenciálódást nem mutatnak Ágoston et al., Neuropath, Appl.Neurobiol, Lézionált felnőtt 2 1 Ép felnőtt Implantáció utáni napok Az idegi őssejtek sorsát a környezet alakítja