KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Neuroendokrin daganatok Radiokemoterápia Diffúz nagy B-sejtes lymphoma

4. évfolyam 1. szám 2017. február MAGYAR KLINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Neuroendokrin daganatok Radiokemoterápia Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Génterápiával módosított T-sejtek Sejtciklus mint terápiás célpont Gastrointestinalis szövődmények A PET szerepe

KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN 2064-5058 A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: +36-1-455-8273 Fax: +36-1-455-8107 E-mail: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik negyedévente. Az MKOT tagjai számára az előfizetést a tagsági díj tartalmazza. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: www.mkot.hu www.klinikaionkologia.hu KLINIKAI ONKOLÓGIA Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):1 84. Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: dr. Bodoky György A kiadvány megjelenését gondozza: Az MKOT vezetősége: Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: +36-1-316-4556 Fax: +36-1-316-9600 E-mail: litmed@lam.hu Weboldal: www.elitmed.hu Szerkesztő: Borda Tímea Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Gál Csongor hirdetési menedzser (gal.csongor@lam.hu) A kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft. Felelős vezető: Varga Szilárd Terjeszti a Magyar Posta Zrt. Postacím: 1900 Budapest Al-Farhat Yousuf Bodoky György Hideghéty Katalin Lakatos Gábor Nagy Zsuzsanna Pajkos Gábor Révész János Szondy Klára Baki Márta Dank Magdolna Hornyák Lajos Landherr László Oláh Judit Pintér Tamás Szánthó András

KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):1 84. TARTALOMJEGYZÉK Előszó................................................................ 5 Hírek a világból................................................... 9 Gyógyszeres kezelés A neuroendokrin daganatok kezelése..................................... 13 Petrányi Ágota A radiokemoterápia kérdések/válaszok.................................. 25 Pikó Béla, Laczó Ibolya Diffúz nagy B-sejtes lymphoma: úton a személyre szabott terápia felé..................................... 33 Bödör Csaba, Gángó Ambrus és Schneider Tamás Vélemények külföldro l Génterápiával módosított T-sejtek a daganatos betegek kezelésében............ 43 Heczey András Molekuláris onkológia Sejtciklus mint terápiás célpont CDK4/6-gátlás........................... 53 Kopper László Szupportív kezelés Gastrointestinalis szövődmények a daganatok kezelésekor................... 63 Al-Farhat Yousuf, Auth Péter Speciális szempontok A PET szerepe a klinikai onkológiai gyakorlatban........................... 71 Lengyel Zsolt A címlapon Paku Sándor munkája: Humán coloncarcinoma kísérletes májmetasztázisa. A tumorszövetet citokeratin festés (zöld) teszi láthatóvá. A máj lebenykés szerkezetét citokróm P450 festés (piros) jeleníti meg. Jól látható a máj lebenykés szerkezetének torzulása a metasztázis közelében. A sejtmagokat TOTO-3 (kék) festés jelzi.

5 ELŐSZÓ A daganatos betegségek molekuláris szintű ismerete vezetett a célzott terápiához, azoknak a génhibáknak a támadásához, amelyek döntően befolyásolják a daganatok viselkedését. Lényegében ez képezte az alapját a precíziós medicinának/onkológiának. Pro és kontra gyűlnek az adatok, hasznos-e ez az újnak mondott terápiás stratégia (azaz precíziós vagy imprecíziós), növeli-e a jobb betegségkontrollt, javítja-e a betegek életkilátásait? A megközelítés lényegét kifejezi annak a cikknek a címe, amelyben Le Tourneau és munkatársai a SHIVA vizsgálat eredményeiről számoltak be: SHIVA, randomized phase II trial comparing molecularly targeted therapy based on tumor molecular profiling versus conventional therapy in patients with refractory cancer PFS ratio from patients who crossed over (J ClinOncol 2016;34:2535.). A precíziós onkológia klinikai vizsgálatai elsősorban azt jelentik, hogy a terápiás tervet/stratégiát a genomikai adatok irányítják, szemben az onkológus választásával. Ezek lehetnek basket vizsgálatok, amikor a szerek kiválasztása egy genomikai célpont alapján történik, figyelmen kívül hagyva a tumorok szövettani jellegzetességeit, azaz a szövettani diagnózist, és lehetnek umbrella vizsgálatok, amikor több genomikai változás/profil alapján történik a célpontok kiválasztása a szövettanilag azonos tumorokon. Az eddigi vizsgálatok a szövettanilag vagy molekulárisan elkülönített alcsoportok specifikus terápiájának hatékonyságát értékelték. Az elmúlt 5 évben kevés olyan precíziós onkológiai vizsgálat történt (meghatározás szerint algoritmust tesztelő vizsgálatok), amelyben több tumortípust vontak be és teszteltek számos célzott terápiás protokoll szerint, amelyeket a genomikai változások alapján választottak ki, de nem tesztelték ezeknek a szereknek a hatékonyságát az alcsoportokba tartozó betegeken. (Az alcsoportok a molekuláris adatok alapján vagy az onkológus választása alapján kezelt betegek.) A SHIVA volt az első prospektív, randomizált precíziós vizsgálat, amely összehasonlította a tumor molekuláris profilja alapján választott terápiákat az onkológus által választott kezeléssel, különböző metasztatikus tumorokat hordozó betegeken, akiknél a tumor progrediált a standard-of-care kezelés ellenére (beleértve az engedélyezett terápiákat is). A SHIVA negatívnak mutatkozott az elsődleges végpontot (PFS) illetően. Ennek ellenére a vizsgálat eredményei fontosak, így példát mutatnak arra, hogy a precíziós medicina elvei alapján is lehet randomizált vizsgálatot végezni. A genom változásaira alapozott vizsgálatok és a kiválasztott szerek alkalmazása számos problémát rejt magában. Így például gyakran kihívást jelenthet az, ha a célzás egy ritkán előforduló molekuláris változásra irányul. Pl. az ALK transzlokáció a tüdőrákok kb. 4%-ában mutatható ki, ezért 100 tüdőrákos beteget kell vizsgálni ahhoz, hogy a 4 tumort ki lehessen választani, és ezeknél az anti-alk kezelést alkalmazni. (Nem egyszer felmerül az, hogy minél több molekuláris hibát ismerünk, akkor egy-egy csoportba olyan kevés beteget lehet szelektálni, amely a klinikai vizsgálatok tervezését nehézzé vagy lehetetlenné teszi.) Minden vizsgálatnál az eredmények megfelelő értékelése, előnyeinek és problémáinak/hátrányainak ismerete egyaránt fontos (éppenséggel alapvető). Mostanáig a nem randomizált vizsgálatok olyan hibákkal rendelkezhettek, amelyek alul- vagy felülértékeléshez vezethetnek, ezek pedig természetesen befolyásolják a precíziós stratégia hatékonyságát. A SHIVA vizsgálat kizárta ugyan a potenciális hibákat, de a megfelelő értékelés elkerülhetetlen. Pl. a SHIVA-ban a betegek közel fele kapott mtor-gátlókat monoterápiában, azonban 2011 óta kiderült, hogy az mtor-gátlók monoterápiában igen korlátozottan hatnak a PI3K/AKT/mTOR jelútra, előrehaladt tumort hordozó bete- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):5 6.

6 Előszó geknél. Ebben az esetben a genomikai változáson alapuló kezelési algoritmus nem volt jobb az onkológus választásánál. A tumorokban kimutatott molekuláris változásokra alapozott precíziós onkológia új területet, pontosabban stratégiát jelent a daganatos betegek szisztémás kezelésében, szakíthat az eddigi paradigmákkal, különösen a szervspecifikus, szövettani osztályozáson alapuló terápiával. Ez egy álláspont. Mások szerint, a molekuláris információdömping ellenére a precíziós onkológia még sokáig csak kevés beteg számára elérhető, a globális paradigmaváltás lázálom. Valóban ilyen fehér-fekete a jövő? Napi tapasztalat, hogy a konvencionális kezelés mellett utat tört már magának a célzott terápia, amely molekuláris célpontokat használ a genomikai diagnosztika alapján. Természetesen, a molekuláris változások kimutatása nemcsak azt jelezheti, hogy mit érdemes, vagy kell célba venni a kezelés során, de azt is, hogy mit nem, pl. a rezisztenciát okozó gének/ génhibák aktivitása miatt. A fentiek ismeretében részben ismételve azokat jogosan lehet feltenni azt a kérdést, hogy jelenleg a génhibák ismeretére alapozott, egyben az onkológus döntését is magába foglaló terápiás döntés, ami sok esetben az adott betegpopuláció szelekcióját is magán viseli, része-e a precíziós onkológiának? Véleményünk szerint igen. A lényeg, leegyszerűsítve az, hogy a molekuláris ismeretek fontos/alapvető szerepet játszanak a terápiás stratégia kialakításában. Egyre többször kézen fogva a többi terápiás modalitással. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):5 6.

HÍREK A VILÁGBÓL 9 Pancreasrák és nanorészecskék A pancreasrák az egyik legnehezebben befolyásolható daganat, amely főleg sajátos patobiológiájának köszönhető. Ebben szerepet játszik a rendkívül dezmoplasztikus stroma és a hypovascularisatio, hozzájárulva a zömmel eredménytelen kezeléshez. A hatékonyság növelését eredményezheti a nanotechnológia alkalmazása a gyógyszer daganathoz való eljuttatásában, áttörve a rezisztenciához vezető biológiai határt. A nanomedicina segített abban, hogy célpontként használjunk különböző jelutakat, ezek résztvevőit, mint pl. a MAPK/ PI3K-, a Hedgehog-, az autofágiát bonyolító jelút, vagy a mutáns KRAS (utóbbi gyakorisága pancreasrákban 90% körüli), és más hasonló jellegzetességeket, új terápiás stratégia eszközeként. A nanoformulációk közé tartozik az albuminhoz kötött paclitaxel (mab-paclitaxel), vagy a liposzomális irinotekán (MM-398), ezek engedélyezettek a ductalis pancreasrák kezelésére a bizonyított túlélési előny alapján. Adiseshalah PP, et al. Nanomedicine strategies to overcome the pathophysiological barriers of pancreatic cancer. Nature Rev Clin Oncool 2016;13(12):750-65. Eribulin férfi emlőrákban 23 férfi beteg retrospektív vizsgálata alapján azt tapasztalták, hogy az emlőrákban az eribulin biztonságos és hatékony. Minden esetben a daganat stabilitását érték el, két betegnél teljes válasz alakult ki medián hat ciklus adása után. Az össztúlélés medián hossza 65 hónap. Négy betegnél jelentkezett 3/4 fokozatú mellékhatás, kettőnél a kezelést meg kellett szakítani, de összességé ben az eribulin tolerálhatónak bizonyult. Giotta F, et al. Eribulin in male patients with breast cancer: the first report of clinical outcomes. Oncologist 2016;21(11):1298-1305. Szabad könnyűláncok a vérben Biokémiai teszttel mutattak ki szabad könnyűláncokat (FLC) a feltételezett myeloma multiplex (MM) diagnosztikájához. A legtöbb irányelvben az FLC vizeletben történő kimutatását javasolják. A jelenlegi vizsgálatok alapján az FLC jelenléte a vérben jobb indikáció lenne. 113, újonnan kimutatott MM esetében 100%-nál mutattak ki κ:λ könnyűláncarányt a vérmintákban, míg a vizeletben 64%-ban. Továbbá, abnormális κ:λ láncarány a szérumban jelezte a csökkent össztúlélést. Ezek a megfigyelések jelzik, hogy az FLC-ket a vérben és nem a vizeletben kell meghatározni MM gyanúja esetén. Dejoie T, et al. Serum free light chains, not urine specimens, should be used to evaluate response in light-chain multiple myeloma. Blood 2016;128(25):2941-8. Folyékony biopszia SCLC-ben A kissejtes tüdőrák az egyik legagresszívabb daganat. A szisztémás kezelésre kezdetben általában reagál, de igen gyorsan rezisztencia alakul ki. A klinikai válasz jelzésére sem prognosztikai, sem predikciós marker nem áll rendelkezésre. Felvetődött, hogy talán a keringő daganatsejtek (circulating tumor cells, CTC) rendelkeznek klinikailag használható információval. SCLC-s betegek véréből (7,5 ml) a terápia előtt daganatsejteket izoláltak, és új generációs szekvenálást (next-genera tion sequencing) alkalmaztak annak érdekében, hogy az egyes sejtek genomjában a kópiaszámot (copy-number) és ennek eltéréseit (copy-number alteration, CNA) meg tudják állapítani. Először 13 betegből nyert CTC-kben 2281 lókuszt találtak, ennek alapján 16 CNA-profilt alakítottak ki, amelyek a kemoterápiával szembeni érzékenységet előre jelezték. A validációs tesztet 18 beteg mintáiból végezték, amelyekben a CNA-profil alapján végzett osztályozás 83%-ban bizonyult prognosztikai markernek. Az eredmények alapján feltételezik, hogy a CNA-k alkalmasak lesznek a betegek terápia előtti szelekciójára. Carter L, et al. Molecular analysis of circulating tumor cells identifies distinct copy-number profiles in patients with chemosensitive and chemorefractory small-cell lung cancer. Nat Med 2017;23(1):114-9. Őssejtek oligodendrogliomában Az intratumoralis heterogenitás a legfőbb oka a terápiával szembeni rezisztenciának. Az agydaganatok közül a glioblastomára van a legtöbb adat, más daganattípusokra elég kevés. Az őssejtek/progenitor sejtek szerepét a lowgrade gliomák patogenezisében újabb vizsgálatokkal igazolták. A legnagyobb probléma ezeknek a tumoroknak az in vitro vagy in vivo vizsgálatában a megfelelő kísérleti modell hiánya. Ebben a cikkben egy sejt RNS-ének (scrna) szekvenálásáról számolnak be, feltételezve, hogy a nyert adatok információt szolgáltatnak a sejt típusára, állapotára és az RNS-t expresszáló génekre, amellyel a kópiaszám-változásokat lehet megállapítani mindezt egyetlen sejtből, közvetlenül az oligodendrogliomából származó mintából. A tumorból származó sejtekben három expressziós mintázatot találtak, amik hat tumorban, olidendroglia- és astrocytasejtek differenciációs programjának, az őssejt-, progenitor-sejtpopulációnak felel meg. Fontos, hogy a proliferáló sejtek a tumorban differenciálatlan sejtekként azonosíthatók. Az oligodendrogliomák lassan növekednek, de gyógyíthatatlanok. Bár a low-grade gliomákat molekulárisan elég jól ismerjük, de azokat a programokat, amelyek a növekedésükért felelősek csak nagyon korlátozottan. Ezekben a vizsgálatokban az oligodendrogliomákban őssejtpopulációt azonosítottak, ez lenne a fő forrása a tumor proliferáló sejtjeinek, azaz az utóbbiak határozzák KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):9 10.

10 Hírek a világból meg a tumor növekedését. Ez a vizsgálati eredmény lehetővé teszi, hogy az azonosított sejtek terápiás célpontok legyenek (pl. immunterápia, differenciációs terápia). Tirosh I, et al. Single-cell RNA-seq supports a developmental hierarchy in human oligodendroglioma. Nature 2016;539:309-13. További sunitinib kezelés NET-ben A neuroendokrin tumorok (NET) gyakorisága emelkedik, a kezelés lehetőségei viszont korlátozottak sunitinibre. 2006-ban közölték a különböző típusú NET-en végzett fázis I vizsgálat eredményeit. Az előrehaladt NET-ben szenvedő 4 beteg közül 1-nél teljes, 2-nél részleges tumorválaszt tapasztaltak. A fázis II reménykeltőnek bizonyult, ez vezetett pancreas-net-es betegeken végzett randomizált, placebokontrollált fázis III vizsgálathoz. Az eredmények bizonyították az előrehaladt pancreas- NET-es betegeken a naponta adott sunitinib biztonságát, a PFS és az OS javulását elfogadható életminőség mellett. Ennek alapján engedélyezte az FDA és az EMA a sunitinibet a pancreas-net kezelésére. Az újabb fázis III vizsgálatban hosszú ideig követték a sunitinibbel kezelt betegeket; az eredmények szerint a PFS a placebocsoport 5,8 hónapjával szemben a kezelteknél 12,6 hónapra változott, a számított össztúlélés 10 hónappal meghosszabbodott. Meg kell említeni, hogy a betegek 69%-a átkerült a placebocsoportból a sunitinibbel kezeltbe. Mindezek alapján további vizsgálatok tervezhetők antiangiogén szerekkel, monoterápiában vagy kombinációban, pancreas- vagy más gastrointestinalis NET-tel szemben. Faivre S, et al. Sunitinib in pancreatic neuroendocrine tumors: updated progression-free survivol and final overall survival from a phase III randomized study. Ann Oncol 2016;pii: mdw561. Neoadjuváns kombinációk gyomorrákban A korai stádiumban (T1) lévő gyomorrák az esetek 90%-ában műtéttel gyógyítható, de előrehaladottabb stádiumban (T2-4), vagy regionális nyirokcsomó-érintettségnél a prognózis már nagyon rossz. A perioperatív kemoterápiában szerepel epirubicin, cisplatin és fluorouracil (ECF), vagy epirubicin, cisplatin és capecitabin (EPX), melyekkel lehet javítani a betegség kimenetelét előrehaladt gyomorráknál és gastrooesophagealis ráknál. A prognózis azonban változatlanul rossz (az 5 éves túlélés 40%), és a toxicitás rizikója magas. Fázis II-ben vizsgálták a docetaxelalapú kezelés hatékonyságát és tolerálhatóságát. A perioperatív kezelésnél randomizált betegek kaptak fluorouracilt, leukovorint, oxaliplatint és docetaxelt (FLOT), vagy ECF-et, vagy EPX-et (128, 50 és 85 beteg). Végpontként azért választották a teljes patológiai remissziót, mert reszekálható tumorhoz a terápiának aktívnak kell lenni a patológiai értékelésnél ahhoz, hogy fázis III-at lehessen indítani. A végpontot a két lokalizációban a betegek 15%-a, illetve 16%-a érte el a FLOT-csoportban, ez az arány 9% és 4% az ECF/EPX csoportban. Fokozott klinikai előny mutatkozott FLOTnál intestinalis típusú szövettannál, akiknél a teljes patológiai regresszió elérte a 23%-ot, ami az az érték, amelyhez hasonlót lokális kemoradioterápiával lehet elérni. A műtét után súlyos mellékhatás jelentkezett az ECF/EPX csoportban 40%-ban, a FLOT-ban 25%-ban. A továbbiakban kombinációs kezelést terveznek FLOT-tal molekuláris target vagy marker alapján szelektált betegekkel, választ keresve arra, hogy a patológiai hatás fokozható-e, és ez megjelenik-e a túlélésben. Al-Batran S, et al. Histopathological regression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin in patients with resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4-AO): results from phase 2 part of multicentre, open-label, randomized phase 2/3 trial. Lancet Oncol 2016;17(12):1697-1708. Seribantumab és paclitaxel petefészekrákban A seribantumab teljesen humán Ig G2 monoklonális antitest, amely kötődik az EGFR3-hoz, gátolva a heregulin által aktivált EGFR3-jelutat. Open-labeled randomizált (2:1) fázis II-ben értékelték a PFS-seribantumab plusz paclitaxel (once-per-week) hatását paclitaxellel szemben platinarezisztens vagy -refrakter petefészekrákban. Vizsgálták azt is, hogy a seribantumab hatását markerek jelzik-e. 223 beteget randomizáltak, a kombinációval a medián PSF 3,75 hónapnak, a csak paclitaxelkaron 3,68 hónapnak bizonyult, ami azt jelzi, hogy nem szelektált betegeken a két kar között, a PFS-t tekintve, nem volt különbség. A markerek közül a kimutathatóvá vált HRGmRNS- és az alacsony HER2-szintet biztatónak találták. Liu JF, et al. Randomized phase II trial of seribantumab in combination with paclitaxel in patients with advanced platinum-resistant or refractory ovarian cancer. J ClinOncol 2016;34:4345-53. Kiújulás kimutatása FDG-PET-tel Újabb adatok szerint a 18 F-fluorodeoxiglükóz ( 18 F-FDG)- PET érzékeny a daganatok kiújulásának kimutatására. 88 vastagbélrákos beteg esetében a klinikai vizsgálatok szerint nem volt, vagy kétséges volt a daganat kiújulása, akiknél ugyanakkor emelkedett CEA-szintet találtak. Kiújulást 56 betegnél mutattak ki, ebből 49-nél 18 F- FDG-PET-tel, amelynek szenzitivitása és specificitása 88%. A 49 beteg közül többet kuratív céllal kezeltek, jelezve a kiújulás korai kimutatásának fontosságát. Ehhez járul hozzá az FDG-PET. Khan K, et al. Survival outcomes in asymptomatic patiens with normal conventional imaging but raised carcinoembryonic antigen levels in colorectal cancer following pos itron emission tomography-computed tomography imaging. Oncologists 2016;21(12):1502-8. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):9 10.

GYÓGYSZERES KEZELÉS 13 A NEUROENDOKRIN DAGANATOK KEZELÉSE Treatment of neuroendocrine tumors Petrányi Ágota Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Onkológiai Osztály, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A neuroendokrin rosszindulatú daganatok (NEN) kezelésével kapcsolatban, az utóbbi években több jelentős klinikai vizsgálati eredményt és áttekintést közöltek, melyek változást hoztak a neuroendokrin daganatok terápiás irányelveiben, elsősorban a jól differenciált (Gr. 1/2)-es IV-es stádiumú betegségek (NETS) tekintetében. A SSA lantreotiddal enteropancreaticus jól differenciált neuroendokrin daganatos betegeken (EP-NETs) végzett placebokontrollált CLARINET klinikai vizsgálat új eredményei megerősítették, hogy az SSA-készítményeknek antiproliferatív hatásuk is van (1). A RADIANT-4 vizsgálat eredményei arra utaltak, hogy az mtor-gátló everolimus nemcsak a pancreas NET-ben, hanem a tüdő, az intestinalis, vagy ismeretlen kiindulású előrehaladt, progrediáló jól differenciált neuroendokrin daganatokban is hatékony (2). A NETTER-1 vizsgálat alapján megállapítható, hogy a középbél eredetű, szokványos dózisú SSA mellett progrediáló NET-es betegek esetén a 177Lu-DOTATE hatékonyabb, mint a nagy dózisú octreotid terápia (3). A refrakter carcinoid szindrómás betegeknél a TELESTAR vizsgálat alapján a telotristat etoprat alkalmazását lehet javasolni. Az utóbbi évek megfigyelései alapján a G3-as neuroendokrin carcinomákon (NEC) belül egy jól differenciált neuroendokrin carcinoma (WD-NEC) és egy rosszul differenciált neuroendokrin carcinoma (PD-NEC) csoportosítást is célszerű lehet alkalmazni, mind a prognózis, mind a választandó kemoterápia segítésére. Az újabb patológiai és genomikai eredmények, a kezelési lehetőségek szélesebb köre a neuroendokrin daganatok heterogenitása és az egyes betegségek komplexitása miatt a terápiát csak multidiszciplináris onkológiai bizottság bevonásával lehet meghatározni. Kulcsszavak: neuroendokrin tumorok, terápia, everolimus, somatostatin SUMMARY Recently, the therapeutic possibilities for the locally invasive or metastatic neuroendocrine tumors developed significantly, although we have no widely accepted predictive or prognostic factors, which could help to design the most effective sequential therapy. To make therapeutic strategy the internationally accepted clinical guidelines should be considered. The therapeutic activity has to be performed in oncological centers with the support of a multidisciplinary team. Key words: neuroendocrine tumors, therapy, everolimus, somatostatin Levelező szerző: Dr. Petrányi Ágota Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Onkológiai Osztály, Budapest; 1097 Budapest, Gyáli út 5 7. Telefon: +36-1-455-5701, +36-1-455-5703, fax: +36-1-216-1493 A neuroendokrin rosszindulatú tumorok (NENs) a diffúz neuroendokrin rendszerből kiinduló daganatok heterogén csoportja, melyek biológiai viselkedésük, szövettani megjelenésük és terápiára adott válaszuk tekintetében jelentősen eltérnek egymástól. A neuroendokrin sejtek jellemzője, hogy különböző prosztaglandinokat, peptideket és neuroaminokat tárolnak és szekretálnak, a belőlük kialakuló rosszindulatú daganatok leggyakrabban szerotonint, hisztamint, tachykinineket, kallikreint és prosztaglandinokat termelnek. Amennyiben a kóros mértékben felszabaduló bioaktív mediátorok tüneteket okoznak, a folyamatot funkcionálónak nevezzük. Klinikai tünet a neuroendokrin daganatos betegek mintegy 10%-ában alakul ki, elsősorban hepaticus progresszióval párhuzamosan, melyet a májáttétek által termelt vazoaktív mediátorok májbeli metabolizmusának hiánya okoz (4). A neuroendokrin daganat diagnózisa idején a folyamat már 40 50%-ban áttétes. A neuroendokrin rosszindulatú daganatok jelenleg érvényes, a kezelési lehetőségeket meghatározó beosz tása a daganat típusa (kiindulási hely, differenciáltság, osztódási arány) mellett, a daganatos betegség stádiuma és a tüneteket okozó hormonszekréció meg létén vagy hiányán alapul. Pontosabb molekuláris megközelítés remélhetőleg már a közeljövőben is segít a finomabb kezelési algoritmusok meghatározásában. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

14 Gyógyszeres kezelés A neuroendokrin daganatok klinikai osztályozása WHO/ENETS csoportosítás A neuroendokrin daganatok beosztását jelenleg alapvetően a szövettani differenciáltsági fokuk (grádus) és a proliferációs aktivitásuk (Ki-67 és az osztódási arány) határozza meg. Az emésztőszervi neurendokrin neopláziák (NENs) osztályozására jelenleg a WHO (World Health Organization) 2010-es és az ENETS (European Legfontosabb megállapítások Azok a G3-as neuroendokrin carcinomák, ahol a Ki-67 >55%, a megfigyelések alapján jobban reagálnak platinaalapú kemoterápiás kezelésre, mint akiknél a Ki-67 20 55% közé esik. A randomizált, fázis III-as kettős vak, placebokontrollált TELESTAR vizsgálat megerősítette, hogy a refrakter carcinoid szindrómában szenvedő betegeknél az SSA terápia mellett alkalmazott telotristat etiprat szignifikánsan csökkenti a tüneteket. A jól differenciált neuroendokrin daganatok kuratív célú kezelése a sebészeti ellátás, amennyiben a reszekciót követően májáttétek maradnak, azokat lehetőség szerint lokális ablatív terápiában kell részesíteni. A lassan progrediáló jól differenciált neuroendokrin daganatok első vonalbeli kezelése az SSA terápia, mely nemcsak a hormonális tüneteket mérsékli, hanem igazoltan daganatgátló hatású. Az SSA mellett progrediáló betegeknél PRRT, molekulá risan célzott, szisztémás kemoterápia és IFN-α kezelések közül lehet választani. A RADIANT-4 vizsgálat eredményei alapján az mtorgátló everolimust törzskönyvezi előiratát a kiszélesítették a tüdő, az intestinalis, vagy ismeretlen kiindulású előrehaladt, progrediáló jól differenciált neuroendokrin daganatainak kezelésére. A pancreas-kiindulású NET-ek esetén az everolimus és sunitinib célzott kezelések közötti választás elsősorban még a mellékhatásprofil alapján történhet. Az első vonalban javasolt szisztémás kezelés a rosszul differenciált neuroendokrin carcinomákon kívül a gyorsan progrediáló, nagy tumortömegű, panaszokat és tüneteket okozó G2 NET-ben ajánlható. A NETTER-1 fázis III-as vizsgálat eredményei alapján a PPRT kezelés Európában törzskönyvezett és elérhető. Klinikai irányelvek szerint octreoscan pozitív, korábbi kezelés mellett progrediáló G1/G2 NET-es betegeknél javasolt. Neuroendocrine Tumor Society) besorolása érvényes (1. táblázat) (5). Az alacsony és közepes szövettani fokozatú (G1/G2) daganatokat jól differenciált neuroendokrin tumoroknak (NETs), míg a magas grádusú daganatokat (G3) rosszul differenciált neuroendokrin carcinomáknak (NEC) nevezzük. A hasnyálmirigy NET esetén a G1/G2 határ Ki-67 5%-nál van. A kevert exokrin és endokrin carcinomák (MANEC) csoportjába azok a daganatok tartoznak, ahol két komponens legalább 30%-ban jelen van. A neuroendokrin carcinomák (NEC) csoportján belül jelenleg a kis (SC)- és nagysejtes (LC) alcsoportot különböztethetünk meg. Csak nagyon ritkán hormontermelőek, azonban paraneoplasiás tünetek kísérhetik őket. 35 55%-ban a tüdőben alakulnak ki, a tüdő invazív folyamatainak 15 25%-a SCLC, 1,6 3% LCNEC. A gastro-entero-pancreaticus neuroendokrin daganatok 5%-a rosszul differenciált típus, azonban előfordulási arányuk szervenként különböző. Ritkábban máshonnan is kiindulhatnak rosszul differenciált formák, pl. ovarium, prosztata, húgyhólyag. A tüdő kissejtes carcinomáival szemben az extrapulmonalis kiindulású NEC-ek esetén az agyi és a csontáttét ritkább, így ezekben a formákban koponya CT vagy MRI csak neurológiai tünetek, illetve csontizotóp-vizsgálat is panaszok esetén végzendő (6). A jelenlegi irányelvek egy csoportba sorolják a WHO G3 daganatokat, kezelésükben a kissejtes tüdődaganatok irányelvei a meghatározóak, azonban egyre több, elsősorban extrapulmonalis kiindulású daganatokkal észlelt retrospektív vizsgálati eredmény utal arra, hogy a neuroendokrin carcinoma (NEC) csoport mind morfológiailag, mind biológiai viselkedésüket tekintve nagyon heterogén. Megfigyelések alapján azon G3-as neuroendokrin carcinomák, ahol a Ki-67 >55%, jobban reagálnak platinaalapú kemoterápiás kezelésre, mint akiknél a Ki-67 20 55% közé esik (42 vs. 15%) (7). A pancreas neuroendokrin carcinomáinak vizsgálatai során azt észlelték, hogy a morfológiailag jól differenciált formák túlélési ideje szignifikánsan hosszabb volt, mint a rosszul differenciáltaké (43 vs.12 hónap, p=0,0004) (8). Felmerült tehát az az igény, hogy a Ki-67 >20% carcinomák között is különböztessünk meg egy morfológiailag jól differenciált, illetve egy rosszul differenciált formát (WD-NEC, PD-NEC), és a morfológiailag G3-as daganatok között a proliferációs index alapján G3 neuroendokrin tumort (G3 NET), illetve G3 neuroendokrin carcinomát (G3 NEC). A NEC alcsoportjainak az előző eredményeket figyelembe vevő szövettani diagnosztikus kritériumai azonban még nem teljesen tisztázottak és elfogadottak, így további nagy klinikai vizsgálatok szükségesek ennek pontosabb meghatározása érdekében. A neuroendokrin rosszindulatú daganatok kiindulási helye is alapvetően meghatározó a terápiás lehetőségek megválasztásában, és a prognózis megbecsülése szempontjából (1., 2. ábra). Nem elégedhetünk meg a hagyományos, fejlődéstani alapú előbél, középbél KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

Petrányi Á A neuroendokrin daganatok kezelése 15 1. táblázat. Az emésztőszervi neuroendokrin daganatok osztályozása (5) Differenciáció Grádus Mitotikus arány* Ki-67 index Korábbi elnevezések ENETS, WHO 1 Jól differenciált Rosszul differenciált Kevert adenoneuroendokrin carcinoma alacsony grádusú (G1) közepes grádusú (G2) magas grádusú (G3) *oszló alakok száma/10 nagy nagyítású látótérben <2/10 HPF <3% carcinoid, a pancreas szigetsejtes (neuro)endokrin tumora, WDET 2 20/10 HPF 3 20% carcinoid, atípusos carcinoid, a pancreas szigetsejtes (neuro)endokrin tumora, WDEC >20/10 PF >20% kissejtes carcinoma SC PDEC nagysejtes carcinoma LC PDEC kevert exokrin-endokrin carcinoma (MEEC) neuroendokrin tumor (NET), Grade 1 WHO 1 NET neuroendokrin tumor (NET), Grade 2 WHO 2 NET Neuroendokrin carcinoma, Grade 3, WHO 3 NEC kissejtes Neuroendokrin carcinoma, Grade 3, WHO 3 NEC nagysejtes variáns l MENEC WHO4 1. ábra. Lokálisan előrehaladt és/vagy áttétes vékonybél-kiindulású neuroendokrin daganatok kezelésének terápiás algoritmusa az ENETS irányelvek alapján (27) KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

16 Gyógyszeres kezelés 2. ábra. Lokálisan előrehaladt és/vagy áttétes pancreas-kiindulású neuroendokrin daganatok kezelésének terápiás algoritmusa az ENETS irányelvek alapján (27) és utóbél szerinti csoportosítással, minden terápiás lehetőséget szervspecifikusan kell értékelni. A neuroendokrin neoplasiákra az AJCC/UICC szervspecifikus TNM stádium beosztása használandó. A neuroendokrin daganatok biológiája és genetikája A neuroendokrin daganatok az enterochromaffin sejtekből alakulnak ki. Jellemző rájuk a G proteinpárból álló szomatosztatin-receptorok (SSTR 1-5) fokozott expressziója, melyek nanomoláris affinitással kötik a szomatotropin felszabadulását gátló faktort. Aktiválódásuk hormonszekréció- és proliferáció-gátlást, valamint apoptózis-indukciót eredményez (9). A neuroendokrin daganatok mind az öt altípust expresszálják, de legnagyobb mértékben a SSTR2-t. A hormonelválasztás gátlásában a 2-es és az 5-ös szomatosztatin-receptoron való jelátvitel a legfontosabb (10). A szomatosztatin-analóg (SSA) octreoid és lanreotid nagy affinitással kötődnek a SSTR2-höz, és közepes aktivitással az SSRT 3 és -5-höz. Vizsgálatok alapján a pancreas eredetű neuroendokrin daganatokban gyakori a kromoszomális instabilitás. A pancreas-kiindulású neuroendokrin daganatokban az AKT-mTOR útvonal vezető szerepet játszik, az insulinomák és a nem funkcionáló pancreasdaganatokban egyaránt kimutatható mind az AKT-mTOR útvonal aktivációja, mind az AKT-mTOR útvonalat gátló TSC2 csökkent szabályozása. Emellett a daganatok 85%-ában a TSC2 és a PTEN szintjének csökkenése volt észlelhető, és ez összefüggést mutatott az áttétképződéssel. A daganat kialakulásában szerepe lehet a MEN1, DAXX/ATRX driver mutációinak is. A MEN1 szuppresszor gén mutá ciója a sporadikus pancreas daganatok esetén is gyakran megfigyelhető. A MEN1 a menin fehérjét kódolja, amely a H3 hiszton metiltranszferázon keresztül szerepet játszik a sejtciklus, a növekedés és a genom stabilitásában. Az ATRX/DAXX mutációk a H3.3 hisztonvariáns telomer kro- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

Petrányi Á A neuroendokrin daganatok kezelése 17 matinjába való beépülését csökkentik, így a telomeráz független telomer hosszabbodás (ALT) jelenségét, ezzel a sejt halhatatlanságát segítik elő. Az epigenetikai szabályozási zavar lehet a NET-ek kialakulásának egyik fő forrása. A daganat mikrokörnyezete meghatározó szerepet játszhat a folyamat progressziójában. A jellemzően érdús daganatokban számos proangiogén (pl. VEGFs, PDGF és FGF) overexpressziója is kimutatható. A NET-ek többsége sporadikus, ritkán örökletes, de lehet több endokrin szindróma részjelensége. Az örökletes szindrómák részeként kialakuló daganatok mögött álló patobiológiai és rizikófaktorok eltérőek a sporadikus formákétól. A multiplex endokrin neoplázia-1 (MEN-1) szindróma esetén a MEN-1 tumor szuppresszor gén öröklődő csírasejtes inaktiváló mutációja segíti elő a mellékpajzsmirigy-hyperplasia, az agyalapi mirigy adenoma és a pnet kialakulását. Bár a sporadikus és az öröklött MEN-1 mutációval összefüggő áttétes pancreas neuroendokrin tumoroknak azonos a kezelése, az öröklődő formák jobb prognózisúak (11). Hormonálisan aktív daganatok A daganatok okozta aktív hormonszekréció okozta tünetegyüttesek megléte alapvetően befolyásolja a neuroendokrin daganatok kezelését. Elsősorban a pancreaskiindulású NET-ek termelhetnek tüneteket okozó inzulint, glükagont, vazoaktív intestinalis peptidet (VIP), gasztrint és szomatosztatint. A funkcionális szindrómák tüneti kontrollja a terápia egyik fontos célja. A szomatosztatinanalógok (SSAs) a bioaktív peptidek felszabadulását tudják gátolni, így elsősorban a glükagonómák és szomatosztatinómák tüneti kontrollját segítik. Alkalmazásukkal legalább 40 60%-ban lehet a tüneteket megszüntetni, vagy legalább mérsékelni. A chromogranin A csökkenését vagy stabilizálását a betegek 60 70%-ában el lehet elérni. Insulinomában paradox módon átmenetileg súlyosbíthatják a hypoglykaemiát, mivel az éhezés alatti vércukorszintet szabályozó glükagon és növekedési hormon szekrécióját gátolják (12). Irreszekábilis, funkcionáló insulinoma esetén a hypoglykaemia kontrollálására a hasnyálmirigy β-sejtjeiből inzulinfelszabadulást-gátló dia zoxid terápia javasolt, és csak a rezisztens esetekben szükséges SSA alkalmazása (13). A klinikai irányelvek alapján három hónapos SSA alkalmazást követően fel kell mérni a terápia hatékonyságát, és amennyiben nem megfelelő a klinikai vagy a biokémiai válasz mértéke, a standard dózisú kezelés helyett az egyszeri dózis emelése, vagy a beadás gyakorisága változtatható (14). A pasireotid új típusú univerzális SSA, mely az SSTR4-en kívül a többi receptorhoz nagy affinitással kötődik. Cushing-kórban és acromegaliában hatékony kezelés, szerepe azonban a neuroendokrin daganatok széles körében még nem határozható meg. Alkalmazásánál problémát jelenthet a szénhidrát-anyagcsere romlása, gyakran alakul ki diabetes mellitus. A telotristat etiprat szájon át szedhető szerotoninszintézist gátló készítmény, mely a korai felmérésekben jelentősen csökkentette a refrakter carcinoid szindróma tüneteit, és a vizelet 5-HIAA szintjét. A randomizált, fázis III-as kettős vak, placebokontrollált TELESTAR vizsgálat megerősítette, hogy refrakter carcinoid szindrómában szenvedő betegeknél az SSA terápia mellett alkalmazott telotristat etiprat szignifikánsan csökkenti a tüneteket (15). Sebészi kezelés A klinikai irányelvekben sebészeti ellátás tekintetében érdemi változás nem történt, így terjedelmi korlátok miatt ezeket nem részletezzük. Megjegyezzük azonban, hogy a rosszul differenciált NEC-ek korán adnak áttétet, általában a felismeréskor lokalizáltnak tűnő daganatok esetén is ritka, hogy valóban kuratív célú műtét végezhető. Smith és munkatársai eredményei alapján a colorectalis NEC-nél még a nem áttétes daganatok esetén sem eredményezett a sebészeti ellátás túlélési előnyt (16). Egy kisebb vizsgálat eredményei alapján rectum G3 NEC-ében radioterápia javasolható, bár egyértelmű evidencia a kezelés hatékonyságáról nincs (17). A citoreduktív műtétnek jól differenciált előrehaladt neuroendokrin daganatok esetén továbbra is helye van, mivel a kompressziós panaszok, a hormonális tünetek mérséklődhetnek, valamint kisebb tumortömeg mellett a szisztémás kezelés hatékonyabb lehet. Májáttétek esetén sebészeti eltávolítás, vagy az 5 7 cm-t meg nem haladó gócok lokális ablatív terápiája javasolt. A lokális ablatív terápiák közötti választásra, az egyes beavatkozások gyakoriságára, a kemoembolizáció során alkalmazott szerről egyértelmű állásfoglalás nincs, hiányoznak a prospektív klinikai vizsgálati eredmények. Májtranszplatációra csak igen válogatott esetben, kizárólag májban lévő áttétek mellett kerülhet sor. Szomatosztatin-analóg terápia (SSAs) A szomatosztatin-analógok nemcsak a funkcionális NETek tüneteinek mérséklésében játszanak szerepet, hanem antiproliferatív hatásuk is bizonyított. A szomatosztatin közvetlenül a daganatsejtre, illetve közvetett módon az immunrendszerre, a növekedési faktorok elválasztására és az érképződésre hat. Az octreotid-proliferációt gátló hatását először a PROMID fázis III-as kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban igazolták, melyben 85, korábban nem kezelt, G1-es (Ki-67 <2%,) metasztatikus középbél eredetű NET-ben szenvedő beteget vontak be. A négyhetente 30 mg octreotid LAR alkalmazásával a progresszióig eltelt idő szignifikánsan meghosszabbodott (14,3 vs. 6 hónap, p=0,000072). Az alcsoport-analízis alapján nem volt érdemi különbség a tünetes, vagy nem funkcionáló csoportok között, valamint a chromogranin-a (CgA) szint, vagy az életkor alapján. Különösen azon betegcsoportban volt hatékony, akiknél a primer daganat eltávolításra került, illetve a májáttétek daganattömege kicsi, <10% volt. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

18 Gyógyszeres kezelés Bár a teljes túlélés tekintetében szignifikáns előnyt a készítmény nem hozott, de az eredményt befolyásolta, hogy magas arányú volt a crossover (18). A szomatosztatin-analógok proliferációt gátló hatását a CLARINET kettős vak, randomizált fázis III-as vizsgálat megerősítette, melyben 204 beteg vett részt. G1/G2 (Ki-67 <10%), nem funkcionáló hasnyálmirigy, közép- és hátsóbél eredetű NET-es betegekek egyik csoportja négyhetente 120 mg lanreotid autogel terápiában, a másik kar placebo kezelésben részesült. A lanreotid szignifikánsan megnövelte a progressziómentes túlélés (PFS) esélyét, a becsült 24 hónapos PFS 65 vs. 33% volt (HR 0,47). Az életminőség tekintetében nem észleltek értékelhető különbséget. Az alcsoport-analízis csaknem minden alcsoportban a lanteotid szignifikáns vagy jelentős előnyre utalt, és ezt a hepaticus tumortérfogat sem befolyásolta (<25% vagy >25%) [HR 0,47 (1)]. A kiterjesztett CLARINET vizsgálat eredményei a tartós alkalmazás biztonságosságát igazolták. A két vizsgálat eredményét egymással összehasonlítani egyértelműen nem lehet. A CLARINET vizsgálat betegcsoportja heterogénebb volt, és a betegek mintegy 96%-ánál a kezelést megelőzően 3 6 hónapban nem progrediált a folyamat. A progresszió meghatározására a PROMID vizsgálatban a WHO, míg a CLARINET esetén a RECIST kritériumokat használták. A PROMID vizsgálatban a Ki-67 <2%, hormonálisan aktív és inaktív középbél eredetű, a CLARINET vizsgálatba Ki-67 <10%, hormonálisan inaktív, pancreas, közép- és utóbél eredetű NET-es betegeket vontak be. A szomatosztatin-analógoknak kevés mellékhatása van, esetenként hasmenést, vércukorszint-emelkedést, az epehólyag kontakcióját elősegítő kolecisztokinin szek réciójának gátásával epekövesség kialakulását okozhatják. A SSA terápia a NET-ek első vonalbeli kezeléseként javasolt hasnyálmirigy- és intestinalis daganatokban, illetve SSRT pozitív más kiindulás esetén. Az SSA korai megkezdése rossz prognosztikai faktorok, mint kiterjedt betegség, a máj >25%-át érintő áttét, illetve a pancreas áttétes folyamatainál javasolt, máskor várakozó álláspontot is lehet követni, és csak progresszió során bevezetni az SSA terápiát. Az SSA kezelés melletti progresszió utáni SSA kezelés javaslatáról nem funkcionáló folyamat esetén egyértelmű állásfoglalás nincs. Más gyógyszerrel való együtt adása javíthatja a hatékonyságot. A standard dózis emelése is effektív lehet, ennek felmérését célozta meg a jelenleg futó CLARINT FORTE vizsgálat. Molekulárisan célzott kezelések A jellemzően érdús neuroendokrin tumorokban számos növekedési faktor és receptor overexpressziója (VEGF, bfgf, TGF, PDGF, IGF1, VEGFR, PDGFR, IGF-1R, EGFR, KIT) mutatható ki, valamint AKT-mTOR útvonal aktivációja is alapvető szerepet játszik számos NET esetén, így a molekulárisan célzott terápiák a figyelem középpontjába kerültek. Everolimus pancreas-kiindulású neuroendokrin tumorokban (pnets) Egy korai egykarú vizsgálatban 30 pancreas és 30 nem pancreas-kiindulású folyamatnál az everolimus + octreo tid LAR alkalmazásával 60 hetes mpfs-t, és 20%-os ORR-t észleltek (19). Az everolimus hatékonyságát pnet-ben a RADIADT-1 fázis II-es randomizált klinikai vizsgálat igazolta. Korábbi kemoterápiás kezelés mellett progrediáló 160 pancreas-kiindulású NET-es betegnél az everolimust, illetve az everolimus + ocreotid LAR-t alkalmazásával 9,7 vs. 16,7 hónap medián progressziómentes túlélést (mpfs) értek el (20). A RADIANT-3 fázis III-as vizsgálatban 410 jól differenciált pnet-es betegnél, akiknél 12 hónapon belüli progresszió volt észlelhető, és everolimus vs. placebo kezelést alkalmaztak. Az elsődleges végpont, a PFS tekintetében szignifikáns különbséget mutattak ki (11,0 vs. 4,6 hónap, p<0,001). Habár a válaszadási arány között érdemi különbség nem volt kimutatható (5 vs. 2%), legalább részleges daganatcsökkenést az everolimust kapó csoport 64%-ában, míg a placebokaron 21%- ban lehetett kimutatni (21). A 73%-os crossover miatt a túlélési eredményeket nehéz megítélni. Az everolimus hyperglykaemiát okozó mellékhatása az áttétes insulinoma kezelésében előnyös lehet. Octreotid egyidejű adása a hatékonyságot szinergista módon fokozza. A RADIANT-3 vizsgálat eredményei alapján törzskönyvezte az FDA és az EMA 2011-ben az everolimust (2. táblázat). Everolimus nem pancreas-kiindulású neuroendokrin tumorokban A randomizált, kettős karú, placebokontrollált fázis III-as RADIANT-2 klinikai vizsgálatba 429 carcinoid szindrómás, jól differenciált NET-es beteget vontak be, és everolimus, illetve everolimus + octreotid LAR kezelést alkalmaztak. A mpfs 16,4, illetve 11,3 hónapnak adódott. Az alcsoport-analízis alapján az everolimus hatékonysága nem függött a daganat szövettani fokától, a kiindulási helytől, korábbi SSA alkalmazásától (3. táblázat). A RADIANT-4 placebokontrollált, kettős vak, fázis III-as vizsgálatba jól differenciált, nem funkcionáló, progresszív tüdő- és gastrointestinalis NET-es betegnél az everolimus mellett 11,0, míg a placebokaron 3,9 hónapos mpfs-t mértek (22). A vizsgálat eredménye alapján 2016-ban mind az FDA, mind az EMA befogadta az everolimus gastrointestinalis és tüdőkiindulású neuroendokrin daganatok (NET) kezelésére. Sunitinib és érújdonképződést-gátló kezelések A sunitinib egy több célpontú tirozinkináz-gátló (TKI), mely számos proangiogenetikus kinázra hat, célpontjai a VEGFR1, VEGFR2, PDGFRα, és a PDGFRβ. A SUN 1111 fázis III-as placebokontrollált, kettős vak klinikai KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

Petrányi Á A neuroendokrin daganatok kezelése 19 2. táblázat. A SUN 1111- és a RADIANT-3 vizsgálatok progressziómentes túlélési és biztonságossági eredményei Kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (AEs) Kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (AEs) (bármilyen fokú) SUN 1111 (sunitinib, n=86; placebo, n=85) hypertensio (10%) kéz-láb szindróma (6%) hasi fájdalom (5%) hasmenés (5%) hasmenés (59%) hányinger (45%) asthenia (34%) hányás (34%) fáradtság (32%) Medián PFS (hónapok) sunitinib: 11,4 placebo: 5,5 HR=0,42 (0,26, 0,66), p<0,001 RADIANT-3 (everolimus, n=207; placebo, n=203) stomatitis (7%) anaemia (6%) hyperglycaemia (5%) thrombocytopenia (4%) infekciók (2%) tüdőelváltozás (2%) hasmenés (3%) stomatitis (64%) kiütés (49%) hasmenés (34%) fáradtság (31%) everolimus: 11,0 placebo: 4,6 HR=0,35 (0,27, 0,45), p<0,001 3. táblázat. 1973 2004 között a SEER adatbázis alapján a különböző helyről kiinduló jól differenciált NET medián teljes túlélés eredményei hónapokban (35) Embriológiai beosztás Lokális folyamat Regionális áttétes folyamat Távoli áttétes folyamat Előbél tüdő 227 154 16 thymus 110 68 40 gyomor 154 71 13 hasnyálmirigy 136 77 24 duodenum 107 101 57 Középbél vékonybél 111 105 56 appendix >360 >360 27 coecum 135 107 41 Utóbél vastagbél 261 36 5 végbél 290 90 22 vizsgálatban 171 jól differenciált pancreas-kiindulású neuroendokrin daganatos betegnél a sunitinib hatékonyságát mérték fe. Az aktív karon a mpfs szignifikánsan hosszabbnak bizonyult (11,1 vs. 5,5 hónap, p<0,001). Bár a sunitinibkaron a válaszadási arány <10% volt, a teljes túlélési idő is szignifikánsan javult. Az alcsoport-analízis minden alcsoportban a sunitinib előnyére utalt (23). Az eredmények alapján az FDA és az EMA is törzskönyvezte a sunitinibet pancreas-kiindulású NET kezelésére (2. táblázat). A SUNLAND klinikai vizsgálat a középbél eredetű NET-ben kívánja a sunitinib hatékonyságát felmérni, az eredményeire várunk. Célzott terápiák közötti választás Jelenleg csak a pancreas-kiindulású NET-ek esetén van lehetőség az everolimus és sunitinib célzott kezelést alkamazni, jelenleg a választás elsősorban még a mellékhatásprofil alapján történhet. Az áttétes insulinoma kezelésében a hypoglykaemia jobb kontrollja miatt az everolimus kezelés javasolt. Jelenleg fut egy nyitott, prospektív klinikai vizsgálat, melyben pancreas és nem pancreas-kiindulású NET-es betegeknél azt kívánják felmérni, hogy a különböző csírasejtes vagy szomatikus mutációk esetében melyik készítménytől várhatunk jobb eredményt. Akiknél MEN1-, PDGFR-, KIT- és FLT3-mu- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

20 Gyógyszeres kezelés tációt mutatnak ki, sunitinib kezelést kezdenek, míg az NF1-, PTEN-, PI3K-, AKT-, mtor-, VHL- vagy TP53-mutáció esetén everolimust. A betegek progresszió esetén a másik készítménnyel folytatják a kezelést (24). Szisztémás kemoterápia Az everolimus és a sunitinib válaszadási aránya alacsony, így számos konszenzusos iránymutatás a bulky vagy a gyorsan progrediáló folyamat esetén a kemoterápiás kezelés megkezdését javasolja, annak ellenére, hogy nincs még olyan klinikai vizsgálati eredmény, mely a teljes túlélés tekintetében előnyt igazolna. A sztreptozotocin egy glükózhoz kapcsolt monofunkciós alkiláló szer, mely a pancreas sejtjein jellemzően expresszálódó GLUT2 glükóztranszport-fehérje lévén jut be a sejtbe. A válaszadási arány 5-FU vagy doxorubicinnel kombinált kezelésekben az irodalmi adatok alapján 35 40%. Egy 2004-es retrospektív vizsgálat során 39%-os ORR-t észleltek, a terápiás válasz hossza 9,3 hónap és a kétéves progressziómentes túlélés aránya 41% volt, bár vékonybél-kiindulású folyamatban az objektív válasz mindössze 10%-nak adódott (25). Retrospektív vizsgálati eredmények alapján a temozolomid alapú kemoterápiás kezelés is hatékony ebben a betegcsoportban. 30 beteg adatait vizsgálva pnet-ben 70%-os válaszadási arányt mutattak ki. Az önmagában is hatékony telozolomid kezelést a capecitabin szinergista módon befolyásolhatja, mivel a capecitabin csökkenti az MGMT-aktivitást. A biztató eredmények, a kedvező mellékhatásprofil miatt a temozolomid/capecitabin kombinációs kezelés egyre népszerűbb, de figyelembe kell venni, hogy jelenleg csak kis betegszámú klinikai vizsgálatok eredményei ismertek. Az alkiláló szerek hatékonyságát jelző prognosztikai és prediktív biomarkerek vagy jellemzők még vizsgálat tárgyát képezik. A 06-methilguanidin DNS MGMT gén promoter metilációja és génlecsendesítése az alkiláló készítmények iránti érzékenység biomarkere lehet, mint ahogy a glioblastomában a temozolomid kezelés eredményességének prediktív jelzőjének számít. A pancreas-kiindulású NET-ben az MGMT az egyik leggyakoribb hipermetilált gén. 21 temozolomid kezelésben részesülő betegnél az MGMT-expesszió és a terápiás válasz között szoros összefüggést észleltek. Az eddigi adatok kis száma miatt azonban a terápia eldöntéséhez az MGMT státusz meghatározását még nem javasolják. Nem hasnyálmirigy-kiindulású NET-ek esetén szisztémás kemoterápia csak magasabb Ki-67 index (G2 NETs), agresszívebb biológiai jellemzők, illetve SSTR-negativitás mellett javasolt. A korábbi terápiák eredménytelensége esetén telozolomid és/vagy capecitabin, vagy bevacizumab + capecitabin kezelés alkalmazható (26). A rosszul differenciált NEC-es standard első vonali kezelése a platinaalapú kemoterápia (pl. etopozid/ ciszplatin). Bár a kezelésre adott objektív válaszadási arány 40 67%, a mpfs csak 4 6 hónap. Progresszió esetén reindukció, vagy FOLFOX esetleg FOLFIRI kezelés választható. Ki-67 <55%, GEP NEC-ben, elsősorban temozolomid alapú kombinációs kezelés ajánlott. Peptidreceptor radionuklid kezelés (PRRT) Az izotóppal jelölt szomatosztatin analóg terápia (peptide receptor radiotherapy PRRT) az SSTR-t expresszáló daganatokban hatékony kezelés. Az izotóppal ( 90 Y, 177 Lu) jelölt SSA-ok nagy specificitással kötődnek az SSTR-hez, majd internalizáció révén a sejtbe bejutva sejtkárosító hatást fejtenek ki. A terápia feltétele, hogy octreoscan pozitivitás. Egy egycentrumos 1109 octreoscan pozitív, progrediáló beteg adatait feldolgozó közlemény alapján a 90 Y-DOTATOC terápiával 29,7%-os válaszadási arányt lehetett elérni. A daganat nagyobb radionuklid felvétele jobb túlélési valószínűséget eredményezett. A kezelést befolyásoló mellékhatások a vese- és a csontvelő-károsodás. Gr. 4/5 nephrotoxicitás 9,7%-ban fordult elő (27). Lutenium izotóppal a vese- és a csontvelő-károsító hatás csökkenthető. Egy másik egykarú vizsgálatbamn 310 octreoscan pozitív GEP-NET-es betegnél alkalmazott 177 Lu-DOTATATE kezeléssel a pancreas-kiindulású daganatoknál 42%, míg a többi gastrointestinalis folyamat esetében 22% válaszadási arányt értek el. A NETTER-1 fázis III randomizált, multicentrikus kliniai vizsgálatban 229 111 In-octreotid szcintigráfiával pozitív előrehaladt vagy áttétes, progrediáló, jól differenciált középbél-kiindulású NET-es beteg eredményét értékelték, akik SSA és Lu-DOTATATE kezelésben vagy emelt dózisú, octreotid LAR 60 mg kezelésben részesültek. A PRRT terápia szignifikánsan hosszabb medián progressziómentes túlélést (40 vs. 8,4 hónap, HR: 0,21) és válaszadási arányt (18 vs. 3%, p=0,0008). eredményezett (3). A vizsgálatban pancreas vagy más előbél-kiindulású NET-es beteg nem vett részt, kezelésük a korábbi egykarú vizsgálatok eredményei alapján javasoltak (28). PPRT kezelés Európában törzskönyvezett és elérhető, és octreoscan pozitív, korábbi kezelés mellett progrediáló G1/G2 NET-es betegeknél javasolt. Mivel a megelőző kemoterápiás vagy célzott molekuláris kezelés a PRRT toxicitását fokozhatja, korábbi vonalban, vagy szoros ellenőrzés mellett javasolt alkalmazni. Immunterápia Az interferonok (IFN) olyan citokinek, melyek a tumorsejtek fehérje- és hormonszintézisét, az angiogenezist gátló, az osztódási folyamatot képesek megszakítani, elősegítik az apoptózist, és elsősorban a T-sejtek stimulációja révén befolyásolják az immunválaszt (29). Az interferon-α a korai vizsgálatok alapján hatékonynak bizonyult funkcionáló daganatok tüneteinek csökkentésében, csökkentette a vizelet 5-HIAA szintjét. Hetente háromszor 3 5 millió E-t javasolnak önmagában, SSA-val kombinációban, esetleg kemoterápia mellett. A betegeknél influenza tüneteire hasonlító mellékhatások mellett fáradtság, depresszió, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

Petrányi Á A neuroendokrin daganatok kezelése 21 4. táblázat. A lokálisan előrehaladt, vagy áttétes neuroendokrin rosszindulatú daganatok kezelési lehetőségei Terápia Funkcionalitás Grádus Kiindulási hely Korábbi elnevezések ENETS, WHO 1 Octreotid +/ G1 középbél + a daganatszövet térfogata kicsi Lanreotid +/ G1/G2 középbél, hasnyálmirigy Interferon-α +/ G1/G1 középbél + kicsi, vagy nagy (>25%) májáttét térfogat PPRT + G1/G1 középbél + (alapfeltétel) kiterjedt betegség, extrahepaticus folyamat, csontáttét STR/5 FU +/ G1/G2 hasnyálmirigy rövid időn belül progresszió, vagy nagy daganatos szövettérfogat vagy tünetes betegség TEM/CAP +/ G2 hasnyálmirigy rövid időn belül progresszió, vagy nagy daganatos szövettérfogat vagy tünetes betegség, STZ nem elérhető, vagy kontraindikált Everolimus +/ G1/G2 tüdő hasnyálmirigy középbél atípusos carci noid és/vagy SSR negatív, SSR negatív insulinoma, vagy kemoterápia kontraindikált Sunitinib +/ G1/G2 hasnyálmirigy kemoterápia kontraindikált Ciszplatin/etopozid +/ G3 bárhol rosszul differenciált NEC anaemia, thrombocytopenia észlelhető, 15 20%-ban autoimmunválaszt is kivált. Egy retrospektív vizsgálatban az IFN-α kezelés hatékonyságát és toxicitását, funkcionáló tumorok esetén biokémiai és tüneteket mérséklő hatását mérték fel 35 beteg eredményeinek áttekintése alapján. 20 betegnél a folyamat vékonybél-, 7-nél pancreas-kiindulású volt. 1 betegnél (3%) értek el komplett remissziót, egynél (3%) parciális remissziót, míg 71%-nál a betegség stabilizációját. 8 betegnél (23%) kellett mellékhatások miatt a kezelést felfüggeszteni, Gr. 4-es mellékhatást nem észleltek, Gr. 3-as súlyosságú hematológiai mellékhatás a betegek felénél alakult ki, illetve egy esetben jelentkezett Gr. 3-as depresszió. A mpfs 25 hónapnak adódott. Az áttekintés alapján az IFN-α kezelés a célzott terápiákkal összevethetően, elfogadható toxicitás mellett hatékonynak bizonyult, így elsősorban a kis összdaganattömegű, vagy SSA terápiarezisztens tünetes NET-ben, esetleg bridging terápiaként javasolják alkalmazni (30). A SWOG S0518-as fázis III-as randomizált klinikai vizsgálatban 400 különböző kiindulású, progrediáló vagy más rossz prognosztikai faktorral rendelkező, áttétes vagy irreszekábilis betegnél octreotid LAR mellett bevacizumab vagy IFN-α-2b kezelést alkalmaztak. Az elsődleges célpont a progressziómentes túlélés felmérése volt, mely tekintetében nem volt érdemi különbség a két kar között. Az IFN-α karon a mpfs 15,4 hónapnak adódott, mely a készítmény antiproliferatív hatékonyságát igazolta (31). Az érvényes irányelvek felvetik az interferonα-2b kezelés javaslatát nem reszekálható vagy áttétes gastrointestinalis, tüdő- vagy thymus-net-ek esetében, különösen, ha más engedélyezett gyógyszer nem áll rendelkezésre (32). Napjainkban az immunonkológiai készítmények az érdeklődés középpontjában állnak. Az immunellenőrzőpont (immun-check-point) -gátlók, mint a CTLA-4 és a PD-1-, PDL-1-gátlók számos daganatos betegségben hatékonynak bizonyultak, és felvetődött, hogy neuroendokrin neopláziákban is hatékonyak lehetnek. Archivált jól differenciált pnet-es minták vizsgálata során 68%-nál T-sejtes, 34%-nál a FoxP3 Treg (szabályozó T-sejtek) infiltráció volt megfigyelhető. Az intermedier fokozatú daganatokban a T-sejtes infiltráció szorosan összefüggött a kiújulás valószínűségével, míg reszekált májáttétből való mintákban FoxP3 Treg infiltráció foka és a teljes túlélési valószínűség között inverz kapcsolat volt kimutatható (33).. A jól differenciált daganatok között mikroszatellita instabilitást (MSI-high) a pancreas-net-ek 0 10%-ában, az insulinomák 33%-ában volt észlelhető, míg a vékonybél-daganatok esetén 0%- ban (34). Igazolt, hogy áttétes vastagbéldaganatoknál a magas fokú MSI-t mutáció és az immunellenőrzőpont-gátló kezelés hatékonysága összefügg. Klinikai vizsgálatok folynak jól differenciált gastrointestinalis neuroendokrin daganatokban az immunellenőrzőpontgátló pembrolizumab hatékonyságának felmérésére. Összefoglalás Az utóbbi években a lokálisan előrehaladt vagy áttétes neuroendokrin daganatok kezelési lehetőségei jelentősen kiszélesedtek, azonban jelenleg nincsenek olyan egyértelmű prediktív és prognosztikai faktorok, melyek a választandó terápiák sorrendjének megválasztásában egyértelmű segítséget adnának. A terápiás terv KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

22 Gyógyszeres kezelés felállításában a konszenzuson alapuló nemzetközi klinikai irányelveket kell figyelembe venni (4. táblázat). A megfelelő kezelési terv meghatározása centrumokban multidiszciplináris team segítségével történhet. Irodalom 1. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. CLARINET Investigators: Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371:224-33. 2. Yao JC, Fazio N, Singh S, Buzzoni R, et al. RAD001 in Advanced euroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group: Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract(radiant-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2015. 3. Strosberg J, Wolin E, Chasen B, Kulke M, et al. 177-Lu-Dotatate significantly improves progression-free survival in patients with midgut neuroendocrine tumours: results of the phase III NETTER-1 trial. Eur J Cancer 2015;51(suppl3):S710. 4. Igaz P, Rácz K. Carcinoid tumorok: sokszínű megjelenés és kezelési lehetőség. LAM 2009;19(8-9):493-5. 5. UpToDate Evidence-based Clinical Decision Supporthttp:// www.uptodate.com/ 6. Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E, et al. ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas. Neuroendocrinology 2016;103(2):186-94. doi: 10.1159/000443172. Epub 2016 Jan 5. 7. Sørbye H, et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013;24:152-60. 8. Basturk O, Yang Z, Tang LH, et al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol 2015;39:683-90. 9. Weckbecker G, Lewis I, Albert R, et al. Opportunities in somatostatin research: biological, chemical and therapeutic aspects. Nat Rev Drug Discov 2003;2:999-1017. 10. Igaz P. A szomatosztatinanalógok hatékonysága a neuroendokrin daganatok kezelésében az új klinikai vizsgálatok tükrében. Orvosi Hetilap 2014;155(48):1908-12. 11. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011. 12. Stehouwer CD, Lems WF, Fischer HR, et al. Aggravation of hypoglycemia in insulinoma patients by the long-acting somatostatin analogue octreotide (Sandostatin). Acta Endocrinol (Copenh) 1989;121:34-40. 13. Gill GV, Rauf O, MacFarlane IA. Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK survey. Postgrad Med J 1997;73:640-1. 14. Öberg K, Lambert SVV. Somatostatin analogues in acromegaly and gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: past, present and future. Endocr Relat Cancer 2016;23(12):R551-66. Epub 2016 Oct 3. 15. Kulke MH, Hörsch D, Caplin M, et al. Telotristat Etiprate Shows Benefit in Treating Patients With Carcinoid Syndrome That is Inadequately Controlled by Somatostatin Analog Therapy in the Phase 3 TELESTAR Clinical Trial. 2015 European Cancer Congress. Abstract 37LBA 16. Smith JD, Reidy DL, Goodman KA, Shia J, Nash GM. A retrospective review of 126 highgrade neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum. Ann Surg Oncol 2014;21:2956-62. 17. Aytac E, Ozdemir Y, Ozuner G. Long term outcomes of neuroendocrine carcinomas (high-grade neuroendocrine tumors) of the colon, rectum, and anal canal. J Visc Surg 2014;151:3-7. 18. Rinke A, Wittenberg M, Schade-Brittinger C, et al. Placebo Controlled, Double Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results on Long Term Survival. Neuroendocrinology 2016. 19. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediategrade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008;26:4311-8. 20. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010;28:69-76. 21. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514-23. 22. Yao JC, Fazio N, Singh S, et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine umours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebocontrolled, phase 3 study. Lancet 2016;387:968-77. 23. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:501-13. 24. Neychev V, Steinberg SM, Cottle-Delisle C, et al. Mutationtargeted therapy with sunitinib or everolimus in patients with advanced low-grade or intermediate-grade neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract and pancreas with or without cytoreductive surgery: protocol for a phase II clinical trial. BMJ Open 2015;5:e008248. 25. Tóth M. Medical treatment of neuroendocrine tumours. Orv. Hetil 2013;145:1556-64. 26. Pavel M, O Toole D, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site. Neuroendocrinology 2016;103(2):172-85. doi: 10.1159/000443167. 27. Imhof A, Brunner P, Marincek N, et al. Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers. J Clin Oncol 2011;29:2416-23. 28. Strosberg JR, Wolin EM, Chasen B, et al. NETTER-1 phase III: Progression-free survival, radiographic response, and preliminary overall survival results in patients with midgut neuroendocrine tumors treated with 177-Lu-Dotatate. J Clin Oncol 2016;34:abstr 194. 29. Detjen KM, Welzel M, Farwig K, et al. Molecular mechanism of interferon alfa-mediated growth inhibition in human neuroendocrine tumor cells. Gastroenterology 2000;118:735-48. 30. Mirvis E, Mandar D, Garcia-Hernandez J, et al. Role of interferon-alpha in patients with neuroendocrine tumors: a retrospective study. Anticancer Research 2014;34:6601-8. 31. Yao J, Guthrie K, Moran C, et al. SWOG S0518: phase III prospective randomized comparison of depot octreotide plus interferon alpha-2b versus depot octreotide plus bevacizumab (NSC #704865) in advanced, poor prognosis carcinoid patients (NCT00569127). J Clin Oncol 2015;33(suppl):abstr 4004. 32. Kulke MH, Shah MH, Benson AB 3rd, et al. Neuroendocrine tumors, version 1. J Natl Compr. Canc Netw 2015;13:78-108. 33. Katz SC, Donkor C, Glasgow K, et al. T cell infiltrate and outcome following resection of intermediate-grade primary neuroendocrine tumours and liver metastases. HPB (Oxford) 2010;12:674-83. 34. Arnason T, Sapp HL, Rayson D, et al. Loss of expression of DNA mismatch repair proteins is rare in pancreatic and small intestinal neuroendocrine tumors. Arch Pathol Lab Med 2011;135:1539-44. 35. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after carcinoid : epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26:3063-72. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):13 22.

GYÓGYSZERES KEZELÉS 25 A RADIOKEMOTERÁPIA KÉRDÉSEK/VÁLASZOK Radiochemotherapy questions/answers Pikó Béla, Laczó Ibolya Békés Megyei Központi Kórház Pándy Kálmán Tagkórház, Megyei Onkológiai Központ ÖSSZEFOGLALÓ A radiokemoterápia során a nem sebészi daganatkezelés két fő módszerét kombináljuk a kezelési eredmények javítása érdekében. A kölcsönhatás elméleti lehetőségeit és a leggyakrabban alkalmazott hatóanyagokat mutatjuk be, hangsúlyozva, hogy bár elvben mind a besugárzást, mind a gyógyszereket teljes dózisban szükséges adni, a két entitás mellékhatásainak összeadódása miatt a gyakorlatban nemegyszer kompromisszumokra kényszerülünk. A leggyakoribb indikációk (agy, fej-nyak, nyelőcső, tüdő, gyomor, hasnyálmirigy, végbél, húgyhólyag, méhnyak, végbél és lágyrészek tumorai) ellátását ismertetjük. Mivel a nyilvántartott daganatellenes terápiák körében számos szer vagy kombináció nem szerepel, az indikáción túli kezeléshez a gyógyszerügyi hatóság engedélye szükséges. Az optimális választáshoz (a radiokemoterápia helye a teljes betegút tervezésekor, hatóanyagok és dózisok) multidiszciplináris együttműködés, az onkoteam javaslata szükséges. Kulcsszavak: radiokemoterápia, citosztatikumok, target terápia, kombinált terápia, indikáción túli kezelés SUMMARY During chemoradiotherapy the two main non-surgical anticancer methods are combined to improve the treatment outcomes. The theoretical possibilities of interactions and the most frequently used drugs will be presented here, emphasizing that although both the radiation therapy and the drugs need to be administered in full dose in practice considering the summarization of side effects we often have to make compromises. The treatments of the most frequent indications (brain, head and neck, oesophagus, lung, stomach, pancreas, rectum, bladder, cervix, soft tissue sarcoma) will be demonstrated. Since there are several drugs and drug combinations that are not included in the Hungarian registered anticancer therapies, for their off-label use the permission of the National Institute of Pharmacy and Nutrition is required. To choose the optimal treatment (during planning the optimal place of chemoradiotherapy, agents and doses) the opinion of a multidisciplinary team is necessary. Key words: chemoradiotherapy, cytostatic drugs, targeted therapy, combination therapy, off-label use Bevezetés Levelező szerző: Dr. Laczó Ibolya Békés Megyei Központi Kórház Pándy Kálmán Tagkórház; 5700, Gyula, Semmelweis u. 1. Telefon: +36 (66) 526-526, +36 (70) 453-3531, fax: +36 (66) 526-662 E-mail: laczoibolya@gmail.com Az elmúlt 30 év során a neoadjuváns, adjuváns, valamint definitív céllal alkalmazott radiokemoterápia (RKT) a sugárkezelés korszerű technikáinak elterjedése, a terápiás szemlélet változása, valamint újabb gyógyszerek használata révén jelentős fejlődésen ment keresztül. A két fő nem sebészi terápiás entitás kombinálásának két lehetősége van: a szekvenciális (alteráló) kezelés során külön-külön, egymás után kerül rájuk sor a komplex ellátás részeként, míg konkomittáló (konkurens, szimultán) adás esetén azonos időszakban alkalmazzuk őket. A későbbiekben a konkomittáló radiokemoterápia kérdéseivel foglalkozunk, hangsúlyozva, hogy ez is a kötelezően előírt onkoteam-javaslatban megfogalmazva az ellátás komplex vertikumába építve, a teljes betegút tervezése részeként képes a legjobb eredményeket biztosítani (1), (*). A radiokemoterápia alkalmazásának elvi alapjai A sugárkezelés (RT) önmagában többször kevéssé sikeresnek bizonyul, mivel a daganat számos ok miatt lehet eleve vagy válhat a kezelés során radiorezisztenssé. A daganat nagy mérete és csökkent érellátása, ebből is következően hypoxiás (kezelésre kevéssé érzékeny vagy érzéketlen) sejtek jelenléte, a sugárterápia időszakában KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):25 31.

26 Gyógyszeres kezelés 1. táblázat. A sugárkezelés és a daganatellenes kemoterápia közötti kölcsönhatások (2, 4, 5, 7) Additív hatás: Szubadditív hatás: Szinergista hatás: Antagonista hatás: felgyorsult sejtproliferáció és -repopuláció, csökkent apoptózis, javító mechanizmusok mellett a tumorban eleve rezisztens vagy azzá váló szubpopulációk lehetnek jelen (2 5). A daganatok közismert heterogenitásának következtében lehetnek a daganaton belül a sugárhatásra kevéssé érzékeny vagy akár rezisztens klónok, és ezek szaporodását a többi sejtvonal rovására a besugárzás elősegítheti (6). Az RT kemoterápiával (KT) történő együttes alkalmazását több klinikai érv támasztja alá; a sugárkezelés hatását fokozva a gyógyszeres kezelés sugárérzékenyítőként a lokális tumorkontrollt javítja (ami a későbbi műtét kevésbé kiterjesztett voltát engedi meg, ezzel jobb kozmetikai és funkcionális eredményt, adott esetben szervmegtartást tesz lehetővé), valamint szisztémás hatása révén ebben az időszakban is lehetővé teszi a mikrometasztázisok elpusztítását (2, 5). Az elvi cél az, hogy Legfontosabb megállapítások A sugárkezelést és a gyógyszert olyan dózisban adjuk, hogy külön-külön alkalmazva mindegyikük 10%-ra csökkenti a túlélő sejtek arányát, együttesen alkalmazva pedig a sejtek 1%-a éli túl a hatást. A kombináció alkalmazása esetén a sejtek túlélési rátája 1% és 10% közé esik, egyik hatása a másikat erősíti, de együttes hatásuk nem éri el a kettő összegét. A kombinált alkalmazás során a sejtek kevesebb mint 1%-a éli túl a kezelést, azaz két hatás az egyszerű összegződést meghaladó mértékben erősíti egymást (az is lehetséges, hogy a gyógyszer önmagában nem vagy csak kismértékben okoz sejtpusztulást). A gyógyszer adása csökkenti a sugárhatást, együttes adásuk esetén az egyedüli sugárkezelés hatásánál kisebb effektus keletkezik. Ezek a szerek már a radioprotektív anyagok közé tartoznak. Bár elvileg mind a besugárzást, mind a gyógyszereket tel jes dózisban szükséges adni, a két entitás mellékhatásainak összeadódása a gyakorlatban nemegyszer kompromisszumokat tesz szükségessé. Az egyes szervek daganatainak kezelésére hazánkban rendelkezésre álló protokollok nem minden esetben korrelálnak a nemzetközi ajánlásokkal. A beteg érdekében és az előírásoknak eleget téve az indikáción túli kezelésekhez az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet egyedi engedélye szükséges. az egészséges szövetek károsodásának növelése nélkül nagyobb daganatsejt-pusztítást érjünk el. A kombinált hatásnak alapvetően négy formája ismert (1. táblázat). Az ideális kombinációban a tumoron belül szinergista, az egészséges sejteken pedig antagonista (protektív) hatást lehetne egyidejűleg elérni. Ezt biztosítani eddig sajnos nem sikerült, a gyakorlatban a kombinált hatások egyéb átmeneteivel találkozunk. Ugyancsak nehezen betartható az az elvárás is, hogy mind a besugárzást, mind a gyógyszereket teljes dózisban szükséges adni, mivel a két entitás mellékhatásainak összeadódása a gyakorlatban nemegyszer kompromisszumokat követel. A betegek kezelés alatti és utáni követése, valamint a mellékhatások ellátása meghatározó jelentőségű (4, 5). Anélkül, hogy az egyes mechanizmusokat részletesen bemutatnánk, utalunk a térbeli kooperáció (eltérő anatómiai területek és hatásmechanizmusok), valamint a független sejtpusztító hatás lehetőségére, melynek eredményeként teoretikusan mindkét kezelési formát teljes dózisban lehetne alkalmazni. Az RKT befolyásolja a DNS szintézisét és a javítást, a sejtciklus különböző fázisaiban hat, módosul a repopuláció, károsodnak a hypoxiás sejtek is, és ezek klinikailag a tumor daganattérfogatának csökkenésében, és a túlélés javulásában is megnyilvánulnak (2 5, 7). Bár számos gyógyszer hatása kedvező lehet az RKT-ban való alkalmazáskor (ezeket a teljesség igénye nélkül a 2. táblázatban mutatjuk be), a gyakorlatban az optimális alkalmazást sem a finanszírozási előírások, sem a logisztika, de néha még a kapacitás sem teszi minden esetben lehetővé (**). Radiokemoterápia az egyes szervek daganatainak ellátásában Az irodalmat áttekintve számos olyan szervi lokalizációjú, eltérő szövettani szerkezetű daganatot találhatunk, melyben az RKT alkalmazásával (különféle szerekkel, ezek bejuttatásának változtatott sebességével, az RT eltérő technikájával és frakcionálásával) tettek próbát, vagy jutottak el az irányelvekben megfogalmazható javaslatok szintjéig. A továbbiakban terjedelmi okokból azokkal foglalkozunk, melyeknek klinikai jelentősége nagy, és itt sincs lehetőségünk az eredmények számszerű bemutatására (5). Előre kell bocsátanunk, hogy a nyilvántartott daganatellenes terápiák egyes esetekben nem tartalmaznak megfelelő gyógyszeres kombinációkat. Ilyenkor a gyógyszerügyi hatóság (Országos Gyógyszerészeti és Élelmezésegészségügyi Intézet, OGYÉI) egyedi engedélye alapján alkalmazhatunk megfelelő terápiát, élve a kezelőorvos jogával, hogy a tudományosan elfogadott vizsgálati és terápiás módszerek közül a hatályos jogszabályok keretei között szabadon válassza meg az adott esetben alkalmazandó, általa, illetve az ellátásban közreműködő személyek által ismert és gyakorolt, a rendelkezésre álló tárgyi és személyi feltételek mellett végezhető eljárást (***, ****). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):25 31.

Pikó B, Laczó I Radiokemoterápia 27 2. táblázat. Egyes készítmények hatása radiokemoterápiában történő alkalmazás során (2, 4, 5, 8 11) Fluorouracil: A sugárhatás befolyásolásához megfelelő intracelluláris koncentráció szükséges, ezt a plazmában mért rövid féléletidő miatt tartós (folyamatos) beadással érhetjük el, szinergista hatást csak ekkor eredményez, illetve a fázis-specifikus (timidilát-szintézist gátló) hatás is ennek a logikáját támasztja alá. A sugárérzékenyítés során a DNS-hibák javítását is gátolja és a repopulációt is befolyásolja. A lassú infúzió csökkenti a mielotoxicitást, viszont fokozhatja a nyálkahártya károsodását és a hasmenést (ami gastrointestinalis besugárzásnál a mellékhatások kedvezőtlen összeadódását eredményezi). Kapecitabin: Prodrug, melyből a daganatban kimutatható magasabb timidin-foszforiláz-aktivitás a céltérfogatban nagyobb aktív hatóanyag-koncentrációt eredményez, orális készítményként a plazmában is tartósan van jelen. A bélnyálkahártyákra kifejtett hatása a hasmenés veszélyét vagy súlyosságát fokozhatja. Bár kevéssé ismert, de a sugárkezelés után adva a korábbi bőrreakciót fellobbanthatja (recall effect). Ciszplatin (és platinaanalógok): Doxorubicin (és egyéb antraciklinek): Mitomicin: Taxánszármazékok: Irinotekán: Gemcitabin: Cetuximab: Sugárkezeléssel kombinálva tumorellenes hatása lassú infúzióban erősebb. Főleg a G1 fázisban lévő sejtekre hat, a DNS-ben és RNS-ben keresztkötéseket hoz létre, gátolja a DNS-hibák javítását, serkenti az irradiáció utáni apoptózist; effektusát hypoxiás környezetben is kifejti. Az elhúzódó adagolás során csökken a szisztémás toxicitás, elsősorban a hányinger és a vesekárosodás. Megjegyzendő, hogy az oxaliplatin sugárérzékenyítő hatása elmaradt a remélttől. Akkor maximális a sugárérzékenyítő hatása, ha a szert a sugaras kezelés ideje alatt vagy közvetlenül utána adjuk. Gátolja a DNS javító mechanizmusait, a hypoxiás sejtek sugárérzékenységét növeli. Lassú intravénás infúzióval tartós effektív plazmaszint és jobb kiválasztódás érhető el, változatlan tumoricid hatás mellett csökkenti a cardialis toxicitást. Előfordul alkalmazását követően recall effect is. A DNS-láncban keresztkötéseket okoz, de nem sejtciklus-specifikus hatású. A hypoxiás sejtekre fokozottan hat, ezért a normális szöveteken hatása konkomittáló adáskor várhatóan kisebb. Szupraadditív hatás eléréséhez a sugárkezelés előtt kell adni. Topoizomeráz-I-gátlóként stabilizálják a sejtosztódás során a microtubulusokat, ezáltal akadályozzák a mitózist. A sejtciklus G2/M fázisában blokkolva szinkronizálják a sejteket a leginkább sugárérzékeny fázisban, de a hypoxia védőhatását is csökkentik a reoxigenizáció fokozásával. Szenzitizáló hatása 48 órával a sugárkezelés előtt adva a legerősebb. Topoizomeráz-I-inhibitor; a DNS-láncok újraegyesülését akadályozza meg az S fázisban, és így okoz DNSkárosodást, melynek javítását is gátolja. Az egyesülés előtt a különálló DNS-szakaszok sugárérzékenysége magasabb, ezt használhatjuk ki a radiokemoterápia során. Ideális esetben a besugárzás előtt 2 4 órával kell adni. S-fázis specifikus pirimidinanalógként gátolja a DNS szintézisét és enzimgátlással a javítási mechanizmusokat is. Preklinikai modellek és klinikai ajánlások szerint kis dózisban, 24 órával az irradiáció előtt adva kiváló szenzitizer, mivel az S fázisban lévő, radiorezisztens sejteket érzékenyíti. Radiokemoterápiában történő alkalmazásának a mellékhatások (pl. mediastinalis irradiáció esetén a súlyos radiogén özafigitisz) szabnak gátat. EGFR-gátló monoklonális antitest, mely a sejtek tumorból való kiszabadulását, a DNS-károsodás javítását gátolja és a sugárkezelés okozta apoptózist segíti. A kombináció hatása szupraadditív. A sugárzás és a gyógyszer okozta bőrtünetek összeadódását figyelembe kell venni, és megfelelően kezelni. Agydaganatok Az agydaganatok kezelésében Stupp és munkatársai 2005-ben számoltak be a temozolomiddal szenzitizált RKT és ezt követő monoterápia kedvező hatásáról glioblastoma multiforméban, a túlélés meghosszabbodását elérve (12). Bár a hatóanyag RT-vel együtt csak ebben a szövettani entitásban törzskönyvezett, OGYÉI engedély birtokában egyéb gliomákban történő alkalmazása is hasznos (13). Fej-nyaki laphámrákok A fej-nyaki laphámrákok a betegség gyakorisága, a sokszor csak lokoregionálisan előrehaladott stádiumban való felfedezés, a csonkító műtét életminőséget rontó hatása és nem utolsósorban a betegek nem minden esetben optimális együttműködése miatt speciális kérdéskört jelentenek. (Az NCCN [National Comprehensive Cancer Network] az igen előrehaladott daganatokban külön is hangsúlyozza a több szakterület képviselőivel is kiegészített, multidiszciplináris team jelentőségét) (14). Az RT-vel kombinálva több citosztatikumot (bleomicin, metotrexát, fluorouracil, mitomicin, ciszplatin, karboplatin, illetve ezek kombinációi), az utóbbi években cetuximabot vizsgáltak. A körülmények (szerek adagja, alkalmazási gyakorisága, a besugárzás technikája, dózisa, frakcionálása) eltérőek voltak, ezért nem térhetünk ki valamennyi ismertetésére. A gyakorlatban elsősorban a ciszplatin és a fluorouracil, illetve ezek kombinációi terjedtek el (3. táblázat). Következtetésként levonható, hogy az RT és konkurrens KT effektusa meghaladja a konvencionális és módosított frakciójú besugárzásét (15). A cetuximabbal szenzitizált RKT eredményeit Bonner és munkatársai 2006-ban ismertették; vizsgálatuk szerint a medián teljes túlélés jelentősen nőtt. Számos összehasonlítás után 2016-ban megfogalmazásra került, hogy a ciszplatin (vagy az ezt KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):25 31.

28 Gyógyszeres kezelés 3. táblázat. Fej-nyaki tumorokban finanszírozott RKT protokollok (**) Protokollszám Megnevezés Kombináció 74111-74117 RKT, fej-nyaki rák esetén CDDP protokoll szerint (01 07 fázis) 74131-7437 RKT, fej-nyaki rák esetén CDDP+5FU protokoll szerint (01 07 fázis) 74301 RKT, fej-nyak tumorok esetén CETUX/A protokoll szerint (01. fázis) 74311 RKT, fej-nyak tumorok esetén CETUX/B protokoll szerint (01. fázis) 74321 RKT, fej-nyak tumorok esetén CETUX/C protokoll szerint (01. fázis) 74701-7407 RKT, fej-nyaki rák esetén CBP protokoll szerint (01-07. fázis) 7411-7417 RKT, fej-nyaki rák esetén CBP+5FU protokoll szerint (01 07. fázis) 75761-75767 RKT, fej-nyaki rák esetén CDDP+nagy dózisú CIFU (5FU) protokoll szerint (01 07. fázis) A hét 5 napján (hétfőtől péntekig) 2.0 Gy-s frakciókban sugárkezelés 7 héten át, az első, negyedik és hetedik hétfőn 100 mg/m 2 ciszplatin A hét 5 napján (hétfőtől péntekig) 2.0 Gy-s frakciókban sugárkezelés 7 héten át, az első, negyedik és hetedik héten az első három napon 600 mg/m 2 fluorouracil és 20 mg/m 2 ciszplatin Első hét: 400 mg/m2 cetuximab (sugárkezelés nincs) Második hét: a hét 5 napján (hétfőtől péntekig) 2.0 Gy-s frakciókban sugárkezelés és 250 mg/m 2 cetuximab Harmadik héttől hetedik hétig: a hét 5 napján (hétfőtől péntekig) 2.0 Gy-s frakciókban sugárkezelés és 250 mg/m 2 cetuximab A hét 5 napján (hétfőtől péntekig) 2.0 Gy-s frakciókban sugárkezelés 7 héten át, az első, negyedik és hetedik hétfőn 300 mg/m 2 karboplatin A hét 5 napján (hétfőtől péntekig) 2.0 Gy-s frakciókban sugárkezelés 7 héten át, az első, negyedik és hetedik héten az első négy napon 600 mg/m 2 fluorouracil és 70 mg/m 2 karboplatin A hét 5 napján (hétfőtől péntekig) 2.0 Gy-s frakciókban sugárkezelés 7 héten át, az első, negyedik héten az első négy napon 1000 mg/m 2 fluorouracil és 100 mg/m 2 ciszplatin tartalmazó kombináció) helyett a cetuximab a választandó kezelés kedvező prognózisú, alacsony kockázatú T1-T3N0-N2b kiterjedésű, p16-pozitív tumorokban, olyan betegeknél, akik dohányzása mérsékelt (a pack year index 10-nél kevesebb), illetve értelemszerűen a platinaderivátumok ellenjavallt volta esetén (16). Nyelőcsőrák Nyelőcsőrák esetén a radikális műtét ad reális esélyt a gyógyulásra, az RKT-t általában több szerrel (hagyományosan ciszplatin és 5-fluouracil kombinációjával) végzik, de újabban más hatóanyagok elsősorban taxánok, karboplatin, oxaliplatin, valamint topoizomeráz-gátlók, EGFR-inhibitorok vizsgálata is folyik. A kombinált kezelés (mind laphám-, mind mirigysejtes rákok esetén) az RT-nél hatásosabb, és metaanalízisek eredménye alapján a műtét és RKT együttese (trimodális kezelés) a túlélés javulásával jár, valamint a palliatív ellátásban is kiemelkedő jelentőségű. Annak ellenére, hogy a nyelőcsőrák ellátása az RKT egyik klasszikus területe, hazánkban erre nyilvántartott protokoll nincs, ezért mi magunk valamely fej-nyaki tumorra törzskönyvezett kombinált kezelést végezzük javasolt OGYÉI-engedély birtokában (17 19), (**, ***). Tüdőrák A tüdőrákos betegek kezelésében a kissejtes (SCLC) és nem kissejtes (NSCLC) daganatokat az RKT szempontjából is megkülönböztetjük. A kissejtes rák esetében a javallat egyszerűbb: limited disease esetén RKT javasolt etopozid és ciszplatin kombinációval. Ezek a betegek potenciálisan gyógyíthatók, az ötéves túlélés 20 25% (20). A NSCLC ellátásával kapcsolatban már korábban megállapították, hogy az RKT hatásosabb, mint az RT, valamint a konkomittáló RKT effektívebb, mint a szekvenciális kezelés (bár a nagyobb toxicitást mindenképpen mérlegelni kell). A konkrét javaslathoz a folyamat kiterjedését, sebészi megoldás esetén a reszekabilitást, az onkológiai, belgyógyászati és a jogi operabilitást (tájékoztatáson alapuló beleegyezést), valamint a műtéti preparátum szövettani feldolgozásának eredményét is figyelembe kell venni (21 23), (****). A főbb kezelési elveket a 4. táblázatban foglaljuk össze, annak hangsúlyozásával, hogy ettől egyedi esetekben el lehet, vagy akár el is kell térni. Az aktuálisan javasolt RKT protokollok a következők: ciszplatin+etopozid, paklitaxel+karboplatin, ciszplatin+vinblasztin; ciszplatin+pemetrexed, karboplatin+pemetrexed; ezek közül az első kettő szerepel a nyilvántartott daganatellenes terápiák között, de megengedett a kombinálás a következőkkel is: ciszplatin, karboplatin, paklitaxel, ciszplatin+docetaxel (**). Gyomorrák A gyomorrák kezelése alapvetően sebészi, de egyre nagyobb teret kap az RKT, mind neoadjuváns, mind adjuváns formában, mely nem az épben végzett reszekció után is javít a túlélési eredményeken, és a palliáció módszereként is sikeresnek bizonyult. Az alkalmazott szer elsősorban fluoropirimidin (a fluorouracil hazánkban is szerepel a protokollok között mind a szokásos [425 500 mg/m 2 ], mind nagy [1000 mg/m 2 ] dózisban), de a 2016. évi ESMO irányelvekben szereplő, ciszplatinnal történő KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):25 31.

Pikó B, Laczó I Radiokemoterápia 29 4. táblázat. Nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek kezelése (21 23) Stádium Elsődleges kezelés További kezelés IA-IIB műtét lobectomiánál kisebb beavatkozás RT lobectomia és pn0 vagy pn1 obszerváció lobectomia és pn2 posztoperatív RKT vagy RT és KT reziduális tumor RKT (esetleg RT és KT) műtét nem történt N0 RT N1 RKT IIIA műtét potenciálisan reszekábilis neoadjuváns kemoterápia vagy RKT, utána műtét pt1-3pn1 RT vagy RKT pt13pn2 kemoterápia majd RT vagy RKT reziduális tumor RKT (esetleg RT és KT) műtét nem történt RKT IIIB RKT (döntően konkomittáló) KT IV kemoterápia, palliatív RT KT, palliatív RT kombináció nem hozzáférhető, vagy csak indikáción túli kezelésként adható (**, ***). Az új gyógyszerek és kombinációk vélhetően változtatni fognak a terápiás szemléleten, de a kérdést véglegesen eldöntő klinikai vizsgálatok még hiányoznak (24 26). Hasnyálmirigyrák A hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek egyetlen gyógyulási esélye a megfelelő radikalitású műtét, de erre még nagy centrumokban is legfeljebb 15 20%-ban van esély. A neoadjuváns kezelés (KT, RT, RKT) javíthatja a reszekabilitást. Ezek javallottak adjuváns indikációban is, és (az endoszkópos beavatkozás mellett) a nem sebészi palliáció módszerei. Az RKT az ESMO által is javasolt gold standard -ja a fluorouracil (erre Magyarországon is van nyilvántartott protokoll), de klinikai vizsgálatok igazolják a gemcitabin, fluorouracil+gemcitabin, erlotinib, cetuximab, bevacizumab (ez utóbbi gemcitabinnal kombinálva) kedvező hatását. Az RKT jó lokális effektusa nagyobb toxicitással társul, ami a betegkiválasztás fontosságára hívja fel a figyelmet (27 29). Végbélrák A végbélrákos betegek komplex kezelési koncepciójában a totál mesorectalis excízió elterjedése jelentős változást hozott, egyben a régebbi sebészi technikákat a különféle RT-, KRT-módozatokkal összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményeinek felülvizsgálatát is szükségessé tette. A RKT bolus fluorouracil és leukovorin, folyamatos infúzióban adott fluorouracil és kapecitabin adásával javasolt; hazánkban utóbbi nem szerepel a protokollok között, orális készítményként a tegafur áll rendelkezésre (leukovorinnal kombinálva, melynek szájon át szedhető formája jelenleg nem hozzáférhető). A stádiumok szerinti javallatokat az ESMO 2013. évi irányelvei alapján az 5. táblázatban foglaljuk össze. Folynak vizsgálatok oxaliplatin, irinotekán, EGFR- és VEGF-gátlók kombinálásával, valamint neoadjuváns kemoterápiával is, melyek még nem eredményeznek megfelelő evidenciát (30 32). Húgyhólyagrák A húgyhólyagrákos betegek ellátására szolgáló RKT a trimodális kezelés része, melyben (a megfelelő ve sefunkció esetén választható) ciszplatin, fluorouracil, paclitaxel, mitomicin, kapecitabin és (kis dózisú) gem citabin kombinációját alkalmazzák megfelelően kiválasztott betegcsoportban a radikális cystectomiá val összehasonlítható eredményekkel. Mint minden daganatos lokalizációban, itt is a megfelelő dózissal, technikával és frakcionálással végzett besugárzás is szükséges a megfelelő eredmény biztonságos eléréséhez (33 35). Méhnyakrák A méhnyak laphámrákjában szenvedő betegek sugárkezelésében a külső (percutan, teleterápia) és belső (jellegzetesen intrakavitális, brachyterápia) irradiáció együttese adja a legjobb eredményeket. A RKT hatása értelemszerűen jellegzetesen a több hetes percutan RT esetén nyilvánul meg, és a jó eredmények megkérdőjelezik a neoadjuváns ( systemic consolidation ) terápia létjogosultságát. A kombinált sugaras és gyógyszeres kezelés választandó a FIGO IIB IVA stádiumokban (vagy műtétre nem alkalmas betegek esetén, kisebb daganatkiterjedés esetén is). Az elsősorban javasolt szerek a ciszplatin és a fluorouracil (külön-külön vagy kombinálva), de egyes közlemények hidroxiurea, mitomicin, gemcitabin kedvező hatásáról is beszámolnak. Hazánkban ciszplatinnal (74182-74186 protokoll) vagy karboplatinnal (74701-74707 protokoll) lehet az RT-t kombinálni; ha fluorouracil adását is tervezzük, az indikáción túli kezelésként végezhető (5, 36, 37), (**, ***). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):25 31.

30 Gyógyszeres kezelés 5. táblázat. Távoli áttéttel nem járó végbélrákok kezelése rizikócsoportok szerint (30, 31) Rizikó Stádium Kezelés Nagyon alacsony rizikó Alacsony rizikó (jó prognózis) Közepes rizikó (rossz prognózis) Magas kockázat (igen rossz prognózis) T1N0 (sm1 (2?) Lokális kimetszés (transanalis endoszkópos mikrosebészet) rossz prognózis (sm 2, high grade tumor, vénás infiltráció) esetén reszekció (totál mesorectalis exstirpáció) (lehetséges RKT). T1-T2, T3a, T3b (ha középső vagy felső) N0, N1 (ha felső), mezorektális faszcia nem érintett, nincs extramurális érinvázió Közepes rizikó (rossz prognózis) T2 nagyon alacsony, leginkább anterior elhelyezkedésű, T3 (mesorectalis fasciaérintettség nélkül, középső vagy felső) N1-2, extramuralis érinvázió van jelen T4a (csak korlátozott peritonealis érintettség) T3 (mezorektális faszcia érintettséggel) T4a, T4b, laterális nyirokcsomó-érintettség Műtét (totál mesorectalis exstirpáció) önmagában rossz prognózis (circumferenciális reszekciós sík érintettsége, pn2) kiegészítve posztoperatív RKT-val vagy kemoterápiával (klinikailag teljes regresszió elérése után wait-and-see ), szervmegtartás lehetséges. Preoperatív (5 5 Gy) RT vagy KRT majd műtét (totál mesorectalis exstirpáció). Amennyiben a KRT hatására komplett remisszió következik be és a beteg fizikális állapota a műtét szempontjából kockázatos, wait and see a választandó eljárás. Preoperativ KRT majd műtét (totál mezorektális exstirpáció vagy a daganat kiterjedését figyelembe véve kiterjesztettebb műtét). Időseknél, valamint súlyos komorbiditás mellett RKT helyett 5 5 Gy RT alkalmazható.+ sm1: a submucosa felső harmada érintett; sm2: a submucosa középső harmada érintett; sm3: a submucosa mély harmada érintett; +: hipofrakcionált sugárkezelés, melyet egy héten belül követ a műtét (az NCCN legújabb ajánlása szerint a műtétnek 1-2 héten belül kell megtörténnie, és ez a technikájú besugárzás nem javasolt T4 stádiumban) Analis daganatok Meglehetősen sokféle daganat sorolható ebbe az összefoglaló kategóriába, mivel a canalis ani, az anus, sőt, a perianalis bőrterületek tumorai is idetartoznak, és szövettanilag elsősorban laphámrákok, melanoma malignum, mirigysejtes rák fordulnak elő, illetve ezeken túl egyéb, ritka entitásokkal is találkozhatunk. A laphámrák RT-re általában jól reagál, a terápiás javaslatok is főleg erre vonatkoznak. Az RKT hatásosságát a hetvenes évek óta ismerjük, amikor a műtét előtti kezelést követően a műtéti preparátumot tumormentesnek találták. Az ekkor alkalmazott fluorouracil és mitomicin kombináció ma is az elsősorban használt (a nyilvántartott daganatellenes protokollok között is ez szerepel), bár az utóbbi időben a fluoropirimidint kapecitabin formájában is használják, és ciszplatin adásával is kedvező eredményeket értek el (38, 39), (**, ***). Lágyrészdaganatok Lágyrész-szöveteknek (mesenchima) nevezzük az összes nem hám- és nem csonteredetű szövetet, ennek megfelelően a belőlük kiinduló daganatok szövettanilag rendkívül heterogén csoportot jelentenek, és a szervezetben bárhol előfordulhatnak. Témánk szempontjából közös jellemzőjük, hogy a környéki nyirokcsomókban ritkán adnak áttétet, ezért az RKT célterülete kisebb lehet, mint hámeredetű tumorok esetében. Mind a mai napig igaz, hogy magas szintű evidencia nem áll rendelkezésre a sugaras és gyógyszeres kezelés kombinálásának eredményeivel kapcsolatban. A MAID (mesna [uromitexán], doxorubicin, ifoszfamid, dakarbazin) pro tokoll mellett doxorubicin, ciszplatin, mitomicin is szóba jön, önmagában vagy különféle kombinációban, eltérő technikájú és frakcionálású sugárkezelés mellett. A nyilvántartott daganatellenes protokollok között egyetlen lehetőség szerepel: az első és ötödik héten 50 mg/m 2 doxorubicin, 500 mg/m 2 ciklofoszfamid és az 1 5. napokon 250 mg/m 2 dakarbazin adásával (40). Irodalom 1. Dank M. Az onkológiai szakbizottságok. In: Tulassay Zs, Matolcsy A. (szerk.) Az onkológia tankönyve. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2011. p. 146-7. 2. Seiwert TY, Salama JK, Vokesn EE. The concurrent chemoradiation paradigm general principles. Nat Clin Pract Oncol 2007;4(2):86-100. 3. Hideghéty K. A daganatos betegségek sugárkezelésének alapelvei. In: Tulassay Zs, Matolcsy A. (szerk.) Az onkológia tankönyve. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2011. p. 184-91. 4. Naszály A, Patonay P. A radiokemoterápia biológiai alapjai. Magy Onkol 2001;45:323-6. 5. Lehnert S. Radiosensitizers and Radiochemotherapy in the Treatment of Cancer. New York: Taylor & Francis Group LLC, CRC Press; 2015. 6. Sun XX, Yu Q. Intra-tumor heterogeneity of cancer cells and its implications for cancer treatment. Acta Pharmacol Sinica 2015;36:1219-27. 7. de las Heras González M. Concurrent chemoradiation: myth or reality. Rev Oncol 2002;4(7):402-9. 8. Tímár J. Célzott terápia: a primer tumor vagy áttétei alapján? Klin Onkol 2014;1(3):179-86. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):25 31.

Pikó B, Laczó I Radiokemoterápia 31 9. Kim JJ, Tannock IF. Repopulation of cancer cells during therapy: an important cause of treatment failure. Nat Rev Cancer. 2005;5(7):516-25. 10. Choy H, MacRae R, Story M. Basic concept of Chemotherapy and Irradiation Interaction. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW (eds.) Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2008. p. 669-88. 11. Jeney A, Kralovánszky J. (szerk.) Onkofarmakológia. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 2005. 12. Stupp T, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96. 13. Fisher BJ, Hu C, Macdonald DR, et al. Phase 2 study of temozolomide-based chemoradiation therapy for highrisk low-grade gliomas: preliminary results of Radiation Therapy Oncology Group 0424. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;91(3):497-504. 14. Pfister DG, Spencer S, Adelstein D, et al. Head and Neck Cancers: Very Advanced Head and Neck Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Version 2.2016. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/head-and-neck_blocks.pdf 15. Brizel DM. The Role of Combined Radiotherapy and Chemotherapy in the Management of Locally Advanced Squamous Carcinoma of the Head and Neck. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW (eds.) Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2008. p. 669-88. 16. Husain ZA, Burtness BA, Decker RH. Cisplatin Versus Cetuximab With Radiotherapy in Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. (Editorial). J Clin Oncol 2016;34(5):396-8. 17. Czito BG, Denittis AS, Willet CG. Esophageal Cancer. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW (eds.) Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2008. p. 1131-53. 18. Lloyd S, Chang BW. Current strategies in chemoradiation for esophageal cancer. J Gastrointest Oncol 2014;5(3):156-65. 19. Nagy T, Rubovszky G. A lokális vagy helyileg előrehaladott nyelőcsőrák gyógyszeres és kombinált kezeléseinek áttekintése. Magy Onkol 2016;60:288-98. 20. Balikó Z, Sárosi V. Kissejtes tüdőrák kemo- és kemo-radioterápiája. In: Bodoky Gy, Kopper L. (szerk.) Tüdő- és mediastinalis onkológia. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2013. p. 186-92. 21. Schrumpf DS, Carter D, Kelsey CR, et al. Non-Small Cell Lung Cancer. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosemberg SA (eds.) Cancer. Principles & Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2011. p. 799-848. 22. Agócs L, Bajcsay A, Böszörményi-Nagy Gy, et al. Tüdőrák. In: Kásler M. (szerk.): Az onkológia alapjai. Egyetemi tankönyv. Budapest: Medicina Könyvkiadó; 2011. p. 759-83. 23. Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Version 3.2017 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf 24. Choi AH, Kim J, Chao J. Perioperative chemotherapy for resectable gastric cancer: MAGIC and beyond. World J Gastroenterol 2015;21(24):7343-8. 25. Papadimitriou K, Antoniou K, Rolfo C, et al. Adjuvant Chemoradiation Therapy in Gastric Cancer: Critically Reviewing the Past and Visualizing the Next Step Forward. Gastroenterol Res Pract 2015; ID 650846, 9 pages https://www.hindawi.com/ journals/grp/2015/650846/ 26. Smyth EC, Verheij M, Allum W, et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;27(Supplement 5):v38-49. 27. Oláh A. Sebészi kezelés. In: Bodoky Gy, Kopper L. (szerk.) Gasztroenterológiai onkológia. Budapest: Semmelweis Kiadó; 2009. p. 358-66. 28. Ducreux M, Cuhna A, Sa Caramella C, et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2105;26(Suppl5):v56-68. 29. Nayır E, Ermis E. Chemoradiation of pancreatic carcinoma. J Oncol Scienc 2016;(2):43-7. 30. Glimelius B, Tiret E, Cervantes A, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24(Suppl6):vi81-8. 31. Benson AB, Venook AP, Cederquist L, et al. Rectal cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Version 1.2017 https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/rectal.pdf 32. Kalyan A, Rozelle S, Benson III A. Neoadjuvant treatment of rectal cancer: where are we now? Gastroenterol Rep (Oxf) 2016;4(3):206-9. 33. Pikó B, Laczó I. A húgyhólyagrák nem sebészi kezelése. Klin Onkol 2015;4(2):243-8. 34. Kamat A, Hahn NM, Efstathiou JA, et al. Bladder cancer. Lancet 2016;388:2796-810. 35. Clark PE, Spiess PE, Agarwal N, et al. Bladder Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Version 1.2017 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf 36. Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of the art and future directions. J Clin Oncol 2007;25:2952-65. 37. Koh WJ, Greer BE, Abu-Rustum NR, et al. Cervical Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Version 1.2017 https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/cervical.pdf 38. Cummings BJ, Brierley JD. Anal cancer. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW (eds.) Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2008. p. 1384-96. 39. Kim HJ, Huh JW, Kim CH, et al. Long-Term Outcomes of Chemoradiation for Anal Cancer Patients. Yonsei Med J 2013;54(1):108-15. 40. von Mehren M, Randall LR, Benjamin RS, et al. Soft Tissue Sarcoma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Version 1.2017 https://www.nccn.org/ professionals/physician_gls/pdf/sarcoma.pdf Jogszabályok és egyéb előírások * 60/2003. (X. 20.) ESzCsM rendelet az egészségügyi szolgáltatások nyújtásához szükséges szakmai minimumfeltételekről. ** 11/2012. (II. 28.) NEFMI rendelet az Egészségbiztosítási Alapból a 959A-L, valamint 9511-9515 homogén betegségcsoportok szerint finanszírozott daganatellenes terápiákról. *** 2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról. **** 1997. évi CLIV. törvény az egészségügyről. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):25 31.

GYÓGYSZERES KEZELÉS 33 DIFFÚZ NAGY B-SEJTES LYMPHOMA: ÚTON A SZEMÉLYRE SZABOTT TERÁPIA FELÉ Diffuse large B-cell lymphoma a road to personal therapy Bödör Csaba 1, Gángó Ambrus 1 és Schneider Tamás 2 1 MTA-SE Lendület Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport, I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest 2 Országos Onkológiai Intézet, A Belgyógyászati Onkológiai és Hematológiai Osztály, Lymphoma Centrum, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A diffúz nagy B-sejtes lymphomás (DLBCL) betegek többsége meggyógyítható a standard rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin és prednisolon (R-CHOP) kezeléssel. A betegek 30 40%-a azonban a kezelésre nem reagál, vagy betegségük kiújul. A jelenleg rendelkezésre álló ún. salvage-terápiák azonban csak e betegek negyedének nyújtanak reális gyógyulási esélyt, hatékonyabb első vonalbeli- és mentő kezelésekre lenne szükség. A molekuláris genetikai technikák gyors fejlődése a DLBCL biológiai sokszínűsége mellett az onkogenezis számos kulcspontjának megismeréséhez is vezetett. Az eltérő prognózisú germinalis centrum eredetű és az aktivált B-sejt eredetű lymphomák elkülönítésének napjainkra már nemcsak elméleti, de terápiás vonatkozása is lenne. Egyelőre megoldatlan a kettős genetikai károsodással járó (ún. double-hit ) lymphomák kezelése. Az új generációs szekvenálási technológiákkal a különböző jelátviteli utak, az immunrendszer ellenőrzési pontjainak, a mikrokörnyezet szerepének jobb megismerésével új molekuláris szintű célpontok kerültek felismerésre. Ezen kulcspontokra ható gyógyszerek kifejlesztésével egyre több szer kerül klinikai vizsgálat keretén belül kipróbálásra. A DLBCL heterogenitása miatt fontos azon betegcsoportok azonosítása, akik számára egy adott célzott terápia várhatóan hatékony lesz. Ez a rizikóadoptált kezelés várhatóan a közeljövőben lehetővé válik a DLBCL-es betegek számára, bár napjainkban DLBCL-ben még az R-CHOP kezelés az arany standard. Kulcsszavak: diffúz nagy B-sejtes lymphoma, immunfenotípus, double-hit lymphoma, célzott kezelés SUMMARY The majority of patients with diffuse large B-cell lymphoma can be cured using the standard rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone (R-CHOP) based therapy. However, approximately 30 40% of the patients are refractory to the therapy or they relapse. The currently available salvage therapies represent a realistic curative approach only for approximately one quarter of the patients. Therefore, there is unmet clinical need for more efficient first line and salvage therapies in DLBCL. The rapid advances in the field of molecular genetic techniques lead to a better understanding of the biological heterogeneity as well as the discovery of the key factors involved in the pathogenesis of the disease. Nowadays, the distinction between the cases with germinal center B-cell and activated B-cell origin characterized with different prognosis has therapeutic implications. Presently, the therapy of the so-called double-hit lymphomas also represents an unmet clinical need. The next generation sequencing based studies lead to the discovery of novel molecular targets, including components of different cellular signaling pathways, immune checkpoints and components of the microenvironment. Targeted therapies against many of these molecular targets are being tested in different clinical trials. Due the heterogeneity of the disease, it is of critical importance to identify those patient groups who will benefit from a particular targeted therapy. Hopefully, this risk-adopted therapeutic approach will become soon available for patients with DLBCL. Currently, the R-CHOP therapy still represents the gold standard in treatment of patients with DLBCL. Key words: diffuse large B-cell lymphoma, immune-phenotype, double-hit lymphoma, targeted therapy Levelező szerző: Dr. Schneider Tamás Országos Onkológiai Intézet; 1122 Budapest, Ráth György u. 7 9. Telefon: +36 (1) 224-8600/3238 mellék, fax: +36 (1) 224-8682 E-mail: schneider@oncol.hu A diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) a non-hodgkin lymphomák (NHL) leggyakoribb típusa. Az összes újonnan diagnosztizált lymphomaeset 25 38%-a, a magas malignitású lymphomák mintegy 80 85%-a sorolható e betegségcsoportba. A DLBCL kifejezetten agresszív megbetegedés, mely néhány hónap alatt jelentős pana- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

34 Gyógyszeres kezelés szokat, tüneteket okozó betegséggé fejlődhet, és kezelés nélkül a beteg halálát okozza. Az agresszív klinikai kép ellenére, vagy inkább pont ezért a DLBCL a poten ciálisan jól kezelhető, meggyógyítható daganatok közé tartozik. A jelenlegi standard kezeléssel, a rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon (R-CHOP) immunkemoterápiás kombinációval a betegek mintegy kétharmada meggyógyítható, azonban 30 40%- ukat a kiújuló és kezelésre rosszul reagáló, rezisztens betegségük miatt elveszítjük. A DLBCL nem egy homogén betegcsoport, sokféle morfológiai formája ismert, változatos molekuláris és genetikai eltérések kísérhetik. A betegség klinikai megjelenése és a terápiára adott válasz is jelentős eltéréseket mutat. A legújabb, 2016-os revideált World Health Organization (WHO: Egészségügyi Világszervezet) beosztás alapján a DLBCL-ek legnagyobb csoportját, mintegy 85%-át, a DLBCL-NOS ( Not Otherwise Specified : tovább nem osztályozható) képezi, mellette még 13 további önálló DLBCL-entitást különítenek el (1. táblázat). E referátumban két önálló, eltérő prognózisú és speciális kezelést igénylő DLBCL-entitásról, a primer mediastinalis B-sejtes lymphomáról (PMBCL) és a primer központi idegrendszeri lymphomáról nem lesz szó. A többi entitás kezelése alapvetően nem tér el egymástól. Az utóbbi évtizedben a molekuláris genetikai technika gyors és jelentős fejlődése a daganatkialakulás sarokpontjainak megismeréséhez vezetett, mely új, célzott terápiás szerek bevezetését teszi lehetővé. Patológiai és genetikai sajátosságok Hisztológia és immunfenotípus Szövettanilag a DLBCL daganatos komponensei diffúz növekedési mintázatot mutató, nagyméretű, érett B-lymphocyták, sejtmagjuk mérete eléri vagy meghaladja a makrophagok sejtmagjáét (1). Morfológiai szempontból három gyakori és néhány ritkább variánst különböztetünk meg, mindegyik típusban megjelenhetnek tumort Legfontosabb megállapítások A DLBCL magas arányban véglegesen meggyógyítható betegség. DLBCL-ben napjainkban is az R-CHOP a standard kezelés. A végleges gyógyulás alapja a kellő dózisintenzitás. A non-gc fenotípusú DLBCL-ben az R-CHOP önmagában nem kellően hatékony, a double-hit esetekben pedig elégtelen hatású. Egyelőre nincs hatékony szerünk, kezelésünk a kedvezőt len tényezők kiküszöbölésére. 1. táblázat. A diffúz nagy B-sejtes lymphomák (DLBCL) 2016-os WHO-klasszifikációja Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL), NOS GC-típus ABC-típus T-sejt/histiocyta-gazdag nagy B-sejtes lymphoma Központi idegrendszeri primer DLBCL Primer cutan DLBCL, leg type EBV + DLBCL, NOS EBV + mucocutan fekély Krónikus gyulladással asszociált DLBCL Lymphomatoid granulomatosis Primer mediastinalis (thymicus) nagy B-sejtes lymphoma Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma ALK + nagy B-sejtes lymphoma Plazmablastos lymphoma Primer effúziós lymphoma HHV8 + DLBCL, NOS A provizórikus entitásokat dőlt betűs szedés jelzi. Rövidítések: ABC aktivált B-sejtes, ALK anaplasztikus lymphoma-kináz, DLBCL diffúz nagy B-sejtes lymphoma, EBV Epstein Barr-vírus, GC centrum germinativum, HHV8 humán herpeszvírus 8, NOS not otherwise specified (másképp nem osztályozott), WHO World Health Organization (Egészségügyi Világszervezet) Referencia: Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127:2375-90. infiltráló T-sejtek és/vagy histiocyták. A leggyakoribb, centroblastos altípus középnagy tumorsejtjei vesicularis sejtmaggal, diszpergált kromatinszerkezettel és a maghártyához kapcsolódó 2 4 sejtmagvacskával rendelkeznek, míg az immunoblastos variáns neoplasztikus sejtjeire centrális nucleolust tartalmazó sejtmag és bazofil citoplazma jellemző. Az anaplasztikus altípus kifejezetten nagy, pleomorf sejtmagvú, változatos alakú, Sternberg Reed-szerű tumorsejtjei differenciálatlan carcinomára emlékeztetnek. A centroblastok és immunoblastok egymással keveredve is előfordulhatnak, polimorf megjelenésű mikroszkópos képet létrehozva (1a c. ábrák). Ez a klasszikus DLBCL-morfológia a sejteredetre általában nem utal, az egyes morfológiai altípusok túlélése nem tér el egymástól. A DLBCL tumorsejtjei jellemzően a CD19, CD20, CD22, CD45, CD79A és PAX5 immunhisztokémiai markerekre nézve pozitívak, az esetek többségében felszíni vagy citoplazmatikus immunglobulin-expresszió is meg figyelhető (1). Az anaplasztikus variánsban előfordul a Hodgkin-lymphomára is jellemző CD30-expresszió, amely a CD30-ellenes monoklonális antitest-terápia ígé- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

Bödör Cs, Gángó A, Schneider T Diffúz nagy B-sejtes lymphoma: úton a személyre szabott terápia felé 35 1. ábra. A diffúz nagy B-sejtes lymphoma morfológiai variánsai és immunhisztokémiai jellemzői 1a. DLBCL-NOS, centroblastos variáns; 1b. DLBCL-NOS, immunoblastos variáns; 1c. DLBCL-NOS, anaplasztikus variáns; 1d. A sejtmembrán erős CD10-pozitivitása a centrum germinativum altípusú DLBCL-re jellemző; 1e. A tumorsejtek kifejezett MUM1-expressziója az aktivált B-sejtes eredetre utal. (A Semmelweis Egyetem I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet anyagából). retes célpontja lehet. Az esetek 10%-ára jellemző CD5 expresszió de novo DLBCL-ben és krónikus lymphocytás leukaemia/kis lymphocytás lymphoma (CLL/SLL) Richter-transzformációjában is előfordulhat. A proliferációs rátára utaló Ki-67-expresszió általában magasabb 40%- nál, de prognosztikai jelentősége vitatott (2). Molekuláris genetika és patogenezis Alizadeh és munkatársai 2000-ben azonosították génexpressziós profil (GEP-) vizsgálatukkal a DLBCL két, morfológiailag hasonló, viszont differenciációs stádiumban és expressziós mintázatban rendkívül eltérő altípusát (3). A szomatikus hipermutáción áteső centrum germinativum B-sejtekre jellemző expressziós profillal bír a centrum germinativum (GC)-DLBCL, míg a perifériás B- sejtek in vitro aktivációjára és plazmablast irányú differenciálódásra jellemző profil különíti el az aktivált B- sejtes (ABC)-DLBCL-t. A GC és ABC altípuson kívül megkülönböztethető ezzel a módszerrel a PMBCL, míg az esetek 10 15%-a nem osztályozható sejteredet (COO: cell of origin ) alapján. A COO alapján markánsan elkülönül egymástól a DLBCL-es betegek prognózisa: a GCcsoportba tartozók túlélése 76%-nak, az ABC-csoportba tartozóké 16%-nak bizonyult az immunterápia bevezetését megelőző kemoterápia-érában (3). A CD20-gátló rituximab megjelenésével a túlélésbeli különbség csökkent, de továbbra is szignifikáns maradt. A COO rutinszerű, GEP-alapú meghatározása a technikai nehéz ségek KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

36 Gyógyszeres kezelés 2. táblázat. DLBCL-ben előforduló gyakori szomatikus mutációk és hatásmechanizmusaik Gén Gyakoriság DLBCL GCB ABC A mutáció hatása Referencia EZH2 6 22,5% 22 33% 0% epigenetikai szabályozás károsodása Morin et al. Nature 2011 CREBBP 7,5 18% 22 32% 4 13% epigenetikai szabályozás károsodása Morin et al. Nature 2011 KMT2D 23 29% 43% 28% epigenetikai szabályozás károsodása Morin et al. Nature 2011 GNA13 15 20% 24 37% 1 3% centrum germinativum-szabályozás felborulása Morin et al. Nature 2011; Lohr, PNAS 2012 TNFRSF14 10 22% 15% 0% immunszabályozás felborulása Morin et al. Nature 2011 BCL2 9 20% 12 52% 4 13% proliferáció/apoptózis-egyensúly károsodása Morin et al. Nature 2011; Zhang, PNAS 2013 MEF2B 8 18% 12 26% 1 3% BCL6-szabályozás károsodása Morin et al. Nature 2011; Zhang, PNAS 2013 CARD11 10 20% 13 18% 6 12% konstitutív B-sejt-receptor jelátvitel Morin et al. Nature 2011; Zhang, PNAS 2013 MYD88 12 17,5% 1 6% 24 31% konstitutív Toll-like receptor/nf-κbjelátvitel PIM1 14 31% 8 12% 24 33% sejtciklus- és apoptózisszabályozás károsodása Morin et al. Nature 2011; Zhang, PNAS 2013 Zhang, PNAS 2013; Dubois, Clin Cancer Res, 2016 CD79A/B 7,5 16% 1 2% 16 19% konstitutív B-sejt-receptor jelátvitel Morin et al. Nature 2011; Zhang, PNAS 2013 Dubois S, Jardin F. The Role of Next-Generation Sequencing in Understanding the Genomic Basis of Diffuse Large B Cell Lymphoma and Advancing Targeted Therapies. Expert Rev Hematol, 2016 átdolgozásával. (friss fagyasztott szövetigény, költséges microarray vizsgálat) miatt nem terjedt el, alternatív módszerek kidolgozását tette szükségessé. A COO immunhisztokémián alapuló meghatározását Hans és munkatársai 2004-ben közölték, ez az ún. Hans-algoritmus azóta is a mindennapi COO-meghatározás módszere. A CD10- és BCL6- pozitivitás határozza meg a GC-eseteket, míg a MUM1- pozitivitás a plazmablastos differenciáció, és így a non- GC sejteredet markere (1d. és 1e. ábra) (4). A Hans-algoritmus mintegy 80%-ban ad csak azonos eredményt a GEP-alapú COO-meghatározással, így a módszert Choi és munkatársai GCET1 és FOXP1 markerek hozzáadásával 93%-os pontosságúra növelték, majd ezt követték a Tally- és Visco Young-algoritmusok (5 7). A legújabb technika a digitális génexpresszión alapuló COO-meghatározás (NanoString ), amely formalinfixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetmintán kivitelezhető, költség- és időhatékony, és a GEP-alapú technika eredményeivel közel 100%-os egyezést mutat (8). A mindennapi diagnosztikában még nem terjedt el, azonban ez a technológia egyértelműen a legmegbízhatóbb módja a sejteredet meghatározásának DLBCL-ben. A WHO 2008-as beosztása a DLBCL-NOS kategórián belül még nem különítette el a GC és ABC altípusokat, ugyanis a GEP a rutindiagnosztikában nem volt elérhető, illetve az immunhisztokémiai metodikák reprodukálhatósága és megbízhatósága sem volt megfelelő. Az azóta eltelt nyolc évben egyre újabb és újabb ismeretekkel bővült tudásunk a DLBCL molekuláris alapjairól, és ennek következtében szubtípus-specifikus célzott terápiákat fejlesztettek ki. Ma már elengedhetetlen a DLBCL-NOS pontosabb osztályozása, így a 2016-os revideált WHO-klasszifikáció már eszerint épül fel (9). A DLBCL patogenezisében citogenetikai eltérések és mutációk egyaránt szerepet játszanak. A GC altípusra jellemző a t(14;18)(q32;q21) transzlokáció és a PTENvesztés, az ABC-DLBCL-t pedig a t(3;14)(q27;q32) transzlokáció és BCL2 amplifikáció jellemzi (10). A MYC gént érintő transzlokációk 5 15%-ban fordulnak elő DLBCL-ben, ahol a fúziós partner lehet az immunglobulin nehéz- vagy könnyűlánc-gének promoter régiója. A MYC töréssel járó esetek felénél a transzlokációs partner a BCL2 gén, ritkábban a BCL6 gén, illetve mindhárom onkogént érintő törés is létrejöhet. Ezek az ún. double-hit (MYC és BCL2/BCL6 érintettség) és triple-hit (MYC, BCL2 és BCL6 érintettség) lymphomák a 2016-os WHO-beosztás szerint MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződéssel járó high-grade B-sejtes lymphoma (HGBCL) elnevezésű új entitásként szerepelnek, a korábbi, DLBCL és Burkitt-lymphoma közötti átmeneti entitás (BCLU: B-cell lymphoma, unclassifiable ) helyett, és különösen kedvezőtlen prognózisúak (11). A DLBCL-esetek 30 50%-át MYC expresszió jellemzi, az esetek 20 35%-ában a BCL2 együttes expressziójával. Ezen, ún. double-expressor lymphomák többsége MYC/ BCL2 átrendeződés nélkül fordul elő. A double-expressor KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

Bödör Cs, Gángó A, Schneider T Diffúz nagy B-sejtes lymphoma: úton a személyre szabott terápia felé 37 2. ábra. A GC-DLBCL mutációs felhője Az egyes gének ábrázolása mutációs gyakoriságukkal egyenesen arányos. lymphomák egyelőre nem képviselnek önálló entitást, viszont prognosztikai jelentőséggel bírnak. Prognózisuk a legtöbb tanulmány szerint rosszabb, mint az egyéb DLBCL-NOS eseteké, de kedvezőbb, mint a double-hit és triple-hit lymphomáké (11). A kedvezőtlen prognosztika és eltérő terápiás válaszkészség miatt elengedhetetlenül fontos a DLBCL esetek közül a double-hit, triple-hit, valamint a double-expressor HGBCL-ek azonosítása. A double-hit lymphomák GC eredetűek, ezért ha korlátozottan áll rendelkezésre FISH-vizsgálat a MYC és BCL2 törés vizsgálatát elegendő csak a GC DLBCL esetekben elvégezni (11). A FISH-sel vizsgálandó betegcsoport további racionális szűkítése a MYC és BCL2 együttes expressziójának immunhisztokémiai kimutatásával lehet séges. A double-expressor lymphomák többnyire ABC sejteredetűek, MYC és BCL2 expresszió együttes immunhisztokémiai kimutatásával diagnosztizálhatók. Az új generációs szekvenálás főbb eredményei Az elmúlt években az új generációs szekvenálásnak (NGS) köszönhetően egyre alaposabban megismerhettük a DLBCL molekuláris genetikai hátterét. Az újonnan azonosított genetikai eltérések között számos, célozható jelátviteli útvonal komponensei fedezhetők fel (2. táblázat). DLBCL-ben megabázisonként 3,3 mutáció található, ez a mutációs gyakoriság más hematológiai daganatokénál magasabb, és számottevő genomikus instabilitásra utal (12). Egyes szomatikus mutációk GCvagy ABC-altípus-specifikusak, míg mások mindkét altípusban előfordulnak (2. és 3. ábra) (13). Mindkét altípusra jellemzőek az inaktiváló TP53 mutációk, a BCL6, a hiszton-modifikációban szereplő gének (CREBBP, EP300, KMT2D, MEF2B, ARID1A), valamint az immunfelügyeletben szerepet játszó B2M- és CD58 gének mutációi (13). Az EZH2 mutációk jellegzetesen a GC-DLBCLben fordulnak elő, ahogy a MYC, BCL2 és GNA13 mutá ciói is. A GC altípusra jellemző továbbá a hipermutált immunglobulin gének jelenléte a szomatikus hipermutáció jeleként, emelkedett a BCL6 és CD10 expressziója, és hiányoznak a post-gc fehérjék (például IRF4). Az 3. ábra. Az ABC-DLBCL mutációs felhője Az egyes gének ábrázolása mutációs gyakoriságukkal egyenesen arányos. ABC-DLBCL-re jellemzőek a B-sejt-receptor (BCR)/ Toll-like receptor és az NFκB jelátviteli útvonalakat aktiváló mutációk (MYD88, CD79A, CARD11, TNFAIP3). A késői GC eredet miatt szomatikus hipermutáció nem zajlik az ABC-fenotípusú tumorsejtekben (13). A mikrokörnyezet szerepe Génexpressziós vizsgálatok alapján többféle mikrokörnyezeti mintázat különíthető el DLBCL-ben, amelyek prognosztikus jelentőséggel is bírnak (14). A kedvező kimenetelű, ún. 1-es típusú stromalis mintázatra jellemző az extracelluláris mátrixfelhalmozódás és a histiocyter infiltráció. A DLBCL-re jellemző fibroticus reakció magyarázata a fibronektin, valamint a CTGF ( connective tissue growth factor kötőszöveti növekedési faktor) fokozott expressziója az 1-es típusú stromalis mintázatú tumorokban. A kedvezőtlen prognózisú 2-es típusú stromalis mintázat esetén fokozott angiogenezis figyelhető meg, ennek egyik mechanizmusa a csontvelői CXCR4-pozitív endothel-prekurzor sejtek toborzása a fibroblastok és endothelsejtek által termelt CXC kemokin ligand 12 (CXCL12) által. A kétféle stromalis mintázat nem függ a sejteredettől, és immunhisztokémiailag meghatározható (14). Klinikai prognosztikus tényezők A terápia várható hatékonyságának előrejelzésére jelenleg legelterjedtebben az International Prognostic Indexet (IPI: Nemzetközi Prognosztikus Index) használják (15). A öt negatív prognosztikus tényező (60 év feletti életkor, III/IV. klinikai stádium, emelkedett szérum-ldh (laktát-dehidrogenáz), ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) általános állapot >2, egynél több szervi érintettség) értékelésével a betegek négy prognosztikus csoportba sorolhatók, eltérő 26% és 73% közötti 5 éves várható túléléssel. Azonban az IPI bevezetése még a rituximab-éra előtt történt, és mivel a standard R- CHOP kezelés mellett az összes prognosztikus csoportban a gyógyulás 50% feletti, a kis különbségek nem adnak valódi prognosztikai előrejelzést. Az egyre több KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

38 Gyógyszeres kezelés klinikai adat elemzésével számos egyéb kedvezőtlen tényező 10 cm-nél nagyobb tumorátmérő, alacsony abszolút lymphocytaszám, D-vitamin-hiány, monoton nagysejtes csontvelői érintettség, a szervi érintettség bizonyos típusai (máj, gyomor-bél, tüdő), szabad könynyűlánc emelkedése került felismerésre. Ezek beépítése a prognosztikus tényezők közé a jövőben segítséget nyújthat a terápia várható hatékonyságának jobb előrejelzésére (16). Előrehaladott DLBCL elsődleges kezelése A 1975-ös évektől anthracyclin tartalmú kombinált kemoterápiás kezeléssel az előrehaladott DLBCL gyógyíthatóvá vált. A CHOP és CHOP-szerű kezelésekkel 40 45% körüli ötéves betegségmentes túlélést (DFS: disease free survival ) lehetett elérni (17). A DLBCL kezelésében az újabb áttörést a 2000-es évek elején a célzott immunterápia, az anti-cd20 monoklonális antitest (rituximab [Mabthera ]) standard CHOP kezeléshez adásával érték el. Coiffier és munkatársai vizsgálata alapján a 10 éves DFS az R-CHOP karban 64,3%, míg a CHOP karban 42,6% volt a vizsgált 60 évnél idősebb betegcsoportban (18). Később más klinikai vizsgálatok is megerősítették, illetve fiatal és jó prognózisú betegcsoportokban is igazolták a rituximab kedvező hatását (19, 20). Sehn és munkatársai kuratív céllal kezelt 1660 beteg retrospektív vizsgálatánál 60% körüli átlagos gyógyulási arányt mutattak ki. Vizsgálatuk alapján a két évet meghaladó eseménymentes túlélésű (EFS: event free survival ) betegek csoportjának további várható túlélési esélye már nem különbözött az átlagpopulációétól (21, 22). Agresszívebb kezelések, mint a 14 naponta alkalmazott R-CHOP-14 nem kedvezőtlenebbek, de nem is bizonyultak hatékonyabbnak a standard R-CHOP kezelésnél, ugyanakkor jelentősebb toxicitásuk miatt idősebb betegeknek kevésbé ajánlottak (23, 24). A betegek első remisszióban történő autológ őssejt-transzplantációja (ASCT: autologous stem cell transplantation) a legtöbb vizsgálatban nem hozott előrelépést. Csak egy kis esetszámú vizsgálatban, a magas rizikócsoportban mutattak ki túlélési előnyt a standard immunkemoterápiával szemben (25). Napjainkban tehát az előrehaladott III IV. klinikai stádiumú és/vagy B-tünetekkel és/vagy 10 cm-nél nagyobb tumorral járó I II. klinikai stádiumú DLBCL általánosan elfogadott elsődleges kezelése 6 8 ciklus R-CHOP immunkemoterápia. Azonban az R-CHOP klinikai vizsgálatokban a betegek 30 40%-ában nem hatékony. A betegek 10 20%-a kezelésre nem reagál (NR), vagy nem kellő mértékben, csak részlegesen reagál (PR), míg 15 25%-nál a betegség kiújul. Klinikai vizsgálatokban 1 3% a kezeléssel összefüggő halálozás. A klinikai vizsgálatra nem alkalmas betegeknél saját anyagunkban ez a betegek 35 40%-a az arány sokkal kedvezőtlenebb. Az idős, jellegzetesen több kísérőbetegséggel rendelkező, rossz állapotú betegeknél a kezelés kuratív hatékonysága jóval szerényebb (20 30%), a terápiával összefüggő mortalitás is meghaladhatja az 5%-ot. A terápia hatékonyságát az agresszívebb kezelésekhez társuló toxicitás növekedése miatt nehéz javítani. Erre jó példa a CALGB (Cancer and Leukemia Group B)/ Alliance vizsgálata (NCT00118209), melyben a reményteljes fázis 2 elővizsgálattal szemben a fázis 3 vizsgálat nem hozott előrelépést. A tanulmányban 524 de novo DLBCL-es betegeknél a dose-dense DA-EPOCH-R ( dose-adjusted etoposid, prednizolon, vincristin, cyclo phosphamid, doxorubicin-rituximab) kezelést hasonlították össze a standard R-CHOP kezeléssel. Az átlagos ötéves követés során a két kar között a hatékonyságban nem mutatkozott különbség, ugyanakkor a grade 3-4 toxicitás szignifikánsan (p<0,001) kedvezőtlenebb volt a vizsgálati karban (26). A fázis 3 GOYA vizsgálatban az új, második generációs anti-cd20 monoklonális antitestet, az obinotuzumabot (Gazyva/Gazyvaro ) hasonlították össze a rituximabbal (G-CHOP vs. R-CHOP). Az 1418 beteg vizsgálatánál sem a progressziómentes túlélésben (PFS: progression free survival ), sem a DFS-ben, sem az EFS-ben nem volt szignifikáns különbség (27). A terápiás kudarc arányának javítására két fő irányban folynak vizsgálatok. A cél egyrészt a primer rezisztens esetek, másrészt a relapszusok arányának csökkentése. A primer rezisztencia kérdésében napjainkban két tényezőt nem lehet megkerülni: a sejteredet és a double-hit kérdését. A sejteredet szerepe a kezelésben Már a korai sejteredet vizsgálatok óta több mint 10 éve tudjuk, hogy a GC eredetű DLBCL sokkal kedvezőbb kimenetelű betegség, mint az ABC, vagy tágabb értelemben a non-gc eredetű DLBCL, de csak pár éve folynak ez irányban érdemi gyógyszervizsgálatok. Számos, különböző jelátviteli utakra ható szerrel, többek között kinázgátlókkal (BTK [ibrutinib], SYK [fostamatinib], PKCβ [enzastaurin], PI3K [idelalisib], NF-κB inhibitorokkal [bortezomib]), BCL2-gátlóval (ABT-199), HDAC inhibitorral (valproic acid), lenalidomiddal folynak vizsgálatok, de ezek többsége még fázis 1-2 vizsgálati fázisban van. Nowakowski és munkatársai fázis 2 vizsgálatában Hans algoritmusa alapján a GC és a non-gc fenotípusba sorolt betegek standard R-CHOP kezelésével 64%-os, illetve 28%-os kétéves PFS-t észleltek, mely a relatív alacsony esetszám (87 beteg) ellenére is szignifikánsnak (p=0,00029) bizonyult. Az immunmodulátor, angiogenezis és NF-κB-gátló hatású lenalidomid (Revlimid ) standard R-CHOP kezeléshez adásával (R2- CHOP) a terápiás válasz kiegyenlítődött, a kétéves PFSa GC-karban 59%, a non-gc-karban 60% lett (p=0,83). A lenalidomid a GC fenotípusú betegek eredményét KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

Bödör Cs, Gángó A, Schneider T Diffúz nagy B-sejtes lymphoma: úton a személyre szabott terápia felé 39 nem javította (28). A jelenleg futó, 2017. októberben záruló fázis 3 ROBUST vizsgálat (NCT02285062) végleges választ adhat a kérdésre. E vizsgálatba 560 GEP-pel azonosított ABC fenotípusú beteget randomizálnak, az egyik karon az R-CHOP mellé lenalidomidot, a másik karon placebót kapnak. Reményteljesek a BTK inhibitor ibrutinibbel (Imbruvica ) folyó klinikai vizsgálatok. A fázis 3 klinikai PHOENIX vizsgálatba (NCT01855750) 800 de novo DLBCL-es beteget vontak be. A Hans-algoritmus alapján azonosított non-gc betegek az egyik karon R-CHOP mellé ibrutinibet, a másik karon placebót kaptak. A betegbevonás már lezárult, a kiértékelés a közeljövőben várható. Offner és munkatársai Hans-algoritmus alkalmazásával identifikált non-gc DLBCL-es betegeket kezeltek NF-κB-gátló bortezomibbel (Velcade ). A fázis 2 vizsgálatba (NCT01040871) 164 beteget vontak be. A kontrollkar a standard R-CHOP kezelés volt, míg a vizsgálati karban a vincristint bortezomibra cserélték (VR-CAP). A vizsgálati kar sem a teljes túlélés (OS: overall survival ), sem a relapszusmentes túlélés (RFS: relapse free survival ) szempontjából nem bizonyult kedvezőbbnek a standard R-CHOP kezelésnél (29). A double-hit lymphomák kezelése A standard R-CHOP terápia kudarca egyértelmű a de novo DLBCL-es betegek kb. 3 8%-nál észlelhető double-hit csoportban. Ebben az egyidejűleg két transzlokációt (MYC+BCL2 vagy MYC+BCL6), ritkán 3 transzlokációt is hordozó ( triple-hit : MYC+BCL2+BCL6) betegcsoportban retrospektív vizsgálatok az intenzívebb kezeléseket követő ASCT kedvező hatását mutatták ki (30). Dunleavy és munkatársai vizsgálata alapján a double-expressor (immunhisztokémiával igazolt MYC és BCL2 expresszió-fokozódás) DLBCL kedvezőtlen prognózisa DA-EPOCH-R kezeléssel eliminálható (31). Ugyanakkor a kettős expressziót mutató betegek prognózisa kevésbé kedvezőtlen, mint a transzlokált betegeké. Megoldandó probléma, hogy a MYC expresszió kóros mértéke jelenleg nincs standardizálva, ez a vizsgálatok reprodukálhatóságát, összehasonlíthatóságát nehézzé teszi. E betegcsoportban további vizsgálatok szükségesek. Az elsődleges kezelések kudarca elsősorban a klinikai vizsgálatokból általános állapotuk, kísérőbetegségeik, életkoruk miatt kizárt betegek csoportját érinti. E csoportba a de novo DLBCL-es betegek 25 40%-a sorolható. E betegek általában protokollszerűen, standard kezeléssel nem kezelhetők, dóziscsökkentésre, bizonyos kemoterápiás szerek elhagyására, cseréjére, kevésbé hatékony szerek adására szorulunk. Mindez a terápiás hatékonyság csökkenésében is megmutatkozik. Saját beteganyagunkban az új betegek 5%-ánál már csak tüneti kezelés jön szóba (nem publikált adat). Az esendő, de még kezelhetőnek ítélt betegek az orvos javaslatára két terápiás lehetőség közül választhatnak. Csökkentett dózisú (75 90%) standard R-CHOP, vagy R-CHOP-szerű kezelés, mely mellett 20 30% esély van a végleges gyógyulásra. E kezelések mellett a teljes dózisú kezeléssel szemben alacsonyabb a remisszióba kerültek és magasabb a betegség kiújulásának aránya. Nem elhanyagolható, hogy e csoportban a redukált dózisok ellenére lényegesen magasabb (>10%) a kezeléssel összefüggő halálozás. A nemkívánatos mellékhatásokkal összefüggő halálos szövődmények többsége az első két ciklusban következik be. A másik lehetőség olyan kezelés választása akár 50%-os dózisú R-CHOP, vagy individuális kezelés, mely rövidebb-hosszabb ideig (néhány hónaptól, szerencsés esetben akár egy másfél évig is) viszonylagos egyensúlyban tartja a betegséget, de a valódi gyógyulási esély igen csekély (<10%). Ezekben az esetekben a terápiával összefüggő rövid távú mortalitás alacsonyabb. A relapszusok aránya a rituximab bevezetése óta jelentősen csökkent, de még mindig a betegek 15 20%- ánál a betegség kiújulására számíthatunk. Számos kísérlet történt a relapszusok arányának csökkentése érdekében, eddig kevés sikerrel. A rituximab fenntartó kezelés ineffektivitását több vizsgálat is igazolta DLBCL-ben (32). A szelektív PKCβ (protein-kináz-c-β) inhibitor, az enzastaurin a fázis 3 PRELUDE vizsgálatban (NCT00332202) nem bizonyult hatékonynak a teljes remisszióba (CR) került DLBCL-es betegeknél fenntartó kezelésként. A 758 beteget bevonó vizsgálatban az R- CHOP kezelés után teljes remisszióba került betegek az egyik ágon enzastaurin, a másikon placebót kaptak. A négyéves DFS a vizsgálati karban 71%, a placebokarban 70% volt (33). A fázis 3 PILLAR-2 tanulmányban (NCT00790036) a rapamycininhibitor everolimus hatását vizsgálták fenntartó kezelésként. A vizsgálatba 742 R-CHOP-vel kezelt, PET/CT-vel komplett metabolikus remisszióba került beteget vontak be. A vizsgálati karban lévők fenntartó kezelésként egy éven át napi 10 mg everolimust, a kontrollkarban placebót kaptak. Az everolimus nem növelte a DFS-t, mely a vizsgálati karban 77,8%, míg a placebokarban 77,0% volt (34). Az Amerikai Hematológus Társaság (ASH: American Society of Hematology ) 2016-os kongresszusán számoltak be a szintén fázis 3 REMARC vizsgálat (NCT01122472) eredményéről. A vizsgálat 580 betegéből 458 volt DLBCL-es beteg. Idős betegcsoportot kezeltek, az átlag életkor 68 év volt. Az indukciós kezelés itt is R-CHOP volt. A CR-be és PR-be került betegek a randomizációt követően 28 napos ciklusokban 21 napon át napi 25 mg lenalidomidot, vagy placebót kaptak 24 hónapon át. A PFS a lenalidomidkarban még nem érte el az 50%-os határt, míg a placebokarban 58,8 hónap volt. A különbség szignifikánsnak bizonyult (p=0,0135). A teljes túlélésben azonban nem volt különbség a két kar között (35). A fenntartó kezelések eddigi eredményei alapján úgy KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

40 Gyógyszeres kezelés tűnik, a legfontosabb a megfelelő indukciós kezelés, az első csapás, a mielőbbi mély remisszió elérése érdekében, mert jelenleg csak ez adhat gyógyulási esélyt. Lokalizált DLBCL elsődleges kezelése A DLBCL-es betegek negyedénél a diagnózis felállításakor a betegség körülírt, korlátozott kiterjedésű. A rituximab bevezetése előtti klinikai vizsgálatban nyolc ciklus CHOP kezelés hatását vetették össze három ciklus CHOP kezelést követő involvált mezős sugárkezelés eredményével. Ez utóbbi karban az OS, a PFS és a mellékhatásprofil is kedvezőbbnek bizonyult. Miller közleménye, 1998 óta ez a standard kezelés (36). A rituximab bevezetése óta, az R-CHOP alkalmazásával azonban egy sokkal hatékonyabb kezelés birtokában vagyunk. A terápiás döntésünket a PET- vagy PET/CTvizsgálat is megkönnyíti. Egy kanadai munkacsoport lokalizált betegségben három ciklus R-CHOP kezelést követően végzett PET-vizsgálat negatív eredménye után még egy ciklus R-CHOP adásával fejezte be a kezelést, sugárkezelést nem alkalmaztak. PET-pozitív esetben sugárkezelés, vagy az R-CHOP folytatása (hat ciklus) ajánlott az FDG-halmozás mértékében bekövetkezett változás függvényében (37). Mentő terápiák DLBCL-ben a standard R-CHOP kezelésre primer refrakter betegek aránya 10 20%. E betegek a kezelésre nem (NR), vagy nem jól (PR) reagálnak, vagy a kezelés befejezését követően betegségük három hónapon belül kiújul. A relabálók (15 25%) a mentő kezelésre szoruló betegek másik nagy csoportja. Közöttük megkülönböztethetünk a teljes remisszióból két éven belüli (korai) és 2 év utáni (késői) relabálókat, de ennek a kezelés szempontjából általában nincs nagy jelentősége. E betegek standard dózisú kemoterápiával nem meggyógyíthatók, salvagekezelésre szorulnak. Gyógyulásra csak az intenzív kezelésre remisszióba került betegeknek van esélyük autológ őssejt-transzplantációval (ASCT). A transzplantációra azonban csak a betegcsoport har mada negyede alkalmas, számos kizáró tényező életkor, kísérőbetegség, kemorezisztencia, sikertelen őssejtgyűjtés, nem kellő együttműködés miatt. Az ASCT-re alkalmas betegeknek is csak fele gyógyul meg véglegesen. Mentő terápiaként fiatal transzplantációra alkalmas betegeknél az R-DHAP (rituximab-dexamethason, nagy dózisú cytarabin, ciszplatin), az R-ICE (rituximab-ifosfamid, carboplatin, etoposid), az R-ESHAP (rituximab, etoposid, methylprednisolon, nagy dózisú cytarabin, ciszplatin), az R-GEM-P (rituximab-gemcitabin, ciszplatin, methylprednisolon) a leginkább használatosak. A Coral vizsgálat az R-DHAP és az R-ICE kezelést azonos hatásúnak találta, de a későbbi alcsoport-analízisek során a GC altípusban az R-DHAP, a non-gc altípusban az R-ICE hatékonyabbnak bizonyult (38). Egy kanadai munkacsoport a GDP (gemcitabin, dexamethason, ciszplatin) kombinációt az R-DHAP-vel egyenértékűnek találta. Csakúgy mint a standard kezelés utáni, az ASCT utáni fenntartó rituximab sem bizonyult hatékonynak (39). Az ASCT-re nem alkalmas betegek palliatív keze lés ben részesülnek, mely más standard dózisú ke mo terápiás kombináció, individuálisan összeállított kom bináció, szekvenciálisan alkalmazott monokemo terápia, lokális sugárkezelés, szupportív kezelés lehet. Lehetőség esetén e betegek klinikai vizsgálatban kezelendők. Az ASCT-re nem alkalmas betegek ideális alanyai az új terápiás szerek vizsgálatának. Számos vizsgálat folyik kináz-gátlókkal (BTK, SYK, PKCβ, PI3K), NF-κB- és BCL2-gátlóval, immunellenőrző-pont inhibitorokkal (nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab), lenalidomiddal, új konjugált monoklonális antitestekkel (polatuzumab vedotin, pinatuzumab vedotin), CAR-T-sejtekkel, liposzomális doxorubicinnel és ezek változatos kombinációjával. Összefoglalás A rituximab CHOP kezeléshez adásával a múlt évtized elején áttörés következett be a DLBCL kezelésében. Az R-CHOP kezeléssel a betegek 60 65%-a véglegesen meggyógyítható. A molekuláris genetika fejlődésével egyre jobban megismerjük a betegség patogenezisét. A vizsgálatok egyre több kulcsfontosságúnak vélt receptort, jelátviteli út kapcsolódási pontot, az immunrendszerünk által ellenőrzött pontot fedeztek fel, melyek új gyógyszerek kifejlesztéséhez vezettek. Vannak biztató vizsgálatok, az újabb áttörés azonban még várat magára. Egyelőre nem megoldott a non-gc immunfenotípusú és elégtelen a double-hit DLBCL-ek kezelése. A közeljövőben az új szerek beépítésével, kombinációjával, illetve agresszívebb kezeléssel lehet esetleg a hatékonyságot javítani. Irodalom 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (editors). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2008. 2. Salles G, de Jong D, Xie W, et al. Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. Blood 2011;117:7070-8. 3. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000;403:503-11. 4. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004;103:275-82. 5. Choi WW, Weisenburger DD, Greiner TC, et al. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin Cancer Res 2009;15:5494-502. 6. Meyer PN, Fu K, Greiner TC, et al. Immunohistochemical methods for predicting cell of origin and survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab. J Clin Oncol 2011;29:200-7. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

Bödör Cs, Gángó A, Schneider T Diffúz nagy B-sejtes lymphoma: úton a személyre szabott terápia felé 41 7. Visco C, Li Y, Xu-Monette ZY, et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classificat ion in diffuse large B-cell lymphoma: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia 2012;26:2103-13. 8. Scott DW, Wright GW, Williams PM, et al. Determining c ell-oforigin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Blood 2014;123:1214-7. 9. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 201 6 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127:2375-90. 10. Dubois S, Viailly PJ, Mareschal S, et al. Next-Generation Sequencing in Diffuse Large B-Cell Lymph oma Highlights Molecular Divergence and Therapeutic Opportunities: a LYSA Study. Clin Cancer Res 2016;22:2919-28. 11. Sesques P, Johnson NA. Approach to the diagnosis and treatment of high-grade B-cell lymphomas with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements. Blood 2017;129:280-8. 12. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational he terogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2013;499:214-8. 13. Pasqualucci L, Dalla-Favera R. The genetic landscape of diffuse large B-cell lymphoma. Semin Hematol. 201 5;52:67-76. 14. Lenz G, Wright G, Dave SS, et al. Stromal gene signatures in large-b-cell lymphomas. N Engl J Med 2008;359:2313-23. 15. A predictive model f or aggressive non-hodgkin s lymphoma. The International Non-Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993;329:987-94. 16. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood 2014;123:837-42. 17. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Com parison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1993;328:1002-6. 18. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomi zed study comparing rituximab-chop to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d Etudes des L ymphomes de l Adulte. Blood 2010;116:2040-5. 19. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without ritux imab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;9:105-16. 20. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-bcell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International T rial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7:379-91. 21. Maurer MJ, Ghesquieres H, Jais JP, et al. Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. J Clin Oncol 2014;32:1066-73. 22. Sehn LH, Donal dson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005;23:5027-33. 23. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al. Rituximab plu s cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 2013;381:1817-26. 24. Delarue R, Tilly H, Mounier N, et al. Dose-dense rituxi mab-chop compared with standard rituximab-chop in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:525-33. 25. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M, et al. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DS HNHL 2002-1). Lancet Oncol 2012;13:1250-9. 26. Wilson WH, Sin-Ho J, Pitcher BN, et al. Phase III randomized study of R-CHOP versus DA-EPOCH-R and molecular analysis of untreated diffuse large B-cell lymphoma: CALGB/Alliance 50303. Presented at the 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Mee ting. December 3-6, 2016; San Diego, Abstract 469. 27. Vitolo U, Trneny M, Belada D, et al. Obinotuzumab or rituximab plus CHOP in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: Final results from an open-label, randomize d phase 3 study (GOYA). Presented at the 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 3-6, 2016; San Diego, Abstract 470. 28. Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, et al. Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol 2015;33:251-7. 29. Offner F, Samoilova O, Osmanov E, et al. Frontline rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone with bortezomib (VR-CAP) or vincristine (R-CHOP) for non-gcb DLBCL. Blood 2015;126:1893-901. 30. Pe trich AM, Gandhi M, Jovanovic B, et al. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double-hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood 2014;124:2354-61. 31. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al. Concurrent expression of MYC/BCL2 protein in newly diagnosed DLBCL is not associated with an inferior survival following EPOCH-R therapy. Blood 2013;122:3029. 32. Jaeger U, Trneny M, Melzer H, et al. Rituximab maintenance for patients with aggressive B-cell lymphoma in first remission: results of the randomized NHL13 trial. Haematologica 2015 ;100:955-63. 33. Crump M, Leppa S, Fayad L, et al. Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Enzastaurin Versus Placebo in Patients Achieving Remission After First-Line Therapy for High-Risk Diffuse Lar ge B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2016;34:2484-92. 34. Witzig TE, Tobinai K, Rigacci L, et al. A randomized, doubleblind, phase III study of adjuvant everolimus in patients with poor-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Presented at the 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting. June 3-7, 2016; Chicago, Abstract 7506. 35. Thieblemont C, Tilly H, da Silva MG, et al. First analysis of an international double-blind randomized phase III study of lenalidomide maintenance in elderly patients with DLBCL treated with R-CHOP in first line, the REMARC study from Lysa. Presented at the 58th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 3-6, 2016; San Diego, Abstract 471. 36. Miller TP, LeBlanc M, Spier C, et al. CHOP alone compared to CHOP plus radiotherapy for early stage aggressive non Hodgkin s lymphomas: Update of the Southwest Oncology Group (SWOG) randomized trial. Blood 2001;98:724-5. 37. Sehn LH. Chemotherapy alone for localized diffuse large B- cell lymphoma. Cancer J 2012;18:421-6. 38. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010;28:4184-90. 39. Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+) diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:4462-9. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):33 41.

VÉLEMÉNYEK KÜLFÖLDRO L 43 GÉNTERÁPIÁVAL MÓDOSÍTOTT T-SEJTEK A DAGANATOS BETEGEK KEZELÉSÉBEN Gene modified T cell therapy for patients with cancer Heczey András Section Pediatric Hematology and Oncology, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA ÖSSZEFOGLALÓ A kiméra antigénreceptorokat expresszáló T-sejtek immunterápiás alkalmazása kombinálja a monoklonális antitestek antigénspecificitását a T-sejtek citotoxikus effektor hatásával, aktív biodisztribúciójával és hosszú perzisztációjuknak köszönhető relapszus-inhibícióval. Az eljárás akár 90%-os komplett remissziósrátát tud produkálni relabált vagy rezisztens CD19+ lymphoid leukaemiás betegekben, azonban szolid daganatos betegekben még nem sikerült hasonló eredményeket elérni. A T-sejt-aktiváció kapcsán felszabaduló interleukin-6 kulcsszerepet játszik a mellékhatások többségének kialakulásában, és ezek kezelése az interleukin-3-specifikus monoklonális antitest, tocilizumab segítségével ma már jelentősen javult. Az újabb génmodifikációs stratégiák és a CAR T-sejt ex vivo gyártásának fejlődésével a módszer forradalmian átalakíthatja a daganatos betegek kezelését a közeljövőben. Kulcsszavak: kiméra antigénreceptor, T-sejt, immunterápia SUMMARY T cells genetically modified to express chimeric antigen receptors can combine the antigen specificity of monoclonal antibodies with the cytotoxic function, active biodistribution and long term persistence of T cells. The approach can induce 90% complete remission rate in patients with CD19+ lymphoid leukemias; however, the in patients with solid tumors the antitumor efficacy of CAR T cells have not reached similar levels yet. The increased levels of interleukin-6 due to T cell activation play key roles in the majority of side effects and using anti-il-6 monoclonal antibody, tocilizumab can effectively treat these complications. Novel gene modification strategies and improvements in CAR T cell manufacturing, the approach has the potential to fundamentally change the way patients with cancer are treated in the not too distant future. Key words: chimeric antigen receptor, T cell, immunotherapy Az elmúlt évek áttörést hoztak a rákos betegek kezelésében az egyre nagyobb hatékonyságú immunterápiás eljárások megjelenéséve l, amelyek effektivitása nem a konvencionális kemo- vagy radioterápia citoredukív mechanizmusaira épül. Az immunrendszer képes eltávolítani nemcsak a betolakodó kórokozókat, hanem az emberi szervezet saját szöveteiből kiinduló malignus sejteket is, és ebben a folyamatban a T-sejtek fontos funkciót töltenek be. Melanomás betegek tumoraiból nyert tumorinfiltráló lymphocyták (TIL), amelyek szignifikáns része CD8+ T-sejt, képes megtámadni a rákos Levelező szerző: Andras Heczey MD 1102 Bates St. C1760.10, Houston, TX, 77025, USA Telefon: 832-824-4233, fax: 832-825-4732 E-mail: axheczey@txch.org sejteket, és ex vivo expanzió után betegekbe visszaadva, képesek komplett remissziót létrehozni (1). TIL-alapú eljárást azonban nehéz volt generalizálni más daganattípusra, két fő okból kifolyólag. Egyrészről hatékonyságuk mut ációk által generált neoantigén megjelenéséhez kötött, és sok tumor nem expresszál immunogén neo antigéneket (2); másrészt a TIL-ek expanziója igen munka- és költségigényes folyamat. Olyan eljárásra van tehát szükség, amely képes bármely T-sejtet átprogramozni, és tumorsejtre specifikus effektorsejtet létrehozni. Rekombináns T-sejt-receptorok (rtsr) ké pesek elvégezni ezt a feladatot (3), azonban antigénfelismerésük a fő hisztokompatibilitási komplexekhez (Major Histocompatibility Complex MHC) kötött, és mivel az MHC-k típusa betegfüggően nagy variabilitást mutat, az rtsr-ek elterjedésében ez egy szignifikáns limitáció. A megoldást Eshhar és munkatársai dolgozták ki, megteremtve a napjainkban meglepő eredményeket KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

44 Vélemények külföldről 1. ábra. A kiméra antigénreceptor szerkezeti egységei A. Az antitest szerkezete, B. A T-sejt-receptor szerkezete, C. A kiméra antigénreceptor szerkezete. scfv: single chain variable fragment; α, β, γ, δ, ε és σ ζ: CD3 T-sejt-receptor komplex láncai elérő kiméra antigénreceptorokat (chimeric antigen receptor, CAR) alkalmazó adaptív immunterápiát (4). Ez a módszer a betegek perifériás véréből nyert T-sejtek, a testen kívüli, laboratóriumi körülmények között történő expanzióján alapul, amelyet kiegészít egy genetikai modifikációs lépés. A transzdukció során általában vírusalapú vektorok segítségével a CAR-fehérjét kódoló gént beillesztik a T-sejtek genomjába, amely lehetővé teszi a CAR folyamatos expresszióját a T-sejtek felszínén. A CAR T-sejtek tehát képesek kombinálni a monoklonális antitestek antigénspecificitását az effektor immunsejtek (pl.: T-, NK-, NKT lymphocyták) aktív biodisztribúciójával, direkt citotoxikus hatásával és hosszú időtartamú egzisztálásukból adódó relapszusgátlással. Legfontosabb megállapítások A CAR T-sejtekkel történt első és második fázisú klinikai vizsgálatok szignifikáns áttörést jelentenek a CD19+ malignus betegségek kezelésében. A tumor mikrokörnyezet-gátló hatásának áttörése kritikus pont a szolid daganatos betegek CAR T-sejtes sikeres kezeléséhez. Az utóbbi időben közölt tanulmányok bizonyítják, hogy a CAR T-sejtek képesek komplett remissziót indukálni relabált vagy rezisztens akut lymphoid leukaemiás betegek közel 90%-ában (5 7). A CAR által felismert antigéntumor specificitása igen fontos, hiszen, ha más szöveteken is kimutatható, a CAR T-sejtek súlyos mellékhatásokat válthatnak ki (8). Ez az összefoglaló bemutatja a CAR szerkezetét, a fő klinikai vizsgálatok eredményeit hematológiai és onkológiai betegekben, és megtárgyalja a CAR T-sejtes kezelések jelenlegi kihívásait. A kiméra antigénreceptorok szerkezete Az első generációs CAR-ok felépítése a T-sejt-receptor és egy monoklonális antitest fúziójából nyert rekombináns proteinen alapul. Egy monoklonális antitest antigén kötéséért a variábilis könnyű- (VL) és nehézlánc (VH) felel. A VH és VL darabok összekötve egy rövid, 10 15 glicin és szerin aminosavat tartalmazó szegmenssel, single chain variable fragment -et képeznek, amely megtartja az antitest antigénspecificitását. A scfv egy rövid extracelluláris és egy transzmembrán szegmensen keresztül, a T-sejt-receptor CD3 ζ-láncához kapcsolva képezi az első generációs CAR molekulát (1. ábra). Ezen alapvető struktúra ugyan hatékony volt preklinikai vizsgálatokban, a humán tesztelés összességében nem KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

Heczey A Génterápiával módosított T-sejtek a daganatos betegek kezelésében 45 2. ábra. A. Első generáció, B. Második generáció, C. Harmadik generáció. ζ: CD3 T-sejt-receptor komplex ζ-lánca hozta meg a várt eredményeket a CAR T-sejtek rövid élettartama miatt. Az első generációs CAR-ok alapvető hiányossága volt, hogy nem tudtak kostimulációt generálni a T-sejtekben, amelyek létfontosságúak az aktivált T-sejtek proliferációjához, expanziójához és hosszú távú perzisztációjához. Normál immunszinapszisban ezeket a jeleket kostimuláló receptorok aktivációja juttatja el a T-sejtekbe, ilyen molekulák: CD28, 41BB, OX40, ICOS, CD27 stb. (9). Hogy a T-sejtben a kostimuláció biztosítható legyen, kostimuláló receptorokban a jel átviteléért felelős, intracellulárisan elhelyezkedő, endodomain szegmensek lettek beépítve a második és a harmadik generációs CAR-okba (2. ábra) (10). Ez a szerkezeti változás pedig alapvetően megnövelte a CAR T-sejtek in vivo élettartamát, amellyel a klinikai hatékonyság emelkedett. A CAR T-sejtek leukaemiás betegekben A legtöbb eddig publikált fázis 1/2a vizsgálat, relabált vagy refrakter CD19+ lymphoid leukaemiás betegekben vizsgálta a CAR T-sejtek hatékonyságát. A CD19 egy attraktív immunterápiás célantigén, mivel expresszió ja B-sejteken kívül más sejttípusokban nem detektálható. A kezdeti első generációs CAR-okat tesztelő klinikai vizsgálatok ugyan értékes információt adtak az eljárás biztonságosságáról, a klinikai válaszok azonban elmaradtak. Az áttörést a University of Pennsylvania (UPEN, Philadelphia, PA, USA), a National Cancer Institute (NCI, Bethesda, MD, USA) és a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, NY, USA) vizsgálatai hoztak, amelyekben második generációs, 41BB (UPEN) vagy CD28 (NCI, MSKCC) kostimuláló endodomaineket hordozó, CD19-specifikus CAR-okat expresszáló T-sejteket teszteltek. Az MSKCC csapata nyolc relabált/refrakter krónikus lymphoid leukaemiában (r/r CLL) szenvedő beteget kezelt 0,4 3 10 7 /kg CAR T-sejttel. Az első négy betegben nem volt tumorellenes hatás. A második négy beteg ciklofoszfamid kezelésben részesült lympho-depléció céljából a CAR T-sejt infúziók előtt, amely szignifikánsan növelte a CAR T-sejtek expanzióját, és három betegben a betegség stabilizációját eredményezte (11, 12). Ez előbbi megfigyelés a lympho-depléció széles körű elterjedését nagyban segítette. Az NCI csapata, cy/flu kezelés után, hét r/r CLL-es beteget kezelt 0,3 2,8 10 7 /kg CAR T-sejttel és három betegben parciális remissziót, míg másik három betegben komplett remissziót észleltek (13, 14). Az NCI és az MSKCC vizsgálatok hasonlítottak abban, hogy a CAR T-sejteket γ-retrovírus általi transzdukcióval generálták, és mind a két CD19-CAR CD28 kostimuláló endodomaint hordozott. Ezzel szemben, az UPEN által folytatott vizsgálatokban, lentivírussal generált, a 41BB endodomaint hordozó CD19-CAR T-sejteket teszteltek. 14 beteg kapott emelkedő dózisú CAR T-sejtet (0,14 11 10 8, nem testsúly szerint), három különböző lympho-depletáló kezelést követően: cy/flu, pentostatin+ciklofoszfamid vagy bendamustin. A betegek 57%-ában detektált tumorellenes hatékonyságot, és közel egyharmaduk komplett remisszióba került (15 17). Az említett három centrum az eljárást tesztelte relabált/refrakter akut lymphoid leukaemiás KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

46 Vélemények külföldről (r/r ALL) betegekben is. Az MSKCC munkacsoportja 16 beteg 3 10 6 /kg CAR T-sejt infúziója után megdöbbentő, 88%-ban komplett remissziót ért el (75% MRD negatív) (18). Hasonlóan izgalmas eredményt közölt az UPEN csapata: 30 beteg 0,8 21 10 6 /kg CAR T-sejt-infúziója után, a betegek 91%-a ért el komplett remissziót (79% MRD negatív) (19), míg az NCI munkatársai, 21 beteg 0,03 3 10 6 CAR T-sejtinfúziója során, kissé alacsonyabb, de még mindig kiemelkedő, 66%-os komplett remissziós rátát értek el (57% MRD negatív) (20). Ezen kezdeti eredményeket több vizsgálat is megerősítette (21), és jelenleg egyre növekvő számban regisztrált akadémiai centrum, illetve gyógyszergyár által szponzorált fázis 2-3 vizsgálat teszteli a CD19-CAR T-sejtek effektivitását. E publikáció idején Kínában 36 vizsgálat volt regisztrálva, az USA-ban 28, Európában három, a Közel-Keleten kettő, továbbá Kanadában és Ausztráliában egy-egy vizsgálat (1. táblázat, mely az USA-ban és Európában regisztrált, jelenleg betegeket fogadó vizsgálatokat mutatja). Szemben a CD19+ lymphoid leukaemiában elért áttörő sikereivel, akut myeloid leukaemiás betegekben (AML) a CAR T-sejtekkel végzett kisebb számú vizsgálat még csak szerényebb eredményeket hozott. Az egyik ígéretes célpont AML-es betegek kezelésére a Lewis Y vércsoport-antigén (LeY), amely az AML-es blastok több mint 80%-ában detektálható, és egy fázis 1 vizsgálat során már négy AML-es betegben LeY-specifikus CAR T-sejtek biztonságosnak bizonyultak (22). A CAR T-sejtek kimutathatók voltak mind az AML által infiltrált csontvelőben, illetve bőrben, azonban a négy kezelt beteg közül csak két betegben volt átmeneti leukaemiaellenes hatás kimutatható (22). Egy másik vizsgálat CD33-specifikus CAR T-sejteket tesztelt egy AML-ben szenvedő betegben, ugyan szignifikáns citokinfelszabadulás szindrómát (Cytokine Release Syndrome, CRS) tapasztaltak (lásd később), a betegség progrediált (23). Jelenleg számos laboratóriumi vizsgálat mutatott optimizmusra okot adó eredményeket AML-es preklinikai modellekben (24), és ezek humán vizsgálatokban meghozhatják a várt áttörést. CAR T-sejtek szolid daganatok ellen CD19+ lymphoid leukaemiában elért eredmények tisztán mutatják a CAR T-sejt-alapú kezelések ígéretességet, azonban a szolid daganatok ellen bevetett CAR T-sejtes terápiák meg nem értek el hasonló effektivitást. Az egyik kihívás, hogy a legtöbb tumorasszociált antigén nem malignus szövetekben is jelen van, bár ez nem feltétlenül eredményez mellékhatásokat. Az egyik legelső CAR T-sejteket tesztelő vizsgálat relabált/ refrakter neuroblastomás betegekben a diszialogangliozid, GD2-ellenes, első generációs CAR-t (GD2-CAR) tesztelt aktivált T-sejtekben (ATS) és Epstein Barrvírus (EBV) -specifikus T-sejtekben (EBVST-sejtek). Ellentétben a GD2-specifikus antitestekkel történő kezelés által kiváltott súlyos, intravénás analógiát igénylő fájdalommal, amely a GD2+ perifériás idegek irritációja folytán jelentkezik, a GD2-t célzó CAR alkalmazása biztonságos és könnyen tolerálható volt. CAR-EBVST sejtek jobban perzisztáltak a betegekben, mint a CAR-A T-sejtek és nyolc aktív beteg közül két betegben stabil maradt a betegség, két betegben tumornekrózist mutattak ki, és két beteg komplett remissziót ért el. A vizsgálat megerősítette a kostimuláció fontosságát, hiszen az EBVST-sejtek, a betegek EBV által fertőzött B-sejtjeitől túlélést biztosító jeleket kaphatnak. Számos szolid tumor expresszálja a humán epidermalis növekedési receptor-2-t (HER2), és az antitestes kezelések sikerességére és biztonságosságára alapozva több vizsgálat is tesztelt HER2-specifikus T-sejteket. Sajnos, egy colorectalis rákban szenvedő betegben cy/flu-alapú lympho-dep léciós kezelést követő, nagy dózisú (10 10 teljes CAR T-sejtdózis), 3. generációs, CD28 és 4-1BB kostimuláló domaint tartalmazó HER2-CAR T-sejtinfúzió után, rapidan progrediáló légzési elégtelenség jelentkezett, és öt nappal később a beteg elhunyt (25). A poszthumusz vizsgálatokban a tüdőben a HER2-antigén volt detektálható, és így kérdésessé vált a HER2-CAR T-sejtek biztonságossága. Egy nagyobb betegcsoportban végzett vizsgálat amely óvatos dóziseszkalációt alkalmazott bizonyította, hogy a HER2-antigént lehet biztonságosan CAR T-sejtekkel támadni. 17 HER2+ szarkómás beteg közül négyben stabil maradt a betegség 12 héttől 14 hónapig, tehát a tumorellenes hatást még javítani kell. A célantigénhez kötött toxicitást azonban sikeresen le het antitestkezeléssel blokkolni. Ezt a megfigyelést karboxi-anhidráz IX (KAIX) epeút-ellenes CAR T-sejtes ke ze lések után bizonyították Lamers és munkatársai. A kezdő dózisú CAR T-sejt-infúzió után a betegekben laboratóriumi eltérések biliaris traktusellenes immunválaszra utaltak, és májbiopsziákban T-sejtes in filtrációt mutattak ki KAIX+ epeúti epithelium körül. A KAIX-specifikus antitesttel történő kezelés megakadályozta a májenzimszintek emelkedését, és az epeutak károsodását (8). Napjainkban egyre több klinikai vizsgálat teszteli a szolid daganatspecifikus antigének biztonságosságát és a terápia hatékonyságát (26). Komplett remisszió elérésének ténye még egy intracranialis tumorban szenvedő betegben optimizmusra adhat okot (27). A CAR T-sejtes terápia kihívásai T-sejtek aktiválódásához kötődő komplikációk Ahogy egyre több beteg kaphatott CAR T-sejtes terápiát, egyértelművé vált, hogy ennek a terápiának is lehetnek súlyos, akár halálos mellékhatásai. Az on target, off tumor mellékhatások csoportjába tartozó, elhúzódó B-sejt-hiány CD19- CAR T-sejttel gyógyított betegekben (5) elkerülhető, ha CD19 helyett a B-sejtek κ láncát célozza a CAR (28). Mivel a B-sejtekből kiinduló, klonális KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

Heczey A Génterápiával módosított T-sejtek a daganatos betegek kezelésében 47 1. táblázat. Nyitott, CD19 CAR-t tesztelő klinikai vizsgálatok Európában és az USA-ban Clinical trials gov azonosító Kostim domain Vektor Célcsoport Szponzor NCT02443831 1 NI NI B-ALL, Burkitt s University College, London NCT02028455 1 4-1BB Lentivírus B-ALL Seattle Children s Hospital NCT02624258 Pilot 4-1BB Lentivírus HB UPEN NCT01853631 1 CD28 vs. CD28+4-1BB γ-retrovírus NHL BCM NCT01865617 1 4-1BB Lentivírus CD19+ LMB FHCRC, AstraZeneca, Juno, MedImmune, NCI NCT02659943 1 CD28 γ-retrovírus CD19+ LMB NCI NCT02529813 1 Transposons CD19+ LMB MDACC, ZioPharm NCT02935543 2 4-1BB Lentivírus B-ALL UPEN NCT02030847 2 4-1BB Lentivírus B-ALL UPEN NCT02030834 2 4-1BB Lentivírus NHL UPEN NCT02050347 1 CD28 γ-retrovírus NHL BCM NCT02640209 Pilot 4-1BB Lentivírus CLL, SLL UPEN NCT02146924 1 CD28 γ-retrovírus B-ALL CoH, NCI NCT02794246 2 4-1BB Lentivírus MM UPEN NCT02374333 1 4-1BB Lentivírus ALL, DLBCL UPEN NCT02706405 1 4-1BB Lentivírus DLBCL FHCRC, AstraZeneca, Juno, MedImmune, NCI NCT02431988 1 NI NI DLBCL University College, London NCT02348216 1 CD28 γ-retrovírus DLBCL Kite NCT02614066 1 CD28 γ-retrovírus B-ALL Kite NCT02625480 1 CD28 γ-retrovírus B-ALL Kite NCT02631044 1 CD28 γ-retrovírus NHL Juno NCT02601313 2 CD28 γ-retrovírus Köpeny sejtes Kite lymphoma NCT00466531 1 CD28 vs. 4-1BB γ-retrovírus Indolens lymphomák MSKCC, NCI es CLL NCT01430390 1 CD28 γ-retrovírus ALL MSKCC NCT02926833 1 CD28 γ-retrovírus DLBCL Kite, Genentech B-ALL: B-sejtes akut lymphoid leukaemia, HB: Hodgkin-betegség, NHL: Non-Hodgkin lymphoma, LMB: lymphoid malignus betegség, CLL: krónikus lymphoid leukaemia, SLL: kissejtes lymphoid leukaemia, DLBCL: diffúz nagy B-sejtes lymphoma, UPEN: University of Pennsylvania, BCM: Baylor College of Medicine, FHCRC: Fred-Hutchinson Cancer Research Center, NCI: National Cancer Institute, CoH: City of Hope, MSKCC: Memorial Sloan Kettering Cancer Center. NI: nem ismert. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

48 Vélemények külföldről proliferáción alapuló malignus folyamatok vagy κ- vagy λ-könnyűláncot hordoznak, csak az egyik lánctípust hordozó B-sejtek eltávolítása után, a megmaradó másik könnyűláncot hordozó B-sejt-populáció nagyban javíthatja az immunglobulinhiányt. Egy másik lehetőség, hogy a T-sejtek egy aktiváló és egy gátló CAR-t egyszerre expresszálnak (29). Ebben az esetben, ha a T-sejtek a normálszöveten megjelenő tumor antigén mellett, egy második, normálszövet-specifikus antigén felismerésekor nem aktiválódnak, és így a mellékhatások is elmaradhatnak. A mellékhatások másik típusa, az off target, off tumor csoportba tartozó citokinfelszabadulás szindróma (cytokine release syndrome, CRS), illetve az ezzel szorosan asszociált, rapid lefolyású centrális idegrendszert (CIR) érintő mellékhatások. A CRS alapja a nagyfokú T-sejt-aktiváció kapcsán felszabadult citokinek által kiváltott akut, lázas megbetegedés, amely beavatkozás nélkül, a beteg életet fenyegető szisztémás gyulladásos válaszszindrómává (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) progrediálhat (30). A CRS patomechanizmusában az interleukin-6 (IL-6) kulcsszerepet játszik, és rizikóadaptált az IL-6-specifikus monoklonális antitest tocilizumab széles körű alkalmazásával ez a komplikáció ma már jól kezelhető (31). Ezzel szemben a sokkal ritkább, de konfúzióval, beszédzavarral, majd globális agyi funkciózavarral komplikált, és az esetek jelentős részében halállal végződő CIR-t érintő tünetegyüttes kezelése még nem megoldott (7). Megoldást jelenthet olyan öngyilkos gének használata, amelyek aktiválása a CAR T-sejtek gyors eltávolítását, és ezért a mellékhatások megszűnését teszi lehetővé. Ilyen öngyilkos gén a klinikailag már validált indukálható kaszpáz-9 (inducible caspase 9, ic9) (32). Ez a fehérje egy intravénásan adható kémiai dimerizáló molekula (chemical inducer of dimerization, CID) hatására, a T- sejtek apoptózisát idézi elő perceken belül, ezért az ic9 és a hozzá hasonló módszerek fontosak lesznek a CAR T-sejtes terápiák biztonságának növelésében. A kostimuláció optimalizálása Egyértelmű, hogy a második és harmadik generációs kostimuláló endodomaineket is tartalmazó CAR-okat hordozó T-sejtek tumorellenes hatékonysága jelentősen nőtt az első generációs CAR-okat expresszáló T-sejtekhez képest, azonban az még nem világos, hogy melyik kostimuláló molekula által közvetített jel a legmegfelelőbb a tumorellenes válasz maximalizálásához. Az ismert kostimulációs molekulák száma egyre növekszik: CD28, 4-1BB, ICOS, CD27, CD2, GITR, OX40 stb. (9). A legátfogóbban tesztelt CD28 és 4-1BB endodomainek második generációs CAR-okban, hasonló komplett remissziós rátát eredményeznek ALL-es betegekben, azonban 4-1BB Th1 (magas interferon-gamma, magas GM-CSF), míg CD28 Th2-es (magas interleukin-4, illetve interleukin-10) citokinválaszt indukálhat T-sejtekben, illetve természetes ölő T-sejtekben (Natural Killer T cell, NKT) (33, 34). Még nem bizonyított, de valószínű, hogy a komplex tumor mikrokörnyezettel rendelkező szolid daganatokban a Th1-es típusú citokinszekréció hatékonyabb tumorellenes választ fog létrehozni a tumorban előforduló myeloid sejtek tumorellenes polarizációján keresztül. Az optimális kostimuláció típusa az effektor lymphocyták szubpopulációjától is függ (34, 35), tehát a jövőben fontos lesz a kostimuláló molekulák szerepének átfogó, szisztémás vizsgálata, hogy az adott effektor lymphocytapopulációban expresszált CAR-okba a megfelelő kostimuláló endodomainek kerüljenek. A tumorantigén elvesztése Még a legbiztatóbb vizsgálatok sem értek el 100%-os gyógyulást, abban az esetben sem, ha a CD19- CAR T- sejtek hosszan kimutathatók voltak a betegek perifériás vérében. Ezekben a betegekben a CD19- leukaemiás sejtklónok megjelenése jelenti a legnagyobb problémát. A két különböző tumorspecifikus antigént felismerő CAR használata (36), vagy újabb generációs tandem CAR-ok (TAN-CAR) alkalmazása (37) biztató eredményt mutatott preklinikai vizsgálatokban, így ezen módszerek klinikai variációja már folyamatban van. A CAR-specifikus immunválaszok A legtöbb CAR-ban használt, antigén specificitásért felelős scfv-egérben izolált plazmasejtekből klónozták, ezért ezeket a fehérjéket a humán immunrendszer idegenként ismerheti fel, és humoralis és/vagy sejtes immunválasz jöhet létre (38 40). Ilyen esetekben a CAR T-sejtek rövidebb ideig maradnak életben, és így antitumor funkciójukat kisebb effektivitással tudják ellátni. A CAR-ellenes immunválasz az scfv humanizálásával vagy cy/flu-alapú lympho-deplécióval jelentősen csökkenthető (7). Az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezete A malignus tumorok nemcsak daganatos sejteket, hanem rendkívül sokféle más sejtes és nem sejtes elemet is tartalmaznak: stromasejteket, fix és szolúbilis molekulákat, myeloid szuppresszív sejteket (myeloid derived suppressive cells, MDSCs), tumorasszociált makrofágokat (TAM), szabályozó T-sejteket, endothelsejteket, illetve az erek falát alkotó más kötőszöveti sejteket. Ezek a sejtek és az általuk termelt sejtfelszíni molekulák, illetve szolúbilis faktorok gátolni tudják a CAR T-sejtek hatékonyságát. A szolid tumorellenes adaptív immunterápia talán legnagyobb kihívása a tumor mikrokörnyezeti hatásainak csökkentése. Számos eljárás áll már rendelkezésre: a daganatokban termelt tumornövekedési faktor-β (TGF-β) hatását, a dupla-negatív TGF-β-receptor hatékonyan tudja gátolni (41). A programozott sejthalál receptor-1 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

Heczey A Génterápiával módosított T-sejtek a daganatos betegek kezelésében 49 (programmed death receptor-1, PD-1) által kiváltott inhibíciót, PD-1-specifikus antitestekkel csökkenteni lehet (42) és immunszuppresszív citokinek által továbbított jeleket kiméra citokinreceptorokkal túlélést segítő jelekké lehet alakitani (43). A mikrokörnyezet a direkt gátlóhatások mellett, a homeosztatikus jelek hiánya miatt indirekten is tudja csökkenteni a CAR T-sejtek tumorellenes aktivitását. Például a T-sejtek differenciálódását, proliferációját és fennmaradását segítő citokinek CAR-ral együtt történő expressziója jelentősen javítja a CAR T-sejtek funkcióját preklinikai vizsgálatokban (44). Konklúzió A CAR T-sejtekkel történt első és második fázisú klinikai vizsgálatok szignifikáns áttörést jelentenek a malignus betegségek kezelésében. A beavatkozás kapcsán a konvencionális kemo- és radioterápiában nem megszokott mellékhatások kezelése ma már jelentősen javult. A daganatok gyógyításában bekövetkező forradalmi változáshoz, a CAR T-sejtekkel történő kezelések széles körben való elterjedéséhez a génmodifikációt igénylő gyártási technikák javítása, és az univerzális bármely betegnek beadható CAR T-sejtek elterjedése szükséges. Irodalom 1. Rosenberg SA, Spiess P, Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherap y of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science 1986;233(4770):1318-21. 2. Robbins PF, Lu YC, El-Gamil M, et al. Mining exomic sequencing data to identify m utated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nature medicine 2013;19(6):747-52. 3. Morgan RA, Dudley ME, Wunderlich JR, et al. Cancer regression in patients after t ransfer of genetically engineered lymphocytes. Science 2006;314(5796):126-9. 4. Eshhar Z, Waks T, Gross G, Schindler DG. Specific activation and targeting of cyt otoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90(2):720-4. 5. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371(16):1507-17. 6. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al. Chimeric antigen receptormodified T cells f or acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 2013;368(16):1509-18. 7. Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ comp osition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest 2016;126(6):2123-38. 8. Lamers CH, Sleijfer S, van Steenbergen S, et al. Treatment of metastatic renal ce ll carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells: clinical evaluation and management of on-target toxicity. Mol Ther 2013;21(4):904-12. 9. Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol 2013;13(4):227-42. 10. Curran KJ, Pegram HJ, Brentjens RJ. Chimeric antigen receptors for T cell immuno therapy: current understanding and future directions. J Gene Med 2012;14(6):405-15. 11. Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, et al. Safety and persistence of adoptively tr ansferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood 2011;118(18):4817-28. 12. Brentjens R, Yeh R, Bernal Y, Riviere I, Sadelain M. Treatment of chronic lympho cytic leukemia with genetically targeted autologous T cells: case report of an unforeseen adverse event in a phase I clinical trial. Mol Ther 2010;18(4):666-8. 13. Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, et al. B-cell depletion and remissions o f malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-cd19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood 2012;119(12):2709-20. 14. Kochenderfer JN, Dudley ME, Kassim SH, et al. Chemotherapyrefractory diffuse la rge B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-cd19 chimeric antigen receptor. J ClinOncol 2015;33(6):540-9. 15. Porter DL, Hwang WT, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist a nd induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Science translational medicine 2015;7(303):303ra139. 16. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al. T cells with chimeric antigen receptors ha ve potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med 2011;3(95):95ra73. 17. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor-modifi ed T cells in chronic lymphoid leukemia. NEnglJMed 2011;365(8):725-33. 18. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Sci Transl Med 2014;6(224):224ra25. 19. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustaine d remissions in leukemia. The New England journal of medicine 2014;371(16):1507-17. 20. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chi meric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. The Lancet 2015;385(9967):517-28. 21. Rouce RH, Sharma S, Huynh M, Heslop HE. Recent advances in T-cell immunotherapy for haematological malignancies. Br J Haematol 2016. 22. Ritchie DS, Neeson PJ, Khot A, et al. Persistence and efficacy of second generat ion CAR T cell against the LeY antigen in acute myeloid leukemia. Mol Ther 2013;21(11):2122-9. 23. Wang QS, Wang Y, Lv HY, et al. Treatment of CD33-directed chimeric antigen recep tor-modified T cells in one patient with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Mol Ther 2015;23(1):184-91. 24. Rotiroti MC, Arcangeli S, Casucci M, et al. Acute Myeloid Leukemia Targeting by Chimeric Antigen Receptor T Cells: Bridging the Gap from Preclinical Modeling to Human Studies. Hum Gene Ther 2016. 25. Morgan RA, Yang JC, Kitano M, Dudley ME, Laurencot CM, Rosenberg SA. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol Ther 2010;18(4):843-51. 26. Han S, Latchoumanin O, Wu G, et al. Recent clinical trials utilizing chimeric an tigen receptor T cells therapies against solid tumors. Cancer Lett 2017. 27. Brown CE, Alizadeh D, Starr R, et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. New England Journal of Medicine 2016;375(26):2561-9. 28. Ramos CA, Savoldo B, Torrano V, et al. Clinical responses with T lymphocytes tar geting malignancy-associated kappa light chains. J Clin Invest 2016;126(7):2588-96. 29. Fedorov VD, Themeli M, Sadelain M. PD-1- and CTLA-4-Based Inhibitory Chimeric An tigen Receptors (icars) Divert Off- Target Immunotherapy Responses. Science translational medicine 2013;5(215):215ra172-215ra172. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

50 Vélemények külföldről 30. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity ma nagement of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lym phoblastic leukemia. Science translational medicine 2014;6(224):224ra25. 31. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and manag ement of cytokine release syndrome. Blood 2014;124(2):188-95. 32. Di Stasi A, Tey SK, Dotti G, et al. Inducible apoptosis as a safety switch for a doptive cell therapy. N Engl J Med 2011;365(18):1673-83. 33. Li W, Guo L, Rathi P, et al. Redirecting T Cells to Glypican-3 with 4-1BB Zeta C himeric Antigen Receptors Results in Th1 Polarization and Potent Antitumor Activity. Hum Gene Ther 2016. 34. Heczey A, Liu D, Tian G, et al. Invariant NKT cells with chimeric antigen recept or provide a novel platform for safe and effective cancer immunotherapy. Blood 2014;124(18):2824-33. 35. Guedan S, Chen X, Madar A, et al. ICOS-based chimeric antigen receptors program bipolar TH17/TH1 cells. Blood 2014;124(7):1070-80. 36. Ruella M, Barrett DM, Kenderian SS, et al. Dual CD19 and CD123 targeting prevent s antigen-loss relapses after CD19-directed immunotherapies. The Journal of Clinical Investigation 2016;126(10):3814-26. 37. Hegde M, Mukherjee M, Grada Z, et al. Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13 Ralpha2 mitigate tumor antigen escape. J Clin Invest 2016;126(8):3036-52. 38. Riddell SR, Elliott M, Lewinsohn DA, et al. T-cell mediated rejection of gene-mo dified HIV-specific cytotoxic T lymphocytes in HIV-infected patients. Nature medicine 1996;2(2):216-23. 39. Davis JL, Theoret MR, Zheng Z, Lamers CH, Rosenberg SA, Morgan RA. Development o f human anti-murine T-cell receptor antibodies in both responding and nonresponding patients enrolled in TCR gene therapy trials. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2010;16(23):5852-61. 40. Till BG, Jensen MC, Wang J, et al. Adoptive immunotherapy for indolent non-hodgk in lymphoma and mantle cell lymphoma using genetically modified autologous CD20-specific T cells. Blood 2008;112(6):2261-71. 41. Bollard CM, Dotti G, Gottschalk S, et al. Administration of TGFbeta resistant t umor-specific CTL to patienst with EBV-associated HL and NHL. Molecular Therapy 2012;20(Supplement 1):S22. 42. John LB, Devaud C, Duong CP, et al. Anti-PD-1 antibody therapy potently enhances the eradication of established tumors by gene-modified T cells. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 2013;19(20):5636-46. 43. Mohammed S, Sukumaran S, Bajgain P, et al. Improving Chimeric Antigen Receptor-M odified T Cell Function by Reversing the Immunosuppressive Tumor Microenvironment of Pancreatic Cancer. Mol Ther 2017;25(1):249-58. 44. Hoyos V, Savoldo B, Quintarelli C, et al. Engineering CD19- specific T lymphocyte s with interleukin-15 and a suicide gene to enhance their anti-lymphoma/leukemia effects and safety. Leukemia 2010;24(6):1160-70. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):43 50.

MOLEKULÁRIS ONKOLÓGIA 53 SEJTCIKLUS MINT TERÁPIÁS CÉLPONT CDK4/6-GÁTLÁS Cell cycle as therapeutic target CDK4/6 inhibition Kopper László Semmelweis Egyetem, I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet ÖSSZEFOGLALÓ A sejt egyik legfontosabb döntése az, hogy életben maradjon-e vagy sem, és ha igen, akkor osztódjon/proliferáljon-e vagy differenciálódjon a neki megfelelő funkció(k) ellátására, esetleg átmenetileg nyugalomba vonuljon-e. Ezek a döntések programok szerint, igen szabályozottan történnek, külső vagy belső molekuláris jelek hatására. A daganatos sejtekben ez a szabályozás romlik el, előtérbe kerül a sejtek szaporodása, amelynek menetrendje hasonlít a normális sejtekéhez. Az osztódáshoz vezető eseménysor a sejtciklus, amelynek szabályozásában pozitív és negatív, serkentő és gátló tényezők egyaránt szerepelnek. A sejtciklus egyik, ha nem a legfontosabb ellenőrző pontja, ahol eldől, hogy a sejt folytassa-e a további lépéseket egészen az osztódásig, a leánysejtek keletkezéséig, az a G1/S határ. Ennek a határnak a kulcsszereplője a ciklind-cdk4/6-rb1 jelút. Jogosan merült fel, hogy ha a daganatsejtekben is hasonló a menetrend, akkor proliferációjukat a CDK4/6 komplex gátlásával meg lehetne akadályozni. Kezdetben olyan szerekkel kísérleteztek, amelyek nem voltak specifikusak, a gátlás az összes komplexre irányult. Ezek a szerek alkalmatlannak bizonyultak, főleg a toxicitásuk miatt. Lényegében ennek tanulságaként jelentek meg a szelektív CDK4/6-gátlók is, biztató klinikai eredményekkel. Jelenleg három olyan szert ismerünk, amelyeket a daganatok kezelésében a klinikai vizsgálatok alapján fel tudunk használni: palbociclib, abemaciclib és ribociclib. A legtöbb adat a palbociclibbel és az emlőrák kezelésével kapcsolatban gyűlt össze, főleg a gátlók és a hormonterápia kombinációjáról. A gátlók hatását sok daganattípusban (pl. liposarcoma, köpenysejtes lymphoma, melanoma, teratomák, veserák, petefészekrák, tüdőrák) vizsgálják. Ugyanez vonatkozik a különböző kombinációkra is. A CDK4/6-gátlók hatása citosztatikus jellegű, a leggyakoribb mellékhatás a neutropenia, mely a tapasztalatok szerint általában jól kezelhető. Kulcsszavak: sejtciklus, CDK4/6, célzott terápia, palbociclib, abemaciclib, ribociclib, kombinált terápia SUMMARY One of the most important decision of a cell: to live or die. If survival is the choice, there are three options: proliferate, to stay in sleeping state for a while, or differentiate in order to perform its specific function. These decisions are under a very strict molecular regulation influenced by internal and external factors. Tumor cells more and more disregard the regulations, and move into independency for a continuous proliferation, which has a very similar program in normal and tumor cells. The main route towards mitosis is the cell cycle, under the supervision of positive and negative regulators, forming checkpoints, telling to the cell under the influence of mitogenic signals to go or to stop. The most critical checkpoint is at the border of G1 and S phases where the main players are cyclind, CDK4/6 and RB1. It turned out that the best targets to inhibit cell proliferation are the CDKs, but this approach, when used unselected targets, was unsuccessful due to the toxicity. To improve the clinical results, the selection of CDK4/6 as a therapeutic target seems to fulfil most of the hopes. Today three drugs are the most promising: palbociclib (with an acceptance by FDA and EMA to treat breast cancer patients), abemaciclib and ribociclib (underclinical trials). Now, most of the data concern breast cancer, especially the combinations of CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy, but many other malignancies are studied (e.g. liposarcoma, mantel cell lymphoma, melanoma, renal cancer, lung cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, teratomas etc.). The key points are the side-effects, the most frequently observed is neutropenia, but so far it is managed without serious toxicity. Key words: cell cycle, CDK4/6, targeted therapy, palbociclib, abemaciclib, ribociclib, combination therapy Levelezési cím: Dr. Kopper László 1126 Budapest, Németvölgyi út 24. E-mail: zsulacz@upcmail.hu KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

54 Molekuláris onkológia Az már nagyon régen ismert, hogy a sejteket érő információáradat célja az, hogy a szervezet számára biztosítsa az aktuális igények szerint a specifikus feladat ellátásához szükséges megfelelő mennyiségű és minőségű sejtet. Ez elég egyszerűnek hangzik, de az igények kielégítéséhez, igen bonyolult szabályozási rendszerre van szükség (legalábbis így alakult ki az evolúció során). Az említettek egyik kulcseseménye a sejtek szaporodása, amely a sejt döntését végrehajtó, lépések sorozatából álló mechanizmus, meglehetősen monoton jelleggel, nem viselve magán a sejtfunkciók sokszínűségét. Jól van ez így, hiszen az az alapvető feladat, hogy a sejtek úgy szaporodjanak/osztódjanak, hogy hiba nélkül őrizzék meg az egymást követő megújulások során a funkciókat biztosító genetikai/genomikai stabilitást. És ehhez kőbevésett program kell. Ez persze nem azt jelenti, hogy változások a génekben soha nem jönnek létre, hiszen ezek teszik lehetővé az alkalmazkodást az addigiaktól eltérő körülményekhez, de sajnos ezek betegségek, így a daganatok létrejöttének okai is lehetnek. A sejtek szaporodásának kivitelezése a sejtciklusban történik, mégpedig igen ellenőrzötten, azért, hogy a fentiekben már említett igények teljesüljenek. A sejtciklusban számos olyan helyet, ellenőrző pontot ismerünk, ahol az osztódás felé irányuló tovahaladásról az igen-nem döntés, az engedélyezés vagy tiltás, molekuláris komplexek segítségével valósul meg. Az egyik legfontosabb ellenőrző pontot a G1/S fázishatáron találjuk, de ilyen működik a G2/M határon is, sőt ide sorolhatjuk a DNS hibáit észre vevő és kijavító rendszert is. Daganatokban ezek a szabályozási elemek romlanak el, ez teszi lehetővé a korlátlan szaporodási képességet, hangsúlyozottan a végrehajtási képességet, hiszen ahhoz, hogy a sejtciklus bekövetkezzen, jelekből, jelátviteli pályákból álló itt nem részletezett információs csomagra van szükség. A G1/S fázishatár esetében ez Legfontosabb megállapítások A sejtciklus zavarai igen gyakoriak a daganatokban, melyek közöttük a CDK-k attraktív terápiás célpontok lehetnek. A ciklind és a CDK4 amplifikációja/fokozott expressziója, a CDKN2A (p16) vesztése, használható biomarkernek látszik a CDK4/6-gátlás hatékonyságának megítélésére, de a betegek szelekciójára emlőrákban egyelőre csak az ER+ alkalmas. A palbociclib (FDA és EMA engedéllyel), az abemaciclib és a ribociclib (fázisvizsgálatokban) igen biztató klinikai aktivitást mutattak emlőrák, liposarcoma és köpenysejtes lymphoma ellen. A CDK4/6-gátlók preklinikai szinten hatékonynak mutatkoztak glioblastoma, veserák és petefészekrák, és több más tumor ellen, ami felveti további, klinikai vizsgálatukat. azt jelenti, hogy túlsúlyba kerülnek a serkentő elemek, csökkennek vagy megszűnnek a gátlók. A daganatsejtek megállításában, sőt elpusztításukban a kemoterápia kezdete óta az egyik leginkább támadott célpont a sejtciklus, főleg a DNS maga, meg a mitózis, sokszor nem is eredmény nélkül. Ez a hatás nyilván nem szelektív, nem irányul határozottan egy molekuláris célpontra. Az eddig hiányzó szelektivitást képviselik manapság azok a szerek is, amelyek a G1/S határ egyik kiemelkedő szabályzóját, a szaporodást támogató komplexek közül a CDK4/6-ot veszik célba. Nem csoda, hogy e stratégiától igen sokat várunk, folynak intenzíven a kutatások, a klinikai vizsgálatok, szinte naponta jelennek meg újabb eredmények. Ez az összefoglaló sem érinthet mindent, csak az idáig történtek néhány, szubjektíven fontosnak vagy érdekesnek gondolt részletét mutatja be. G1/S fázishatár szabályozása A sejtciklus szabályozásának egyik kulcslépése a sejtek átjutása a G1 fázisból (G, gap) az S fázisba (DNS-szintézis). Ennek egyik fontos eleme a ciklinek és megfelelő CDK-k (szerin/treonin ciklinfüggő kinázok) találkozása (1. ábra). A CDK-k jelentőségét először élesztőkben (cdc28 és cdc2 humán homológ a CDK1) fedezték fel, de a ciklinekkel való találkozásukat csak évtizedekkel később. A homológia felismerése további éveket igényelt. A G1-ből az S-be történő átjutás ellenőrzésében (amelyet ellenőrző pontnak, checkpoint is neveznek), az egyik főszereplő a retinoblastoma fehérje (RB1). (A G1/S-hez hasonló az S/G2 ellenőrző pont, ennek fő ellenőrével, a p53-mal.) Természetesen a szabályozás célja a sejtek osztódásának biztosítása. Ennek megvalósításáért, ahogy egy rendes szabályozáshoz illik, pro (promitotikus) és kontra (antimitotikus) elemek felelősek. Ezek a szignálok főleg a sejt S fázisba történő belépését szabályozzák, a továbbiakban már kevésbé szólnak bele az eseményekbe. A G1/S döntési pont a sejt számára, vagy folytatja útját az S fázis felé, vagy átmenetileg nyugalomba helyezi magát (G0 fázis). A klasszikus nézet szerint a G1/S átmenetet elsősorban a ciklind-k (ciklind1, -D2, -D3) irányítják, amelyek expresszióját a növekedési faktorok határozzák meg, azaz a jelutakon keresztül pl. az EGF/EGFR jelúton érkezik a felszólítás, hogy a transzkripciós faktorok aktiválják a megfelelő, a sejtciklus lebonyolításáért felelős géneket. Ennek eredménye a CDK4/6-tal alkotott komplex aktiválása is. Ez a komplex foszforilálja az RB1-et és más RB1-szerű fehérjét ( zsebfehérjék, mint p107, p130). Az RB1 hipofoszforilált állapotban gátolja azoknak a géneknek a transzkripcióját (azaz az RB1 szuppreszszor gén/fehérje), amelyekre a sejtciklusban történő tovahaladáshoz a sejtnek szüksége van. A gátlást az RB1 úgy éri el, hogy kapcsolódik az E2F-családtagok (transzkripciós faktorok) transzaktivációs doménjéhez, a gátlás felfüggesztését, a zöld utat az RB1 foszforilációja jelenti, amihez a ciklind/cdk4 komplex aktivitása KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

Kopper L Sejtciklus mint terápiás célpont 55 kell. Ezt az E-típusú ciklinek transzkripciója követi, amelyek aktiválják a CDK2-t és más, az S fázishoz, azaz a DNS-szintézishez szükséges fehérjét. A cikline/ CDK2 komplex tovább foszforilálja az RB1-et, segítve az E2F-et az S-be történő belépésben. A DNS-szintézis transzkripciós kontrolljában a CDK2 komplexek mellett a ciklina is részt vesz. Az RB1 csak a mitózis befejezte után tér vissza a hipofoszforilált, azaz aktív állapotába. A mitózisba való belépésben a ciklina/b és CDK1 komplexe játszik fontos szerepet. Az RB1 az E2F-család aktivitásának szabályozása mellett még 100 másik fehérjével is kapcsolatban áll, azonban ennek a kölcsönhatásnak a szerepe alig ismert. Az RB1 a kromatin remodellezésében is részt vesz, foszforilációja gyengíti a hiszton deacetilációját és befolyásolja a cikline és ciklina transzkripcióját az RB1 és SWI/SNF komplexen keresztül. A CDK4 gátlásának szabályozásában az INK4 és a CIP/KIP családok (ciklinfüggő kinázok gátlói, CDKI) is részt vesznek. Az INK4 családba négy szerkezetileg rokon tartozik, ezek elsősorban a CDK4-hez és CDK6-hoz kötődnek, más CDK-hoz igen mérsékelten. A családtagok közül leginkább a p16 ismert, expresszióját számos sejtben zajló esemény befolyásolja, pl. különböző jelutak (proto/onkogének, TGFb, kontaktgátlás stb.). Azokban a tumorokban, amelyekben az RB1 hatástalanná válik a p16 expressziója jelzés értékű. A CIP/KIP családhoz tartozik a p27, p21, azaz gyakorlatilag minden, a p57 csak néhány szövetben expresszálódik. Ezek a szabályzók lényegében minden CDK-hoz kötődnek, lehetnek különböző mértékben pozitívak és negatívak, függően attól a komplextől, amelyben részt vesznek. Ezeknek a szabályozóknak a működésében igen sok visszacsatolással találkozhatunk. Klasszikusnak számít tehát az a mechanizmus, amelyben a ciklind és CDK4/6, majd CDK2 a G1/S fázishatáron való átjutás legfontosabb támogatói. Ezt a nézetet kérdőjelezik meg egereken és humán sejtvonalakon végzett kísérletek, melyek arra utalnak, hogy az átjutás szabályozása sokkal összetettebb (fontos pl. a ciklind1 és a CDK2 kapcsolata, vagy a CDKE, vagy a CDK3 aktivitása). Az összetettség természetesen nem csodálható, egyben előrevetíti a szelekción alapuló terápia nehézségeit. Terápiás célpontok azonosítása A CDK-elleni kezelés nyilván akkor lenne ideális, ha csak a daganatsejteket érintené és a normális sejteket nem, azaz nem vagy minimális lenne a funkciócsökkenés és a toxicitás. Utóbbi történik a CDK-k nem specifikus gátlása esetén. Olyan szabályzók is károsodnak, mint a CDK7, -8 és -9, amelyek valószínűleg a transzkripciót is befolyásolják. A kezdeti, pan-cdk-gátlók (pl. alvociclib, seliciclib) megkísérelték a biztonság mellett a hatás elérését. Az alvociclib félszintetikus flavon, gátolja a CDK-k többségét (CDK1, -2, -4, -6, -7, -9). Fázis II-ben 1. ábra. A sejtciklus rendkívül (!) vázlatosan A G1-ben lévő sejtet mitogén stimulusok (faktorok, jelek) indítják el azon az úton, amely az osztódásához vezet. A sejteknek (l. bal oldali kék kör) a G1-ből a DNS megkettőződéséhez át kell jutniuk a G1/S határon, amelyet a retinoblastoma fehérje (RB1) tart ellenőrzése alatt. Az RB1 foszforilációjával, amely az RB1 okozta gátlást megszünteti, elindulhat azoknak a géneknek az aktiválása, beleértve az epigenetikai változásokat is, amelyek a két leánysejt (l. jobb oldali körök) létrejöttéért felelősek. A sejtciklusban folyó események szabályozásában igen sokan vesznek részt, közöttük előkelő helyet foglalnak el a ciklin-cdk komplexek. Az RB1 inaktiválásáért főleg a ciklind-cdk4 és -6 a felelős, ezért ennek a komplexnek a kiiktatása megállítja a sejtciklust. (A ciklus feltehetően a ciklinek ciklusos változására utal.) A sejt, ha a G1/S határt nem lépi át, akkor átmenetileg nyugalmi, G0 fázisba kerülhet, vagy differenciálódik. A ciklin-cdk komplexek tevékenységét számos szuppresszor fehérje gátolhatja (ezek közül a legismertebb a p16 zömmel a p53 irányítása alatt). A G1/S mellett fontos ellenőrző pont működik az S/G2 és a G2/M határon, ezek feladata többek között, a hibajavító rendszerrel karöltve, hogy genetikai hibák, olyanok, mint amilyenek a daganatok kialakulását elindíthatják, ne kerüljenek át a leánysejtekbe. terápiás választ tapasztaltak hematológiai tumorokon (CLL), de a toxicitás megakadályozta a megfelelő dózis használatát. A seliciclib, purinalapú szer, hat a CDK1, -2, -5, -7, -9-re, de fázis I-ben nem tapasztaltak meggyőző klinikai hatást. A seliciclib mellékhatásai közé tartozott a hányinger, hányás, fáradtság, májműködési és elektrolit zavarok, alvociclibnél hányás, fáradtság mieloszuppresszió. A CDK4/6 a daganatokban A nem szelektív gátlók helyett megjelentek az utóbbi időben a sokkal szelektívebbek, pl. CDK4/6 ellen. Probléma azonban, hogy sok sejttípus képes a sejtciklus indítására CDK4/6 gátlása esetén is. Előny viszont, hogy a nem szelektív gátlók citotoxicitásával szemben a CDK4/6- gátlók főleg citosztatikus hatásúak. Alapvető feladatként ezért meg kell határozni azokat a tumortípusokat, amelyekben a CDK4/6 kulcsszerepet játszik a G1/S átmenetben, és ezek gátlása nem kerülhető meg más CDK-val. A tumorokban gyakori a ciklind CDK4/6-tengely hibája. Példa lehet erre a köpenysejtes lymphoma, amelynek jellegzetessége a t(11;14) transzlokáció, amiben a CCND1 és az Ig nehéz lánca vesz részt, és ennek következménye a ciklind1 fokozott expressziója. Emellett a ciklind1 amplifikációját/fokozott expresszióját más tumorokban KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

56 Molekuláris onkológia is kimutatták, így emlőrákban, tüdőrákban (NSCLC), nyelőcsőrákban, glioblastomában, melanomában. A CDK4 amplifikációját találták liposarcomában a 12q14.15 kromoszóma régióban, de ide lokalizálható az MDM2 és a HMG1-C is, ami megnehezíti annak eldöntését, hogy ezek közül melyik felelős a hatásért. A CDK6 amplifikációját mutatták ki B-sejtes lymphoproliferativ betegségekben, amelyekben a 7q21-et érintő transzlokáció is megtalálható. Gyakori a tumorokban a p16 funkcióvesztése, ami a CDK4/6 első számú gátlójának hiányát jelenti. A p16 génjének (CDKN2A) homozigóta hiányát igen sok tumorban kimutatták (pl. pancreasrák, húgyhólyagrák, emlőrák, prosztatarák, glioblastoma, melanoma). Az emlőrák altípusainak függése a ciklind1-től Luminalis ER+ (ER: ösztrogén-receptor) emlőrákban, amely az emlőrákok kb. háromnegyedét jelenti, az ER-jelút aktiválja a CCND1 gén promoterét, így nagyon sok ER+ emlőrákban fokozottan expresszálódik a ciklind1, a gén amplifikációjával, vagy anélkül. Ismert, hogy a ciklind1 a CDK-któl független funkciókkal is rendelkezik, amelyek szerepet játszanak az emlőrák patogenezisében. A ciklind1 kötődik az ER-hez, elősegítve annak transzkripciós aktivitását, ezért is függhet az ER+ luminalis emlőrák a ciklind1-en. Ezzel szemben a cikline1 expressziója az ER+ emlőrákokban alacsony és ritka az RB1-mutáció miatti inaktiváltsága. A fentiek miatt az ER+ emlőrák ideális célpont a CDK4/6-gátlók tesztelésére. Emellett, ha az emlőrák rezisztenssé válik az endokrin terápiával szemben, még függhet a ciklind1és CDK4/6 sejtproliferációt elősegítő hatásától, ami ezek gátlásának hasznosságát veti fel. A luminalis emlőrákoktól eltérően a triple-negatív emlőrákokra jellemző az RB1 vesztése és a cikline fokozott expreszsziója. Ezek a tumorok rezisztensek a CDK4/6-gátlók iránt (in vitro). A cikline2 fokozott expresszióját találták luminal B-ben, ami feltehetően együtt jár a fokozott progresszióval, de a CDK4-gátlókkal szembeni érzékenysége még tisztázatlan. A CDK4/6 gátlói A CDK4/6 szelektív gátlóival végzett vizsgálatok azt igazolták, hogy az alkalmazott szerek toxicitása kezelhető, citosztatikusnak ítélhető, és a klinikai eredmények biztatóak. Utóbbiak elsősorban stabilizálták a tumorokat, felvetve annak lehetőségét, hogy kombinációban jobban hathatnak. A kombinációk zömét azok a vizsgálatok alkották, amelyekben a szereket endokrin terápiával kombinálták, emlőrákban (1. táblázat). Palbociclib A palbociclib orálisan adható, igen szelektív CDK4/6-gátló, egyben gátolja a RB1 foszforilációját, azaz visszaállítja az RB1 szuppresszor hatását. Legérzékenyebbnek a luminalis (ER+, HER2-amplifikált) altípus mutatkozott, valamint szinergistának bizonyult tamoxifennel és trastuzumabbal. Továbbá, a palbociclib az ER-blokádra kondicionált emlőráksejtekben fokozta a tamoxifen iránti érzékenységet. Vizsgálatok történtek más tumortípusok esetében is, pl. glioblastomákon, melanomákon, veserákokon vagy petefészekrákon. 20 glioblastoma xenografton azt találták, hogy a palbociclib azoknál a sejtvonalaknál volt eredményes, ahol a p16 és a RB1 nem működött. 25 veserákos és 40 petefészekrákos sejtvonalban azt találták, hogy a p16 vesztésével szignifikánsan összefüggött a fokozott érzékenység. Petefészekrákban gyakori a CDK4/6-jelút szabályozási zavara. Palbociclib azoknál a petefészekráksejteknél volt eredményes, ezekben az esetekben is, ahol a p16 aktivitása alacsony volt. Az is felvetődött, hogy a cikline, a MYC és az Aurora-kináz A fokozott expressziója, ami elég gyakori petefészekrákokban, a petefészekrák sejtekben rezisztenciát okozhat a CDK4/6-gátlókkal szemben. Igen kevés a preklinikai adat a CDK4/6-gátlók és a konvencionális kemoterápiás szerek kombinációjáról. Emlőrák xenograftokon a palbociclib és carboplatin kombinációja kevésbé volt hatékony, mint a két szer külön-külön. Ezt a jelenséget számos adat megerősítette (lásd még később). Előrehaladt, RB1+ tumoros betegeken végzett dóziseszkalációs fázis I vizsgálatban a napi egyszeri maximálisan tolerálható dózis 125 mg, a korlátozó mellékhatás a neutropenia volt. Két fázis I vizsgálatban az RB1-et expresszáló tumoroknál a betegség stabilizációját érték el, egy másiknál a PFS meghosszabbodását. (A vizsgálatokba csak kevés beteget vontak be.) A kezelési ciklus 125 mg naponta 21 napig, majd egy hét szünet. A dózist korlátozó toxicitás hasonló volt, a grade 3 4-nél a neutropenia a leggyakoribb, ami intermittáló kezelést tett szükségessé. 2015 februárjában az FDA gyorsított eljárásban engedélyezte a palbociclib alkalmazását. A palbociclibet az EMA is engedélyezte. A jelenlegi terápiás javallat szerint az Ibrance (palbociclib) HR+, HER2- lokálisan előrehaladt vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javasolt: aromatázgátlóval kombinálva; illetve fulvestranttal kombinációban olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek. Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél az endokrin kezelést LHRH-agonistával kell kombinálni. Az engedélyezés azon a randomizált, multicentrikus, nyitott fázis II vizsgálaton (PALOMA-1) alapult, amelyben 165 beteget véletlenszerűen soroltak palbociclib és letrozol, vagy csak letrozol karra. Két csoportot alakítottak ki, az egyikben biomarkertől független, a másikban biomarker (CCND1 amplifikáció és/vagy CDKN2A) pozitív betegek szerepeltek. A kombinációs kezelésben a PFS-ben javulást tapasztaltak a csak letrozollal kezeltekhez képest (20,2 vs. 10,2 hónap), az összes válasz aránya pedig 55,4% vs. 39,4% volt. Annak kimutatása, hogy az össztúlélésben (OS) a metasztatikus ER+ emlőráknál is javulást lehet elérni, még nagy kihívást jelent a fejlesztők számára a jelenség KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

Kopper L Sejtciklus mint terápiás célpont 57 1. táblázat. CDK4/6 gátlása mono- és kombinációs terápiában Terápia Tumortípus Biomarker Vizsgálat szintje CDK4/6-gátló + aromatázgátló vagy SERD HR+ előrehaladt BC HR+ prekl, fázis I, II, III CDK4/6 mono liposarcoma CDK4 amplif? preklin, fázis II CDK4/6-gátló + bortezomib v. dexamethason myeloma? prekl, fázis I, II CDK4/6 mono teratoma RB1-gátlás fázis I, II CDK4/6-gátló + endokrin kezelés + PIK3CA/ mtor-gátló HR+ előrehaladt BC ER+ preklin, fázis I CDK4/6-gátló mono, vagy komb ibrutinibbel és PI3K-gátló köpenysejtes lymphoma t(11;14) transzlokáció, CCND1 hiba, mutáns Bruton TK preklin, fázis I CDK4/6-gátló + MEK- vagy BRAF-gátló melanoma NRAS mut preklin, fázis CDK4/6-gátló + HER2-gátló HER2+ BC HER2 amplif preklin CDK4/6-gátló + FLT-gátló AML FLI1 preklin CDK4/6-gátló mono vagy + MAPK-gátló vastagbélrák KRAS mut preklin CDK4/6-gátló + TGFb-rec vagy IGF1R-gátló pancreasrák CDKN2A preklin CDK4/6 mono ALL? preklin CDK4/6 mono rhabdomyosarcoma, fúziós fehérje poz CDK amplif nincs preklin CDK4/6 mono glioma p16- és RB1-gátlás preklin CDK4/6 mono nyelőcső adenocc RB1-vesztés preklin CDK4/6-gátló mono neuroblastoma MYCN amplif preklin CDK4/6-gátló mono NSCLC KRAS mut preklin CDK4/6-gátló mono petefészekrák RB1- és p16-vesztés preklin CDK4/6-gátló mono veserák p15, p16, E2F1 funkcióvesztése preklin CDK4/6-gátló mono májrák? preklin CDK4/6-gátló prosztatarák RB1-vesztés preklin összetettsége miatt. Fázis II-ben az OS-ben történő javulás vizsgálatához nagy betegszám és hosszú követés kell. Ezért is várni kell a PALOMA-2 (fázis III) eredményeire. Itt is a kombinációs karon a palbociclib + letrozol hatékonyabb volt a PFS-t tekintve, mint a csak letrozol karon, függetlenül a biomarker státusztól. A leggyakoribb mellékhatás a neutropenia volt (grade 3 48%, grade 4 6%). Lázas neutropenia nem fordult elő PALOMA-2-ben. A grade 3 neutropeniát a dózis csökkentésével vagy a kezelés elnyújtásával lehetett kezelni, a kezelés megszüntetésére nem volt szükség. A palbociclib monoterápiát vizsgálták endokrin re zisztenciát mutató, metasztatikus és RB1-et expresszáló emlőrákban. A 17 beteg között előfordult részleges válasz (2 beteg), stabil állapot 6 hónapnál hosszabb ideig (5 beteg), az összes klinikai előny 19%, a median PFS 3,7 hónap volt. Az elért eredményt pozitívan értékelték. A PALOMA-3 a palbociclib + fuvestrant kombinációt vizsgáltak ER+, HER2- emlőrákot hordozó betegeken, akiknél az endokrin terápia alatt a tumor progrediált vagy kiújult. Ebben a fázis III vizsgálatban 521 beteget randomizáltak 2:1 arányban: palbociclib + fulvestrant, és fulvestrant + placebo. A pre- és perimenopauzában lévő betegek goserelint is kaptak. A PFS 9,2 hónap volt a kombinációs karon vs. 3,8 hónap a fulvestrantkaron. A leggyakoribb grade 3 és 4 mellékhatás a neutropenia volt (62%), amit a dózis csökkentésével, elnyújtásával kezelni lehetett. Ez a vizsgálat is igazolta, hogy a palbociclib hormonterápiával kombinálva sokkal jobb PFS-t eredményez, mint a hormonterápia egyedül, ER+, HER2- előrehaladt emlőráknál, amely az endokrin terápia ellenére progrediált, a menopauza stádiumától függetlenül. A palbociclib hatását primer emlőrák ellen is vizsgálják. A PENELOPE-B-be (fázis III) olyan emlőrákos KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

58 Molekuláris onkológia betegeket vonnak be, akiknél reziduális a tumor, vagy pozitívak a nyirokcsomók neoadjuváns kemoterápia és műtét ellenére. Közel 800 beteget fognak randomizálni, akik vagy a standard adjuváns endokrin vagy palbociclib + endokrin kezelésben részesülnek. Több vizsgálatot végeznek ER+ emlőrákos betegeken, értékelve a palbociclib és különböző preoperatív endokrin terápia kombinációjának hatását. Azt is tervezik, hogy a palbociclib hatását HER2+ emlőrákokon is vizsgálják. A PALOMA-1/TRIO18 vizsgálattal egyezően a PALOMA- 3-ban gyakoriak voltak a hematológiai mellékhatások, valamivel gyakrabban a grade1-2 súlyosságú fáradtság, alopecia és stomatitis. A palbociclib karon elég gyakori volt a grade 3-as és 4-es fokú neutropenia (65%), 34%-uknál a dózist csökkenteni kellett. A kezelés abbahagyására 4%-ban került sor a kombinációs karon, 2%-ban a csak fulvestant kezelteknél. A lázas neutropenia mindkét karon 1% volt. Fertőzések a kombinációs karon voltak gyakoribbak (40% vs. 27%). Az életminőség viszont a kombinációs karon volt jobb. A megerősítő vizsgálat a PALOMA-2/TRIO-22 már befejeződött (ugyancsak palbociclib + letrozol vs. letrozol + placebo, ER+ előrehaladt emlőrákos betegeken), az eredményre még várni kell. Mivel a triple-negatív emlőrákok (TNBC) nem reagáltak a CDK4/6-gátlókra, felvetődött a kemoterápiás szerekkel történő kombinációk kérdése. Ha in vitro TNBC sejteket kezeltek palbociclibbel és doxorubicinnel (antraciklinnel), akkor az előbbi antagonizálta utóbbi citotoxikus hatását. Ebből a vizsgálatból is kiderült, hogy a palbociclib citosztatikus hatásához elengedhetetlen az RB1 expressziója. Hasonló eredményre jutottak más citotoxikus szerek (taxan, antraciklin) esetében, azaz a palbociclibbel kombinálva hatásuk csökkent. Felvetődött, hogy a palbociclib úgy változtatná meg a DNS-hibajavító rendszert, hogy a daganatos sejt kivédi a citotoxikus szerek okozta DNS-károsodást. Az eddigiekkel ellentétben a palbociclib citosztatikus hatása fokozódott, ha a sejteket 24 órás palbociclibexpozíció után szinkronizálták, ezt követte a kezelés paclitaxellel. E megfigyelés alapján feltételezhető, hogy a palbociclib kezelés tartama és ideje fontos lehet, és ezt figyelembe kell venni a palbociclib és citotoxikus szerek kombinációjának tervezésekor. Ezek alapján fázis I vizsgálatot indítottak, amelyben a palbociclib és paclitaxel kombinációja biztonságosnak és jól tolerálhatónak mutatkozott. A palbociclibet jól differenciált és dedifferenciálatlan liposarcoma ellen is vizsgálták. Ezeknek a tumoroknak jellegzetessége a CDK4 amplifikációja (90%). 30 betegnél akik egy vagy több kezelésben már részesültek palbociclib monoterápia esetén a 12 hetes PFS 66% volt, egy betegnél észleltek részleges választ. A köpenysejtes lymphomát a t(11;14) transzlokáció jellemzi, melynek eredménye a hibás ciklind-expreszszió, a CDK4 aktivitását fokozza a CDKN2A (p16) homozigóta hiánya (deléciója). A p16 csökkent expresszióját okozhatja a BMI-1 ampifikációja, amely a CDKN2A lókusz transzkripciója gátlójának fokozott expressziójához vezet. A palbociclib farmakodinámiás vizsgálatát 17 kiújult köpenysejtes lymphomán végezték. PET-et használtak a metabolizmus és a proliferáció vizsgálatára. A tumoroknál a PFS hosszabb volt egy évnél, teljes válasz egy betegnél, részleges válasz két betegnél fordult elő. Fázis II vizsgálatot végeztek kezelésre nem reagáló csírasejtes tumorokon (GCT), főleg nem reszekálható teratomákon, és malignusan transzformált teratomákon. CDK4 és ciklind2 fokozott aktivitását találták, a ciklind1 fokozott expresszióját ciszplatinrezisztens GCT-okban. 30 metasztatikus nem seminomás beteg kapott standard ciszplatin alapú kemoterápiát. A 29 értékelhető betegnél 8 érte el a 24 hetes PFS-t. Abemaciclib Az abemaciclibet a biztató preklinikai eredmények és fázis I alapján fázis II-ben és III-ban vizsgálják ER+, HER2- emlőrákos betegeken. Fázis I-ben a szer biztonságát, farmakológiai és tumorellenes hatását értékelték öt különböző tumortípusban: glioblastoma, melanoma, tüdő-, vastagbél- és emlőrák. Az abemaciclibet orálisan adták, 150 200 mg-ot 12 óránként, naponta, 28 napos ciklusban. Metasztatikus emlőráknál (ahol a betegek medián értékként már legalább 7 kezelésben részesültek) 9 esetben értek el részleges remissziót, 24 esetben stabilizálták a betegséget és 11-nél az emlőrák progrediált. (Néhány esetet nem értékeltek.) NSCLC-s betegeknél legalább stabil betegséget (51%) lehetett elérni, a betegek 41%-ánál minimum 4 ciklust adtak. Az abemaciclibnek sajátsága a vér agy-gáton való átjutási képesség, ami primer vagy metasztatikus tumoroknál további vizsgálatokat javasol. A mellékhatások között gyakori a hasmenés, a hányás, a fáradtság és a neutropenia. A CDK4/6-gátlók között ebben a tekintetben vannak különbségek, amit feltehetően a többi CDK-ra (pl. CDK1) gyakorolt gátló hatás okozhat. Az abemaciclibbel számos kombinációs vizsgálatot végeztek (6 csoportnál): a betegek kaptak abemaciclibet (150 200 mg minden 12 órában), letrozollal (2,5 mg/nap), anastrozollal (1 mg/nap), tamoxifennel (20 mg/nap), exemestannal (25 mg/nap), exemestan + everolimusszal (5 mg/nap), vagy trastuzumabbal (6 8 mg/ kg 21 naponként). A betegség kontrolljának (PR + SD) aránya 67% volt nem szteroid aromatázgátlóknál és 75% tamxifennél. Jelenleg a MONARCH-1-ben másodvonalban vizsgálják az abemaciclib monoterápia hatását olyan betegeknél, akiknél a tumor a kemoterápia ellenére progrediált. A MONARCH-2-ben a fulvestrant adják abemaciclibbel vagy anélkül, a MONARCH-3-ban pedig az abemaciclibet első vonalban vizsgálják aromatázgátlóval kezelt nőknél. A NEOMONARCH fázis II-ben neoadjuvánsként adnak 2 hétig abemaciclibet KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

Kopper L Sejtciklus mint terápiás célpont 59 anastrozollal, összehasonlítva mindkettőt monoterápiájukkal. FDA has granted Breakthrough Therapy designated for abemaciclib, a cyclin dependent kinase (CDK) 4 and 6 inhibitor, for patients with refractory hormone-receptorpositive (HR+) advanced or metastatic breast cancer 2015. október, Lilly. Ribociclib Ez is orálisan adható, a CDK4/6-ot nanomolos koncentrációban, szelektíven gátolja. Tumorellenes hatását számos modellrendszerben igazolták, pl. BRAF-vagy NRAS-mutációt hordozó melanoma, emlőrák. Folyamatos és intermittáló (szakaszos) dozírozását fázis I-ben hasonlították össze. Fázis II-ben az ajánlott dózis: 600 mg/nap 3 hétig, majd egy hét szünet. Gyakoribb mellékhatások (minden súlyossági fokot beszámítva): neutropenia (40%), hányinger (35%) és fáradtság (27%). 70 beteg között előfordult (mindegyik 1-2 beteget érintett): részleges válasz PIK3CA-mutáció, CCND1 amplifikáció esetén ER+ emlőrákban, BRAF/NRAS-vad típusnál, melanomában. Stabil állapotot 4 6 ciklus után értek el az említett tumoroknál 26 és 14%-ban. Preklinikai vizsgálatban a ribociclib és binimetidinnel (MEK-gátló) biztató hatást mutatott mutáns NRAS-t hordozó melanomában, klinikai választ (előzetes adat) 6/14 betegnél találtak. Metasztatikus emlőrákban hasonlóan tervezett fázis III vizsgálat folyik, mint a PALOMA-2, MONALEESA-2-ben előzőleg nem kezelt, előrehaladt ER+/HER2- betegeket randomizálnak letrozollal (2,5 mg/nap) + ribociclibbel (600 mg 21 napig, majd 7 nap szünet), vagy letrozol + placebóval kezeltekre. AMONALEESA-3-ban a ribociclibet fulvestranttal kombinálják, a vizsgálatba 660 posztmenopauzában lévő, előrehaladt emlőrákos beteget vonnak be (ER+, HER2-), akik nem, vagy csak egy vonalban kaptak hormonkezelést. A MONALEES-7-ben a kombináció goserelinnel és tamoxifennel, vagy goserelinnel és egy aromatázgátlóval történik, premenopauzában lévő, előrehaladt, ER+, HER2- emlőrákos nőknél. Klinikumban vizsgálják a ribociclibből, PI3K-gátlóból (BYI-719) és hormonterápiából álló hármas kombinációt. Preklinikai adat, hogy ribociclibbel szemben rezisztens emlőráksejtek fokozottan expresszálták a PDK1-et (3-phosphoisonitide-dependent protein kinase-1), és ennek gátlásával (GSK2334470) reszenzitizálni lehetett a rezisztens sejteket CDK4/6-gátlók iránt, felvetve a CDK4/6-gátlók és PDK1-gátlók hatékony kombinációjának lehetőségét. FDA has granted Breakthrough Therapy designation to LEE011 (ribociclib) in combination letrozole, for the treatment of hormone-receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced or metastatic breast cancer. LEE011 is a selective cyclin dependent kinase (CDK4/6) inhibitor 2016. 08. 03., Novartis. Kombinációs kezelés Gyűlnek az információk a kombinált kezelésekről hormonterápiával, citotoxikus szerekkel pro és kontra. Az eddig említettekhez néhány további adat, elképzelés. Melyik hormonterápia legyen ER+ emlőrákos betegeknél A CDK4/6-gátlást majdnem kizárólag hormonterápiával kombinációban fejlesztették ER+ emlőrákos betegeken, az ígéretes preklinikai hatásosság alapján. Valószínűleg az egyes betegeknél szükség lesz a legmegfelelőbb hormonterápia kiválasztására a sikeres kombinációhoz, bár a döntést az aktuális engedélyezés határozza meg. Hormonterápiában még nem részesült betegeknél a CDK4/6-gátló és aromatázgátló kombinációja valószínűleg hatékony, míg hormonnal már kezelteknél a fulvestrant a legmegfelelőbb kombinációs partner. Nincs adat hormonterápia folytatására a rezisztencia fellépése után, míg a CDK4/6-gátló adása bizonytalan marad, hogy ebben az esetben ez a megközelítés hatékony lesz-e. Az eddigi bizonyítékok szerint hatékony lehet a CDK4/6 kombinációja PIK3CA-gátlóval és mtorgátlóval. Ahogy ezt emlőráksejtvonalakon kimutatták, az endokrinrezisztenciát az ER és a CDK4 közötti ligandfüggetlen kölcsönhatás közvetíti, legalábbis részben. Ha ennek eredménye a PI3K aktivitásának fokozásával szembeni rezisztencia. akkor ez a célzott gátlások kombinációja megelőzheti a rezisztencia kialakulását. Megjegyezhető, hogy a PALOMA-3 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akiknél a keringő tumorsejtekből származó DNS-ben a PIK3CA-aktiváló mutációját tudták kimutatni, előnyt élveztek palbociclib kezeléskor az említett mutációk hiányával szemben. Nyomós érvek szólnak a CDK4/6 gátlása és a HER2-alapú terápia kombinációja mellett HER2 amplifikációja esetén, emlőráknál. Ezt támogatja a palbociclib és a trastuzumab kombinációnak szinergistagátló hatása a sejtproliferációra. Ezt a kombinációt több klinikai vizsgálat célozza. Kombinációs kezelés más tumorokban A CDK4/6 gátlását több tumortípusban vizsgálták már, így hematológiai tumorokban, pl. bortezomibbal kombinálva myelomában, preklinikai vizsgálatokban kombinációban ibrutinibbel, vagy PI3K-gátlóval köpenysejtes lymphomában. Ugyancsak preklinikai adat a MAPK-út gátlása MEK- vagy BRAF-gátlókkal melanomában és vastagbélrákban. A CDK4/6-gátlás reszenzitizálhatja a BRAF-mutációt hordozó melanoma sejteket, in vitro, vemurafenibbel szemben, ha a rezisztencia kialakult. Ezek a kombinációk, legalábbis részben a ciklind és/ vagy a cikline gátlására utalnak, megakadályozva, hogy más CDK-k megkerüljék a CDK4/6 gátlását. A RAS a sejtproliferációt a p27 gátlásával fokozza (persze a RAS nem csak ezt gátolja). Tüdőráksejtekben és xenograf- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

60 Molekuláris onkológia tokban a CDK4 kiütése után a sejtproliferáció gátlása a KRAS-mutánsokban nagyobb volt, mint a vadtípusú KRAS-t hordozóknál; ez a lelet a szintetikus letalitás esetét veti fel az említett két résztvevővel. Itt lehet megemlíteni még egyszer, hogy a G1/S gátlása nem engedi be a sejteket az S és az M fázisba, oda, ahol pl. a citotoxikus szerek, vagy az ionizáló sugárzás hatnak. Megfigyelték azonban azt is, hogy a CDK4/6-gátlás átmenetileg megállíthatja, és ezzel védhetik a normális haemopoeticus őssejteket és progenitor sejteket a citosztatikus vagy sugárterápia alatt. Erre vonatkozó vizsgálatok megkezdődtek RB-negatív NSCLC-sejteken. A markerekről A CDK4/6 gátlásával kapcsolatban több biomarker alkalmazhatóságát feltételezik, mint a ciklind, a CDKN2A és/vagy az RB1 állapot, de jelenleg az ER-pozitivitás az egyetlen használható biomarker az emlőrákos betegek kiválasztására. Lehet, hogy további szelekcióra alkalmas biomarker nem, vagy csak nehezen használható ER+ emlőrákos betegeknél, mert ez az altípus ciklind1-függő. Felvetődött a CCND1-amplifikáció és/vagy a CDKN2Avesztés szelekciós markerként, de a vizsgálatot (fázis II, PALOMA-1 erre vonatkozó részét) korán lezárták. Továbbá, markerra lenne szükség a CDK4/6-gátlókkal szembeni rezisztencia jelzésére HR+ emlőrákos betegeknél. Az RB1 funkcióvesztése reális lehetőség, bár ritka a HR+ emlőrákoknál, arra azonban igen kevés az adat, hogy hogyan változik rezisztencia esetén. Az E2F amplifikációja vagy a CDKN1A vesztése, amely igen sok tumorban megfigyelhető, és kapcsolható tamoxifennel szembeni rezisztenciához, ugyancsak felmerült a rezisztencia markereként. Palbociclib elleni rezisztens emlőrákos sejtvonalban gyakran figyelték meg RB1 vesztését és CCNE1 amplifikációját. Az utóbbi esetben a tumorsejtek érzékenyeknek mutatkoztak CDK4/6 és CDK2 kombinációval szemben, ami terápiás stratégiát jelenthet szerzett rezisztencia esetén. Több tumornál próbálkoznak szelekcióval előzetesen kezelt betegeknél, pl. tüdő laphámrákjában (fázis II/III Lung-MAP) adtak palbociclibet CDK4 és CCND1-3 hibája estén. A SIGNATZRE vizsgálatban ribociclibbel kezeltek CCND/ CDLN2A/CDK4 hibája alapján. Konklúzió A sejtciklus közvetlen gátlása a daganat elleni kezelésben logikus gondolat, de a célpontok vagy markerek alapján történő betegszelekció még nagy kihívást jelent. A CDK4/6 szelektív gátlásának kombinációja a megfelelően választott populációban hatékonynak mutatkozott, és meg fogja változtatni az előrehaladt, ER+ emlőrákok kezelését. Más tumoroknál is, a fentiek mellett, ki kell választani a ciklind1-cdk4/6-rb1-jelúttól függő tumoros sejtpopulációt. Ajánlott irodalom Aleem E, Arceci R. Targeting cell cycle regulators in hematologic malignancies. Front Cell Dev Biol 2015;3:16. Asghar U, Witkiewitcz A, Turner NC, Knudson ES. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nature Rev Drug Discover 2015;14:130-46. Dickson A. Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy. Clin Cancer Res 2014;20(20):3379-83. Ehab M, Elbaz M. Profile of palbociclib in the treatment of metastatic breast cancer. Breast Cancer. Target and Therapy 2016;8:83-91. Eser S, Reiff N, Messer M, et al. Selective requirement of PI3K/ PDK1 signalling for Kras oncogene-driven pancreatic cell plasticity and cancer. Cancer Cell 2013;23:406-20. Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Eng J Med 2016;375:1925-36. Finn RS, Aleshin A, Starnon DJ. Targeting the cycle-dependent kinases (CDK) 4/6 in receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res 2016;18:17. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first line treatment of oestrogene-receptor-positive- HER2-negative advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomized phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16:25-35. Johnsson DB, Puzanov I. Treatment of NRAS mutant melanoma Curr Treat Options Oncol 2015;16:15. Johnson J, Thijssen B, McDermott UM, et al. Targeting the RB-E2F pathway in breast cancer. Oncogene 2016;35:4829-35. Konecny CE. Cyclin-dependent kinase pathways as targets for woman s cancer treatment. Curr Opin Obstet Gynecol 2016;28:42-8. O Leary B, Finn RS, Turner RC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nature Rev Clinical Oncol 2016;11:417-30. Raub TJ, Gelbert LM, Wishan ON, et al. Abemaciclib (LY 2835219) is an oral inhibitor of the cyclin-dependent kinases 4/6 that crosses the blod-brain barrier and demonstrates in vivo activity against intracranial human brain tumor xenografts. Drug Metab Dispose 2015;43:1360-71. Roberts PJ, White KS, Sorrentino JA, et al. Evaluation of targeted bone marrow arrest by GIT28 CDK4/6 inhibitor in clinical development to reduce chemotherapy-induced myelosuppression. J Clin Oncol 2015;33(suppl): abstr 2529. Roskoski R. Cyclin-dependent protein kinase inhibitors including palbociclib as anticancer drugs. Pharmacol Res 2016;107:249-75. Sherr CJ, Beach D, Shapiro GI. Targeting CDK4 and CDK6: from discovery to therapy. Cancer Discov 2016;6:353-67. Schmitz ML, Kracht M. Cyclin dependent kinases as coregulators of inflammatory gene expression. Trends Pharmacol Sci 2016;37:101-13. Sosmann JA, Kittaneh M, Lolkema MPJK, et al. A phase 1b/2 study of LEE011 in combination with binimetinib (MEK162) in patients with NRAS mutant melanoma. Early encouraging clinical activity. J Clin Oncol 2014;32(suppl):abstr 9009. Van Arsdale T, Boshoft C, Amdt KT, et al. Molecular pathways targeting the cyclin D CDK4/6 axis for cancer treatment. Clin Cancer Res 2015;21:2905-10. Vaughn DJ, Hwang WT, Lal P, et al. Phase 2 trial of the cyclindependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in patients with retinoblastoma protein-expressing germ cell tumors. Cancer 2015;121:1463-8. Visconti R, Della Monica R, Grieco D. Cell cycle checkpoint in cancer: a therapeutically targeted double-edged sword. J Exper Clin Cancer Res 2016;35:153. Vora SR, Juric D, Kim N, et al. CDK4/6 inhibitors sensitize PIK- 3CA mutant breast cancer to PI3K inhibitors. Cancer Cell 2014;26:136-49. Witkiewicz AK, Borja NAm Franco J, et al. Selective impact of CDK4/6 suppression on patient-derived model of pancreatic cancer. Oncotarget 2015;6:15788. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):53 60.

SZUPPORTÍV KEZELÉS 63 GASTROINTESTINALIS SZÖVŐDMÉNYEK A DAGANATOK KEZELÉSEKOR Cancer treatment induced gastrointestinal complications Al-Farhat Yousuf, Auth Péter Tolna Megyei Balassa János Kórház, Onkológiai Osztály ÖSSZEFOGLALÓ A szisztémás kezelés (SZK), beleértve a kemoterápiát (KT), a célzott terápiát és immunterápiát, valamint a radioterápia (RT) okozta gastrointestinalis (GI) szövődményeket, jelentősen befolyásolják a beteg életminőségét és időnként akadályozhatják a daganatos kezelés megfelelő alkalmazását. A GI szövődmények előfordulását és fokozatát számos tényező befolyásolhatja: maga a kezelés (gyógyszer, dózis, alkalmazás módja), valamint a beteg adottságai (nem, életkor, előző kezelés, társbetegségek, a beteg általános állapota). Standard dózisú KT esetén 20 40%-ban, magas dózisú KT esetén 80%-ban, és majdnem az összes fej-nyak daganat miatt RT-ben részesülő betegnél alakulhat ki mucositis. mtor-gátlók okozta mucositis miatt fordul elő leggyakrabban a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése (52,5%). A magas emetogén potenciállal rendelkező kemoterápia alkalmazása esetén 90%-ban fordul elő hányás, mely megelőzési céllal alkalmazott hányáscsillapító kezeléssel 30%-ra csökkenthető. Kulcsszavak: kemoterápia, gastrointestinalis szövődmények, mucositis, hányinger, hányás SUMMARY Systemic therapy (ST) (including chemotherapy, targeted therapy, and immunotherapy) or radiation therapy (RT) can induce gastrointestinal side effects, which frequently affect patient s quality of life. Sometimes side effects could be dose-limiting, or a reason to stop the treatment. The incidence and severity of gastrointestinal complications in patient s receiving ST, RT, or chemoradiotherapy are affected by numerous factors, including: therapeutic agents, doses and route of administration, target of the RT (upper, lower abdomen or body) and individual patient variability (age, sex, prior cancer therapy, comorbidities, performance status). Mucositis occurs in approximately 20% to 40% of patients receiving conventional chemotherapy, 80% of patients receiving high-dose chemotherapy, nearly all patients receiving head and neck radiation therapy. mtor inhibitor-associated stomatitis (mias) is the most frequent dose-limiting toxicity (52.5%). More than 90% of patients receiving highly emetogenic chemotherapy will have episodes of vomiting. However, only about 30% of these patients will vomit if they receive prophylactic antiemetic regimens. Key words: chemotherapy, gastrointestinal complications, mucisitis, emesis, vomiting A daganatellenes kezelések (kemo- sugár-, biológiai, immunterápia) szövődményekkel járhatnak, melyek terápiát korlátozó, valamint életminőséget csökkentő tényezők lehetnek. A hatékonyság érdekében a szerek és kezelések kombinálása, intenzitásuk fokozása a szövődmények előfordulását és mértékét növelheti. 2011-ben az ASCO Cancer Care Munkacsoport három fő értéket határozott meg: I. Klinikai előny: A klinikai Levelező szerző: Al-Farhat Yousuf Tolna Megyei Balassa János Kórház, Onkológiai Osztály; 7100 Szekszárd, Béri Balogh Ádám u. 5 7. E-mail: yousuf66@freemail.hu haszon szempontjából általánosan elfogadott a teljes túlélés, progresszióig eltelt idő és az életminőség javulása vagy a tünetek enyhítése megfigyeléssel vagy hasonlítva egy ismert hatékonyságú terápia következményeivel. II. Toxicitás: Olyan hatás, mely a kezelés következtében fordul elő és rontja a beteg életminőségét, korlátozza a napi tevékenységében. Fontos átgondolni és biztosítani a terápiától várható súlyos mellékhatások ellátási lehetőségeit. III. Költség: Fontos a betegek, a társadalom, az orvosok és a finanszírozó számára a költségek ismerete. A költségtoxicitásnak jelentős szerepe van egy adott terápia szerény eredményeiért, amennyiben korlátozott a kezeléshez, a szövődmények kezeléséhez vagy diagnosztikához való hozzáférés (1). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):63 69.

64 Szupportív kezelés A gastrointestinalis szövődmények (mucositis, hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás) a daganatos betegségek kezelése során egyike a terápiát korlátozó és az életminőséget rontó tényezőknek, emiatt ennek megelőzése és időben való felismerése, ellátása igen fontos (2 3). Mucositis A szájüregben és a gyomor-bél rendszerben a nyálkahártyát ért károsodások (orális mucositis [OM], gastrointestinalis mucositis [GIM]) vezetnek mucositishez. A múlt évtizedben jelentős fejlődés történt a mucositis molekuláris alapjainak megértésében. 2011 óta több mucositis guideline jelent meg a Multinational Association of Supportive Care in Cancer/ Internationa l Society for Oral Oncology (MASCC/ISOO) és ESMO által (4). Patomechanizmus Az OM patomechanizmusában négy szakaszt különítettek el. Az első, amikor a KT és/vagy RT során keletkezett szabadgyökök, az endothelsejtek károsodása révén citokinek (IL1, IL6, TNFα) okozta gyulladást eredményeznek. A második fázis további citokinek keletkezése, a COX2-úttal együtt fokozza a sejtkárosodást. A harmadik fázis a hámsejtek pusztulása során kialakuló fertőzési kapu. A negyedik fázis az ok megszűnése vagy sikeres terápia melletti regeneráció. A harmadik fázis alatt legkifejezettebbek a tünetek (5 7). A GIM pato mechanizmusában jelentős előrehaladás nem tör tént. A tumor nehezen elérhető lokalizációja és a tápcsatorna különböző részeinek eltérő hámtípusai miatt invazív beavatkozást igénylő kivizsgálások válhatnak szükségessé. Előfordulás A mucositis előfordulása terápiafüggő. Infekciók, immunhiányos állapotok és gyógyszerek okozhatják, de a két leggyakoribb ok a magas dózisú kemoterápiák, valamint a sugárkezelés alkalmazása a fej-nyak daganatoknál (8 10). Fej-nyak tumor miatt alkalmazott sugárterápia esetén az összes betegnél tapasztalható OM Legfontosabb megállapítások A gastrointestinalis szövődmények előfordulása egyes kezelések esetén akár a 80 90%-ot is elérheti. A gastrointestinalis szövődmények terápiát korlátozó tényezők lehetnek, mtor-gátlók esetén előfordulhat a dózis csökkentése és a kezelés megszakítása mias miatt. A megfelelő terápiával a hányinger, hányás előfordulása jelentősen csökkenthető. 1. táblázat. WHO OM súlyosság 1. Stádium 0: nincs elváltozás 2. Stádium 1: erythema/fájdalom 3. Stádium 2: erythema és fekélyek, de a beteg még tud szilárd ételt fogyasztani 4. Stádium 3: fekélyek, a beteg csak folyékony táplálékot tud fogyasztani 5. Stádium 4: orális táplálkozás nem lehetséges és 60 70 Gy radioterápia mellett 85%-ban WHO szerint grade 3 4. fokozatú OM fordul elő. A daganatellenes célzott terápia alkalmazásakor stomatitisszel találkozunk (tirozinkináz-gátlók, mtor-gátlók). Az Elting és munkatársai által közölt metaanalízis alapján alacsony fokú mucositis, gastritis, oesophagitis és xerostomia tapasztalható bevacizumab, erlotinib, sorafenib és sunitinib kezelés esetén, melyek jól kontrollálhatók. Az mtor-gátlókkal társuló stomatitis (mtor inhibitors assoceated stomatitis mias) egy 44 klinikai vizsgálat összefoglaló adatai alapján a leggyakrabban előforduló nem kívánt esemény (73,4%), és 27,3%-ban dózisredukciót, 13,1%-ban a kezelés megszakítást eredményezett. Az mias a kezelés után korán jelentkezik (11 13). Orális mucositis Tünetek Vörheny (erythema), oedema, égő, csípő érzés étkezéskor, később álhártya és fekély megjelenése, fájdalom. A tünetek röviddel a kezelés után jelennek meg és néhány hét alatt mérséklődnek vagy megszűnnek az ok megszűnésével. A hosszan tartó neutropenia mellett kialakuló mucositis mellett a felülfertőződés akár szeptikus állapothoz vezethet. Megelőzés A mucositis megelőzésére számos ajánlás született. A krioterápia, a keratinocyta növekedési faktor (palifermint) és a lágylézer bizonyult ajánlhatónak (11 17), az aloe vera, antibiotikum, amifostin, iv. glutamin, G-CSF, méz és sucralfat hatása kétséges vagy a kevés bizonyíték miatt nem értékelhető (1. és 2. táblázat). Kezelés Szájhigiéné és étkezés A kezelés tervezésekor fel kell hívni a betegek figyelmét a szájhigiéniára, radioterápia esetén a rossz fogak szanálása fontos a kezelés előtt. A szájápolás során védjük a nyálkahártyát és a fogínyt (puha sörtéjű fogkefe, alkoholmentes szájvíz), amivel csökkenthető a nyálkahártya további sérülése és a bacteriaemia esélye. A benzidamin (Tantum Verde) gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatása miatt ajánlott. Étkezésnél kerülendő az irritáló ételek (fűszeres, erős, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):63 69.

Yousuf A-F, Auth P Gastrointestinalis szövődmények a daganatok kezelésekor 65 2. táblázat. Anz NCI CTCAE 4.03 OM Grade 1: tünetmentes vagy enyhe tünetek, melyek nem igényelnek beavatkozást Grade 2: közepes fájdalom, étkezést, folyadékbevételt nem befolyásoló panaszok Grade 3: erős fájdalom és étkezést befolyásoló panaszok Grade 4: súlyos panaszok, melyek a megfelelő folyadék és táplálék bevitelét akadályozzák, életet veszélyeztető állapot Grade 5: halált okozó szövődmény csípős, savas, erősen sós vagy száraz élelmiszerek, citrusfélék és paradicsom). A hideg ételek a nyálkahártyán lévő gyulladást és fájdalmat csökkentik. A sebes, sérülékeny nyálkahártya számára a folyékony pépes táplálék és bő folyadékbevitel az ideális (13). Fájdalomcsillapítás A fájdalomcsillapítás mind lokális, mind szisztémás alkalmazása szükséges. Lokálisan Lidocain tartalmú szerek, dexepinoldat javasolt, az FDA a Gelclairt és a Caphosolt készítményeket fogadta be a mucositis kezelésére. A szisztémás kezelésben a nonopioidok és opioidok alkalmazása és kombinálása javasolt. Xerostomia A szájszárazság vezető tünete lehet a nyálkahártyaváltozásoknak, ezért fontos a szájnyálkahártya állandó hidráltságáról gondoskodni. Fekélyek A nyálkahártyán kialakuló fekély a fájdalom leggyakoribb oka, melyhez társul a nyelés és beszéd nehezítettsége. Fontos a lokális, nem irritáló fertőtlenítő oldatokkal való öblögetés, a szepszis valószínűségének csökkentése céljából. Gastrointestinalis mucositis A tápcsatorna nyálkahártyáját érintő gyulladás lehet lokalizált vagy kiterjedt, melyet az alkalmazott kezelés határoz meg. A radioterápia vagy szimultán kemoradioterápia esetén tapasztalunk lokális mucositist. A teljes szervet érintő gyulladások inkább a szisztémás kezelés esetén tapasztalhatók. A belet érintő mucositis fő tünete a hasmenés. Hasmenés Hasmenésről akkor beszélhetünk, ha valakinek naponta háromnál több alkalommal van széklete, és az a megszokottnál hígabb. Normál, formált széklet esetében akkor sem lehet szó hasmenésről, ha az illető napi háromnál több alkalommal ürít széklet et. Akkor sem beszélhetünk ilyen problémáról, ha valakinek csak egyszer van híg széklete, a két kritériumnak ugyanis egyszerre kell teljesülnie. A hasmenés lehet akut és krónikus. Előfordulás GIM standard vagy magas dózisú kemoterápia sugárterápiával kombinálva vagy e nélkül Számos kemoterápia okozhat orális és gastrointestinalis mucositist. A fluorouracil, capecitabin, irinotecan és tegafur klinikailag jelentős mucositist okozhat. A grade 3 4. fokozatú hasmenések 25%-a az irinotecan és oxaliplatin mellékhatásának köszönhető (4). Paclitaxel, carboplatin terápiában és a radioterápiában részesülő betegek 50%-ánál alakulhat ki oesophagitis. Gastrointestinalis mucositis célzott terápia mellett Elting és munkatársai tanulmánya alapján a célzott (erlotinib, gefitinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib) terápia alkalmazása mellett a hasmenés kockázata (2 8 ) emelkedik. A lapatinib, valamint a célzott terápia kombinálása kemoterápiával a hasmenés kockázatát 8-szorosánál nagyobb mértékben emeli (12). A célzott terápiák bevezetése előre mozdította a mucositis patomechanizmusának kutatását az optimális megelőzés és kezelés érdekében. Immunoterápia (apoptózist gátló proteinek/pd-1 és PDL- 1 gátlók) GI mellékhatásai 2011 óta számos immunterápiás készítmény került bevezetésre a napi rutinba (ipilimumab, pembrolizumab). Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások megjelenése a 24. héten várható. Elsőként acne a bőrön és GI mellékhatások (colitis), majd máj- és endokrin rendellenességek. Az immunterápia mellett megjelent immunrendszerrel összefüggő mellékhatások nagy dózisú kortikoszteroid és colitis esetén infliximab alkalmazható (17). Tünetek A hasmenésnek számos oka lehet a terápián kívül, pl. maga a betegség, emiatt fontos ennek ismerete a terápia alkalmazása előtt. Enyhe és közepes hasmenés esetén kis dózisú loperamid alkalmazása javasolt dózisredukció nélkül. A grade 3. és magasabb fokozat esetén nagy dózisú loperamid adása szükséges. A vizes hasmenés esetén melynek nem mucositis áll a hátterében, mint pl. az akut kolinerg szindróma irinotecan mellett premedikációként az atropin és hasmenés esetén a magas dózisú loperamid alkalmazandó (3. táblázat). Sokféle étel súlyosbíthatja a hasmenést, ezért elkerülésük javasolt, pl. zsíros, olajos vagy fűszeres ételek, kávé, koffein tartalmú, szénsavas italok, citrusfélék, élelmi és növényi rostban gazdag ételek (kivéve a reszelt alma és almakompót), a túl melegen vagy túl hidegen tálalt ételek és italok. Hányinger és hányás A hányást az esetek többségében szubjektív rosszullét, hányinger (nausea) érzete előzi meg. A hányingert KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):63 69.

66 Szupportív kezelés 3. táblázat. A hasmenés fokozatai NCI-CTCAE verzió 4.03 (18) Grade 1: naponta <4 híg széklet, stoma esetén amennyiben a megszokottnál enyhébben több széklet Grade 2: naponta 4 6 híg széklet, stoma esetén amennyiben a megszokottnál közepesen több széklet Grade 3: naponta 7 híg széklet, indokolt a kórházi ellátás és befolyásolja a beteget a mindennapi tevékenységben Grade 4: életet veszélyeztető hasmenés mely beavatkozást igényel Grade 5: halált okozó szövődmény vegetatív tünetek színezik (szabálytalan vagy szapora szívműködés, sápadtság, verejtékezés, fokozott nyáltermelődés). A bevezető szakasz folyamatosan megy át előbb az öklendezés, majd a tulajdonképpeni hányás (vomitus vagy emesis) folyamatába, mely elsősorban védekezés, melynek során a szervezet megszabadul a tápcsatornába (a gyomorba, a duodenumba vagy a vékonybél további szakaszaiba) került, minőségében vagy mennyiségében nem megfelelő tápláléktól, egyes mérgező anyagoktól. A hányinger és a hányás egyaránt a kemoterápia vagy a sugárkezelés által előidézett átmeneti mellékhatás. Okozhatja azonban bélelzáródás, az emésztőcsatorna irritációja (bélgyulladás), vagy opiát típusú fájdalomcsillapító. A hányás patomechanizmusa A hányás központja a nyúltagyi formatio reticularis lateralis részében helyezkedik el. A hányásközpontban nagy számban találhatók muszkarin (M1), hisztamin (H1), szerotonin 5-HT3- és neurokinin 1 (NK-1) -receptorok. A negyedik agykamra fenekén, a vagusmagok közelében a hányásközponttól elkülönülő, de azzal funkcionális egységet alkotó, kemoszenzitív triggerzóna helyezkedik el, mely a vérben és a cerebrospinalis folyadékban lévő vegyületek iránt nagyon érzékeny terület. A vér-agy gát kevéssé fejlett a kemoszenzitív triggerzóna területén, funkcionális szempontból azon kívül helyezkedik el, így receptorait könnyen elérik a vérben keringő emetogén anyagok. A kemoszenzitív triggerzónában dopamin D2-, szerotonin 5-HT3-, neurokinin NK-1- és opioid-receptorok dominálnak. E központra hatva okoz hányást számos gyógyszer, mint például a morfin, daganatellenes szerek stb. A hányás szintjei A hányás típusai akut, késleltetett és anticipátoros. A hányinger és hányás megelőzése és kezelése érdekében az alkalmazott kemoterápiás szerek emetogén hatásának mértékét meg kell határozni. A befogadott intravénás kemoterapiás szerek négyfokozatú besorolása történt emetogén potenciáljuk alapján: magas (hánytató kockázat > 90%), közepes (30 90%), alacsony (10 30%), és minimális (<10%) (19). A közepes kockázat jelent egyre nagyobb kihívást a szerteágazó javaslatok és az újonnan alkalmazott terápiák változó beadási módja (iv., per os) és időintervalluma (egy nap, több nap vagy állandó kezelés) miatt. A daganatok kezelése kapcsán 42 új daganatellenes szer esetén 168 tanulmány alapján sikerült megfelelő bizonyítékot nyerni az emetogén kockázati besorolásához mely már megjelent a MASCC / ESMO /NCCN hányáscsillapító irányelveiben (4. táblázat). Hányáscsillapítók Szerotonin 5-HT 3 -receptor-antagonisták: Hányáscsillapító hatásukban a kemoszenzitív triggerzóna területén elhelyezkedő 5-HT 3 -receptorok blokkolása mellett ennél fontosabb a periférián, a spinalis és a vagalis afferenseken elhelyezkedő 5-HT 3 -receptorok gátlása. A daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártya enterochromaffin sejtjeiből. Elsősorban a kemoterápiás szerek okozta akut hányást gátolják, kevéssé hatnak a késői hányás kialakulására. Az akut hányás megelőzésére iv. injekció formájában 30 perccel, vagy orálisan adva 1 órával a kemoterápiás szer infúziója előtt célszerű adni. Újabb származékok a hatékonyabbak és szelektívebbek: tropisetron, granisetron és dolasetron (felezési idők: 4 9 óra) és az 5-HT 3 -receptor iránt még nagyobb affinitást mutat az igen tartós hatású palonosetron (felezési idő: 40 óra). Neurokinin-1 (NK 1 -) -receptor-antagonisták: Az orálisan hatékony aprepitant szelektív NK 1 -receptorantagonista, a fosaprepitant vénásan adandó, és átalakul aprepitanttá. A kemoterápiás szerek okozta akut és késői hányás megelőzésére alkalmasak, elsősorban kombinációban alkalmazzák az 5-HT-antagonistákkal és kortikoszteroidokkal. Dopamin D 2 -receptor-antagonisták: A metoclopramid blokkolja a dopamin-receptorokat a kemoszenzitív triggerzóna területén, a periférián fokozza a gyomorürülést és a vékonybél felső részének a motilitását. A butyrophenonok (haloperidol, droperidol): Antipszichotikus hatásuk mellett szintén kifejtenek antiemetikus hatást. Kortikoszteroidok: A nagy dózisú szteroidok (methylprednisolon, dexamethason) hányáscsillapító hatást fejtenek ki. Fokozzák az 5-HT 3 -receptor-antagonisták hatását a kemoterápiás szerek okozta korai és késői (24 óra után) hányás prevenciójában. Antihisztaminok: A H 1 -blokkolók igen gyengén hatnak a kemoszenzitív triggerzóna izgalma okozta há nyásokban, ellenben igen jó hatásúak tengeri-, légi betegségben, ahol a hányás kialakulásában a vestibularis rendszer játszik szerepet, illetve a gyomorban helyileg ható emetikus vegyületek okozta hányásokban. Elsősorban profilaktikusan alkalmazva hatásosak. Szedatohipnotikumok: A benzodiazepinek diazepam, lorazepam, alprazolam nem nagyon hatékony hányáscsillapítók, de a szedatív, amnéziát okozó és KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):63 69.

Yousuf A-F, Auth P Gastrointestinalis szövődmények a daganatok kezelésekor 67 4. táblázat. Emetogén potenciál a daganatellenes szerek esetén IV. kemoterápia Orális terápia Magas kockázat (>90%) Anthracyclin/cyclophosphamid (AC) Cisplatin Hexamethylmelamin combinationb Carmustin Dacarbazin Procarbazin Cyclophosphamid 1500 mg/m 2 Mechlorethamin Streptozocin Közepes kockázat (30 90%) Alemtuzumab Epirubicin Bosutinib Azacitidin Idarubicin Ceritinib Bendamustin Ifosfamid Crizotinib Carboplatin Irinotecan Cyclophosphamid Clofarabin Oxaliplatin Imatinib Cyclophosphamid <1500 mg/m 2 Romidepsin Temozolomid Cytarabin>1000 mg/m 2 Temozolomidec Vinorelbin Daunorubicin Doxorubicin Thiotepad Trabectedin Alacsony kockázat (10 30%) Aflibercept Gemcitabin Afatinib Regorafenib Belinostat Ipilimumab Axatinib Sunitinib Blinatumomab Ixabepilon Capecitabin Tegafur uracil Bortezomib Methotrexat Dabrafenib Thalidomid Brentuximab Mitomycin Dasatinib Vandetanib Cabazitaxel Mitoxantron Everolimus Vorinostat Carfilzomib Nab-paclitaxel Etoposid Catumaxumab Paclitaxel Fludarabin Cetuximab Panitumumab Ibrutinib Cytarabin 1000 mg/m 2 Pemetrexed Idelalisib Docetaxel Pertuzumab Lapatinib Eribulin Temsirolimus Lenalidomid Etoposid Topotecan Olaparib 5-Fluorouracil Vinflunin Nilotinib Pegylated liposomal doxorubicin Trastuzumab-emtansin Pazopanib Ponatinib Minimális kockázat (<10%) Bevacizumab Pixantron Chlorambucil Pomalidomid Bleomycin Pralatrexat Erlotinib Ruxolitinib Busulfan Rituximab Gefitinib Sorafenib 2-Chlorodeoxyadenosin Trastuzumab Hydroxyurea 6-Thioguanin Cladribin Vinblastin Melphalan Vemurafenib Fludarabin Vincristin Methotrexat L Vismodegib Nivolumab Vinorelbin -phenylalanine mustard Ofatumumab Pembrolizumab KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):63 69.

68 Szupportív kezelés anxiolyticus hatásuk hasznos lehet a citosztatikumok és szorongás indukálta hányások megelőzésére. Szerotoninreceptor-modulátorok: A bezamid szerke zetű cisaprid és a metoclopramid prokinetikus hatá sában a szerotoninreceptorokra gyakorolt hatásuk meghatározó, az excitátoros interneuronokon elhelyezkedő 5-HT4-receptorokon kifejtett agonista hatásuk mel lett enyhe antagonista hatást fejtenek ki a gátló interneuronokon található 5-HT3-ra. A felső bélszakaszok mellett a cisaprid hat a vastagbélre is. Cannabinoid-származékok: A marihuána aktív hatóanyaga a tetrahydrocannabinol (THC), jó hányáscsillapítók, a kemoszenzitív triggerzónára hatva csökkentik a hányást és a hányingert. A hányás során bekövetkező klorid- és vízveszteség alkalosist és dehidrációt okoz, ami circulus vitiosusként tovább fokozza a hányást. Tartós hányással járó állapotokban tehát az ion- és a vízháztartás helyreállítása másodlagosan szintén hányáscsillapító hatású. Akut és késői hányinger, hányás megelőzése a magas emetogén potenciállal (MEP) bíró KT-k esetén Három hányásellenes szer 5HT3-receptor-antagonista (RA), dexametason és aprepitant alkalmazható a kemoterápia előtt az akut tünetek megelőzése céljából és dexametason és aprepitant, vagy csak az aprepitant alkalmazható a késleltetett hányás kivédése céljából cisplatin vagy az AC protokoll esetén (15). A fentiek mellett két új neurokinin (NK) RA, a netupitant és rolapitant már befogadta az FDA, és az NCCN, MASSC és ESMO irányelveinek ajánlásaiban alapterápiaként szerepelnek (20 22). Akut és késői hányinger hányás megelőzése a közepes emetogén potenciállal (KEP) bíró KT-k esetén A MASSC/ ESMO guideline-ok ajánlásában a KEP KT-t négy csoportra osztják az evidenciák ismeretében: több napos cisplatin csoport, carboplatin csoport, oxaliplatin, doxorubicin, cyclophosphamid (<1500 mg/nm) csoport és a többi szerek csoportjára. Palonosetron + dexamethason az akut, a dexamethason a késői fázis megelőzésében a preferált/ajánlott szerek. A KEP KT esetén a késői fázisban nem minden esetben szükséges az anitemetikus szerek preventív alkalmazása (23 25). Alacsony és minimális emetogén potenciállal (AEP, MinEP) bíró intravénás kemoterápia hányás megelőzése Csak a granisetron rendelkezik olyan klinikai vizsgálati eredményekkel az AEP KT esetén, ahol dexamethasont, metoclopramidot vagy granisetront alkalmaztak a KT előtt (26). A granisetroncsoportban az akut fázisban jelentősen jobb volt a megelőzés, viszont a késői fázisban nem volt különbség. Az akut fázisban alkalmazott szerek esetén mindössze a betegek 6%-ánál volt tapasztalható korai, viszont 22,8%-ánál késői hányás jelentkezett (27). Másik klinikai vizsgálat, ahol AEP KT alkalmazása történt, a késő hányás előfordulása az első cik lustól a negyedik ciklusig jelentősen emelkedett: 25%-ról 50%-ra (28). Anticipátoros hányinger, hányás megelőzése Az anticipatoros hányinger, hányás esetében úgy vélik, hogy egy tanult válaszról van szó. Három klinikai tanulmány vizsgálta a benzodiazepinek (alprazolam, diazepam, lorezepam) prevenciós alkalmazását anticipátoros hányinger, hányás esetén, ahol jelentősen csökkentette az ismétlődő epizódokat. A benzodiazepinek alkalmazása ajánlott az anticipátoros hányinger, hányás esetén (29). A gyógyszeres terápián túl a pszichoterápia, hipnózis, relaxációs gyakorlatok jelentősen befolyásolják az anticipátoros hányingert, hányást (30, 31). Irodalom 1. www.asco.org/advocacy-policy/asco-in-action/asco-actionbrief-value-cancer-care 2. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007;109:820-31. 3. Lalla RV, Bowen J, Barasch A, et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer 2014;120:1453-61. 4/a. Nagy Zs, Valtinyi D. Mucositis-prevenció és terápia. Klin. Onkol 2015;2(3):197-201 4/b. Doun RJ, Roila F. Management of oral and gastrointestinal mucositis: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011;22(Suppl6):vi78-84. 5. Boers-Doets CB, Raber-Durlacher JE, Treister NS, et al. Mammalian target of rapamycin inhibitor-associated stomatitis. Future Oncol 2013;9:1883-92. 6. Elting LS, Chang YC, Parelkar P, et al. Risk of oral and gastrointestinal mucosal injury among patients receiving selected targeted agents: a meta-analysis. Support Care Cancer 2013;21:3243-54. 7. Kwitkowski VE, Prowell TM, Ibrahim A, et al. FDA approval summary: temsirolimus as treatment for advanced renal cell carcinoma. Oncologist 2010;15:428-35. 8. Rugo HS, Pritchard KI, Gnant M, et al. Incidence and time course of everolimus-related adverse events in postmenopausal women with hormone receptor-positive advanced breast cancer: insights from BOLERO-2. Ann Oncol 2014;25:808-15. 9. Nugent B, Lewis S, O Sullivan JM. Enteral feeding methods for nutritional management in patients with head and neck cancers being treated with radiotherapy and/or chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD007904.6. 10. Koyfman SA, Teo MT Sen M, et al. Enteral feeding outcomes after chemoradiotherapy for oropharynx cancer: a role for a prophylactic gastrostomy? Oral Oncol 2012;48:434-40. 11. Rutter CE, Yovino S, Taylor R, et al. Impact of early percutaneous endoscopic gastrostomy tube placement on nutritional status and hospitalization in patients with head and neck cancer receiving definitive chemoradiation therapy. Head Neck 2011;33:1441-7. 12. Silander E, Nyman J, Bove M, et al. Impact of prophylactic percutaneous endoscopic gastrostomy on malnutrition and quality of life in patients with head and neck cancer: a randomized study. Head Neck 2012;34:1-9. 13. SFNEP (Societe Francophone de Nutrition Enterale et Parenterale) SFNEP Oncology Nutrition Guidelines. In: Nutrition Clinique et Métabolisme, Vol. 26 (4), 2012; http://www.emconsulte.com/revue/nutcli/26/4/table-des-matieres/: (20 April 2015, date last accessed). 14. Bachmann P, Romero G, Deneuve S, et al. Référentiel de pratiques professionnelles: prise en charge nutritionnelle KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):63 69.

Yousuf A-F, Auth P Gastrointestinalis szövődmények a daganatok kezelésekor 69 des cancers des voies aérodigestives supérieures. Nutr Clin Métab 2014;28:207-15. 15. Keefe D, Stringer A. The potential successes and challenges of targeted anticancer therapies. Curr Opin Support Palliat Care 2010;4:16-8. 16. Jeffrey S, Weber J, Yang C, Atkins MB, Disis ML. Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner. J Clin Oncol 2015;33:2092-9. 17. National Cancer Institute CTCAE; http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ CTCAE/About.html (9 April 2015, date last accessed) 18. Saito M, Aogi K, Sekine I, et al. Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 2009;10:115-24. 19. Rapoport BL, Chasen MR, Gridelli C, et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer: two randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16:1079-89. 20. Roila F, Ruggeri B, Ballatori E, et al. Aprepitant versus metoclopramide, both combined with dexamethasone, for the prevention of cisplatin-induced delayed emesis: a randomized, double-blind study. Ann Oncol 2015;26:1248-53. 21. Aapro M, Rugo H, Rossi G, et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, afixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2014;25:1328-33. 22. Richardson JL, Marks G, Levine A. The influence of symptoms of disease and side effects of treatment on compliance with cancer therapy. J Clin Oncol 1988;6:1746-52. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3183704 23. Hesketh PJ, Kris MG, Grunberg SM, et al. Proposal for classi fying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15:103-9. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/8996130. 24. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010;21(Suppl5):v232-43. Available at: http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/20555089. 25. Keat CH, Phua G, Abdul Kassim MS, et al. Can granisetron injection used as primary prophylaxis improve the control of nausea and vomiting with low-emetogenic chemotherapy? Asian Pac J Cancer Prev 2013;14:469-73. 26. Fabi A, Barduagni M, Lauro S, et al. Is delayed chemotherapyinduced emesis well managed in oncological clinical practice? An observational study. Support Care Cancer 2003;11:156-61. 27. Molassiotis A, Saunders MP, Valle J, et al. A prospective observational study of chemotherapy-related nausea and vomiting in routine practice in a UK cancer centre. Support Care Cancer 2008;16:201-8. 28. Molassiotis A, Aapro M, Dicato M, et al. Evaluation of risk factors predicting chemotherapy-related nausea and vomiting: results from a European prospective observational study. J Pain Symptom Manage 2014;47:839-48. 29. Dupuis LL, Robinson PD, Boodhan S, et al. Guideline for the prevention and treatment of anticipatory nausea and vomiting due to chemotherapy in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 2014;61:1506-12. 30. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010;21 (Suppl5):v232-43. 31. Roila F, Molassiotis A, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapyinduced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):63 69.

SPECIÁLIS SZEMPONTOK 71 A PET SZEREPE A KLINIKAI ONKOLÓGIAI GYAKORLATBAN The role of PET in clinical oncology Lengyel Zsolt Pozitron-Diagnosztika Kft. ÖSSZEFOGLALÓ A pozitronemissziós tomográfia (PET) mára fontos szerepet vívott ki magának a klinikai képalkotó eljárások között, ahol szinte kizárólag hibrid modalitásként, mint PET/CT vagy PET/MR használatos. A módszer elmúlt két évtizedben látott fejlődésének és növekvő klinikai alkalmazásának hajtómotorja egyértelműen az onkológiai célú felhasználás volt. Az eljárás során leggyakrabban alkalmazott nyomjelző molekula a 18F izotóppal jelölt fluoro-deoxi-glükóz (FDG) segítségével a jellemzően fokozott glikolízist folytató rosszindulatú tumorok és azok áttétei nagy érzékenységgel azonosíthatók a teljes testtérfogatban. Az FDG azonban nem daganatspecifikus trészer, így az álnegativitás és az álpozitivitás egyaránt csökkentik a diagnosztikus pontosságot. Az FDG-vel végzett PET-vizsgálatok indikációi az onkológiában folyamatos fejlődésen mentek keresztül, amiben tudományos közleményeken túl nagy nemzeti programok és egészséggazdasági megfontolások is szerepet játszottak. Jelen közlemény ismerteti az FDG PET/CT(MR)-vizsgálatok jelenleg megalapozottnak tekinthető onkológiai felhasználását, továbbá kitér a már jelenleg is alkalmazott és a jövőben várhatóan alkalmazásra kerülő újabb nyomjelzőkre is. Kulcsszavak: PET, képalkotás, indikációk, FDG, neoplazmák SUMMARY Positron emission tomography (PET) has earned an important role in clinical imaging, where it is used almost exclusively as hybrid modality such as PET/CT and PET/MR. The driving force behind the development of the method and the increasing clinical penetration of PET in the past two decades was clearly its use in Oncology. The most used tracer in PET is the 18 F-labeled fluoro-deoxy-glucose (FDG). With the help of this molecule malignant tumors and their metastases, in which anaerobic glycolysis is typically increased, can be identified with high sensitivity in the total body volume. However, FDG is not a tumor specific tracer, thus both false positivity and false negativity may occure which reduces the diagnostic accuracy. Indications of FDG PET studies in Oncology continuously evolved, owing to scientific publications, large scale national programs and even health-economic considerations. This publication describes the well-established indications of FDG PET/CT(MR) tests in cancer diagnostics and furthermore discusses more recent new PET tracers already being applied as well as those expected to be used in the future. Key words: PET, imaging, indications, FDG, neoplasms A PET-módszer rövid ismertetése A PET rövidítést a nukleáris medicinában a pozitronemissziós tomográfia megjelölésére használják. A módszer lényege, hogy pozitronbomló (magjukban protonfelesleggel rendelkező) radioaktív izotópokat használnak élő szervezeten belüli nyomjelzésre. Az ilyen izotópok túlnyomórészt ciklotron termékek és Levelező szerző: Dr. Lengyel Zsolt PhD Pozitron-Diagnosztika Kft. 1117 Budapest, Hunyadi J. út 9. Telefon: +36 (1) 505-8888, +36 (1) 505-8889 E-mail: zsolt.lengyel@pet.hu egyre nagyobb volumenű felhasználásuk az orvosi képalkotásban három okkal magyarázható. Az első, hogy jellemzően igen rövid fizikai felezési idővel rendelkeznek (néhány másodperctől 2 óra), ami a beteg dózisterhelése szempontjából előnyös. Másodsorban az emberi szöveteket felépítő elemek legtöbbjének (szén, oxigén, nitrogén, illetve a hidrogént helyettesíteni képes halogének) van pozitronbomló izotópja. Végül a pozitronbomlás során keletkező γ-sugárzás fizikai jellemzői lehetőséget teremtettek az egyfotonos leképező technikáknál (single photon emission computed tomography SPECT) jelentősen nagyobb érzékenységű képalkotó műszer megalkotására. Ez a berendezés a PET-kamera, amit ma már szinte kizárólag PET/CT-berendezésként forgalmaznak, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

72 Speciális szempontok illetve 2010 óta PET/MR-készülékek is elérhetők keres kedelmi forgalomban. A PET-módszer kombinálását anatómiai információt szolgáltató radiológiai metszetképalkotó-eljárással az a természetes igény hozta életre, hogy az izotópdiagnosztikai módszerek, így a PET képein is jellemzően csak minimális vagy nagyon áttételes anatómiai információ van jelen, ami a leletezést megnehezíti. A CT-vel való házasság már az ezredfordulón megvalósult, mivel a CT-berendezések kiforrott technológiája egy gyors, relatív olcsó és műszakilag kevés problémát felvető hibrid készülék létrehozását tette lehetővé. További előnye volt a CT-nek, hogy segítségével a PET-képek aktivitás-eloszlásának a szöveti gyengítés miatti inherens torzulása (a mélyebben fekvő szövetekből relatíve kevesebb a detektált foton) matematikailag egzakt módon korrigálható lett. Klinikai célra önálló PET-kamera ma már csak agyi vizsgálatok esetén tartható korszerűnek, mivel itt a szöveti gyengítéskorrekció egyszerű közelítésekkel megoldható és a natív CT által szolgáltatott anatómiai információra nincs szükség. Központi idegrendszeren kívüli indikációkban ma már a PET/CT-vel végzett leképezés a standard. A PET/MR-készülékek valódi klinikai hasznáról még nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az eddigi közlemények szerint elsősorban a nagy lágyrészkontrasztot igénylő, anatómiailag bonyolult régiók (pl. agy, fej-nyak, kismedence) leképezésében nyújt előnyt (1). Továbbá dinamikus módú PET- és MR-vizsgálatok szimultán elvégzésére nyilvánvalóan csak ilyen berendezésekben van lehetőség. Az FDG dominanciája és buktatói Az eljárás során leggyakrabban alkalmazott nyomjelző molekula a 18F izotóppal jelölt fluoro-deoxi-glükóz (FDG) segítségével a jellemzően fokozott glikolízist folytatató rosszindulatú tumorok és azok áttétei nagy érzékenységgel azonosíthatók a teljes testtérfogatban. Az FDG-t először 1976-ban a Brookhaven National Laboratory-ban szintetizálták Wolf és munkatársai (2). A PET-vizsgálatok több mint 90%-a ma is ezzel a Legfontosabb megállapítások A PET-módszer mára a klinikai onkológia nélkülözhetetlen képalkotó eljárásává vált, melyet minden rosszindulatú daganat diagnosztikájában érdemes felhasználni megfelelő indikációkban. A PET/(CT/MR)-vizsgálatok több mint 90%-át továbbra is FDG nyomjelzővel végzik, azonban a közeljövőben a radiofarmakonokra vonatkozó jogi környezet megváltozása lehetőséget ad a specifikusabb trészerek széles körű felhasználására. nyomjelzővel történik. Ennek oka részben az, hogy a jelöléshez használt 18F izotóp ciklotronban állítható elő és 109 perces felezési ideje egy gyártásból akár 20 25 beteg vizsgálatát lehetővé teszi az előállítás helyén, illetve 2 4 óra közúti vagy légi szállítással elérhető helyekre a kész radiofarmakon eljuttatható, így ott is végezhető FDG PET/CT-vizsgálat, ahol ciklotron nem áll rendelkezésre. A rövidebb felezési idejű izotópokkal (11C, 13N, 15O) jelölt vegyületek esetén csak helyi felhasználás képzelhető el. Nem elhanyagolható szempont az sem, hogy az FDG-vel kapcsolatban érhető el a legtöbb tudományos közlés, és ennek okán, mivel minden gyártóhelyen előállított FDG-t külön-külön törzskönyvezni kell gyógyszerként a jelenleg érvényes európai szabályozás értelmében (azaz az iv. beadható radiofarmakonok jogilag a gyógyszerek szabályozása alá esnek), ezt a nyomjelző molekulát lehet egy új gyártóhelyen a legkönnyebben/legrövidebb időn belül humán felhasználásra alkalmassá tenni. Kémiai szempontból az FDG a normál glükóz (szőlőcukor) olyan módosított formája, amiben az egyik hidroxil-csoportot 18F helyettesíti. Az FDG-t a sejtek a véráramból a glükózzal azonos módon képesek felvenni, azonban a sejtben csak az első biokémiai lépés (foszforiláció) történik meg vele, a további enzimeknek nem szubsztrátja. A foszforilált FDG (FDG-6-foszfát) a foszforcsoport miatt nettó negatív töltéssel rendelkezik, ezért nem tud a sejtből kijutni vissza a vérbe, ugyanakkor tovább sem tud átalakulni az anyagcserefolyamatokban, így csapdába esik. Ez a mechanizmus biztosítja, hogy az intravénás beadást követően kb. 1 órával egy kvázi-egyensúlyi állapot alakul ki a szer vezetben, ahol a különböző szövetek FDG-tartalma azok glükóz (áttételesen energia) igényével arányos mértékű. Mivel a legtöbb malignus tumor cukoranyagcseréje a normális szövetekéhez képest fokozott, ez lehetőséget ad a rosszindulatú daganatok és azok áttéteinek lokalizálására az egész szervezetben. A malignus tumorokban fokozott aerob glikolízist először Otto Warburg vizsgálta és publikálta (3). A gyors növekedésű tumorokban az érellátás kifejlődésének lemaradása és a következményes oxigénhiány is hozzájárul a fokozott glükózfelhasználáshoz (anaerob glikolízis). Fentiekből egyben következik, hogy az FDG nem daganatspecifikus radiofarmakon, tehát minden fokozott cukoranyagcserével járó folyamatban halmozódást fogunk látni, nem csak rosszindulatú tumorokban. A leggyakoribb, daganat szempontjából álpozitivitással járó eltérések a gyulladásos folyamatok, azokon belül is a granulomás elváltozások, akár kórokozó következtében alakultak ki (pl. tuberkulózis), akár steril elváltozások (pl. Boecksarcoidosis). Az FDG normális eloszlását a központi idegrendszer magas aktivitása jellemzi, mivel ezek obligát glükózdependens szövetek. A normál glükóztól eltérően az FDG-t a vese szabadon filtrálja és aktívan ki is választja a tubulusokban, ennek következtében magas a vizelet KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

Lengyel Zs PET a klinikai onkológiában 73 FDG-koncentrációja. A vázizomzat esetében az előző 48 órában végzett fizikai aktivitás befolyásolja az FDGhalmozást, intenzív izommunka (pl. testépítés, nehéz fizikai munka) magas aktivitást eredményez. Hasonlóan jelentősen befolyásolja a vázizmok és a szívizom FDGfelvételét a keringő inzulin mennyisége. Ezért fontos a vizsgálatokat legalább 6 órás éhezésnek megelőznie. Evés után a hasnyálmirigy által elválasztott inzulin a normál szint 5 6-szorosát idézi elő a vérben, ami jelentős vázizom-, máj- és szívizom-halmozással jár együtt. A fej-nyaki régióban a nyálmirigyek általában szimmetrikus, mérsékelt FDG-aktivitást mutatnak, de a gégét mozgató izmokban a beszéd miatt láthatunk szimmetrikus aktivitást. Ennek mérséklésére célszerű a beteg figyelmét felhívni az injektálást követően a beszéd kerülésére. További fiziológiás variáció az ún. barnazsír aktivitás. Ez a fajta zsírszövet szigetekben fordul elő a normál sárga zsíron belül és feladata nem az energiaraktározás, hanem a hőszabályozás. Gazdag szimpatikus beidegzéssel rendelkezik, amely révén minden stressz (hideg, szorongás, fájdalom) fokozza a zsírszövet hőtermelését. A hőtermelés során zsírsavakat éget a szövet, amelyhez sok glükózt is fel kell használnia. A működő barnazsír szigetek intenzív FDG-felvételű gócokként jelennek meg a PETképeken, jellegzetes lokalizációban: a gerinc mentén, jórészt szimmetrikusan a nyakizmok között, a vállöv zsírtereiben, a costovertebralis ízületek környezetében, a mediastinumban és a pararenalis zsírban. Főleg lymphomás betegeknél nehezíthetik meg a betegség által érintett nyirokcsomók azonosítását, még a CT-információk birtokában is. Nagyobb valószínűséggel kell számítanunk barnazsírszöveti aktivitás megjelenésére vékonyabb testalkatú, szorongó betegeknél, különösen hideg időben. A nyelőcső-gyomor átmenetnél és az anusban lévő sphincterek állandó működése mérsékelt FDG-halmozással jár együtt. A máj és a lép FDG-felvétele általában mérsékelt, homogén eloszlású. A gyomorfal FDG-halmozása széles tartományban mozoghat a minimálistól a nagyon intenzívig (pl. gyulladt mucosa, éhezés miatti fokozott perisztaltika). A vékony- és vastagbél halmozása is nagyon variábilis. A coecum régiójában szokásosan a legnagyobb az aktivitás a lymphoid plakkok miatt, melyhez a terminalis ileum intenzív halmozása is csatlakozhat, amennyiben nem steril. A vastagbél szakaszos vagy teljes hosszúságú intenzív FDG-halmozása is lehet fiziológiás variáció, de leggyakrabban orális antidiabetikummal (metformin) kezelt betegeknél ismert gyógyszermellékhatás. Ezek a fiziológiás FDG-halmozással járó jelenségek jellemzően nem vezetnek álpozitív lelethez, azonban egyes esetekben megnehezítik vagy lehetetlenné teszik kisebb malignus gócok azonosítását, mivel azok halmozását elfedik. Nagyobb problémát jelentenek azok a malignus folyamatok, melyek nem mutatnak észlelhető FDG-halmozást a PET-felvételeken, és így álnegatív leletet eredményezhetnek. Ezek között szerepelnek 1. táblázat. Nem vagy csak részlegesen FDG-halmozó tumorok (zárójelben az FDG-negativitás várható aránya) Bronchioloalveolaris carcinoma (~100%) Hepatocellularis carcinoma (25 50%) Pecsétgyűrű-sejtes carcinoma (~100%) Renocellularis carcinomák (30 40%) Primer prostatacarcinoma (80 85%) Neuroendokrin daganatok (60 90%) Alacsony grádusú gliomák (~100%) olyan daganatok, melyekben minden esetben vagy az esetek számottevő részében a daganatsejtek sajátos biokémiai tulajdonságai miatt (pl. glükóz-6-foszfatáz aktivitás, szabad zsírsav- vagy aminosav-katabolizmus irányában eltolt anyagcsere) nem alakul ki nettó FDG-felhalmozódás. Ide tartoznak a vesesejtes rákok kb.35%-a, a hepatocellularis rákok kb. fele, vagy a jól differenciált neuroendokrin daganatok közel 90%-a. Másik lehetőség az FDG-álnegativitásra az a jelenség, mikor a daganatsejtek ugyan nettó FDG-halmozók, azonban az általuk kialakított szöveti struktúra nem teszi lehetővé a halmozás detektálását makroszkóposan a PET-metszeteken. Ilyenre példa a bronchioloalveolaris carcinoma a tüdőben, ami sok levegőt tartalmaz vagy a mucinosus, pecsétgyűrűsejtes carcinomák, ahol sok a sejtek közötti vagy intracellularis nyák (1. táblázat). Az FDG PET(/CT)-vizsgálatok indikációi Az FDG PET-vizsgálatok helyes klinikai indikációinak meghatározása jelenleg sem lezárult folyamat, történetileg az ismeretek fokozatos gyarapodását tükrözi. A módszer gyakorlati felhasználásának spektruma, az egyes indikációkban elvégzett vizsgálatok száma jelentős területi különbségeket mutat világszerte, sőt Európán vagy egyes országokon belül is. A PET-ről sokáig az volt az elfogadott vélekedés, hogy nem lesz más, mint az egyetemeken belüli kutatás eszköze, ezen belül is az FDG PET az agyi patológiák, köztük a daganatok kvantitatív biokémiai vizsgálómódszere. A valóságban azonban először a vastagbéltumorokban, majd emlőrákban és lymphomákban is egyre gyakrabban kezdték használni a PET-et a módszer hazájában, az Egyesült Államokban, és az eredmények folyományaként jelentős igény generálódott a klinikai onkológia részéről egésztest PET-vizsgálatokra. Fentiek alapján érthető, hogy először az USA-ban kezdték a nagy betegbiztosítók (Medicare és Medicaid) is finanszírozni a PET-vizsgálatokat olyan daganatok kapcsán, amelyekről a 90-es évek végére igazolódott a megjelent közlemények alapján, hogy magas FDG-halmozásuk révén megbízhatóan nagy érzékenységet biztosítanak a KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

74 Speciális szempontok 2. táblázat. Azon rosszindulatú tumorok listája, melyeknek FDG PET-vizsgálatát elsőként finanszírozták az Egyesült Államokban, a második oszlopban a befogadás éve szerepel Nem kissejtes tüdőrák 1998 Vastagbélrák 1999 Lymphoma 1999 Melanoma malignum 1999 Nyelőcsőrák 2001 Fej-nyaki laphámrákok 2001 Méhnyakrák 2001 Az agy rosszindulatú daganatai 2001 Pajzsmirigyrák 2001 Emlőrák 2001 3. táblázat. Az IAEA 9. számú publikációjában meghatározott megfelelőségi kategóriák az FDG PET-vizsgálatok indikációira Alkalmas (minden alábbi igaz): jelenlegi képalkotó módszereknél pontosabb a nyert információ befolyásolja a klinikai gyakorlatot várhatóan befolyásolja a betegség kimenetelét Potenciálisan alkalmas: a jelenlegi módszereknél pontosabb, de klinikai szerepe nem bizonyított Esetlegesen alkalmas: kevés adat van még a fentiek eldöntéséhez, de elméletileg hasznos lehet Nem alkalmas: nem befolyásolja a klinikumot, vagy a jelenlegi mód sze reknél rosszabbul teljesít módszer számára (2. táblázat). A PET-berendezések számának felgyorsult növekedése az ezredforduló előtti évtizedben felvetette az igényt, hogy a PET-ellátás szempontjából fejlődő országokban, az akkor induló PET-programok finanszírozása mögött olyan tudományos igényű bizonyítékok legyenek elérhetők, amelyekre a döntéshozók támaszkodhatnak. Ebből a célból a Nemzetközi Atomenergia Ügynökség (IAEA) 2009-ben bizottságot hozott létre, melynek feladata volt áttekinteni az addig megjelent közleményeket az FDG PET felhasználásáról az onkológiai gyakorlatban. A munka eredményét az IAEA 2010-ben publikálta (4). Ebben a dokumentumban mind a 21 olyan rosszindulatú daganat esetén, amelyről elegendő közlés állt rendelkezésre az irodalomban, megfelelőségi kategóriákba sorolják az FDG PET lehetséges indikációit (diagnózis, stádiummeghatározás, terápiára adott válasz felmérése, stádium-újrameghatározás, kiújulás gyanúja, betegkövetés, sugárterápiás tervezés). A besorolási kategóriákat a feldolgozott közleményekből meghatározható evidenciaszintek szerint a 3. táblázat tartalmazza. Ez a publikáció ma is a legátfogóbb dolgozat az FDG PET-vizsgálatok klinikai hasznosságáról, ez különösen arra tekintettel igaz, hogy a szerzők már felhasználhatták benne az USA-ban, 2006-ban indított Nemzeti Onkológiai PET Regiszter (NOPR) frissen publikált eredményeit. Az NOPR Az NOPR az Egyesült Államokban a CMS (Center for Medicare and Medicaid Services) az Egészségügyi Minisztérium betegbiztosítási feladatokat összefogó és koordináló szervezete által kezdeményezett nemzeti prog ram, amelynek keretén belül az FDG PET-vizsgálatok klinikai hasznosságát több mint 3000 PET-központban, több mint 150 000 beteg adatainak feldolgozása segítségével elemezték (https://www.cancerpetregistry.org/). Az egészségügyi döntéshozók ott ugyanis felismerték, hogy az FDG PET klinikai felhasználásáról megjelenő peer-reviewed közlemények ellentmondásait, illetve a módszer globálisan inhomogén és meglehetősen restriktív finanszírozásának következményeit a megjelenő tudományos közlemények spektrumára és impaktjára csak olyan módon lehet feloldani, ha kormányzati pénzeszközök ráfordításával a finanszírozást ideiglenesen kiterjesztik azokra a malignus daganatokra és olyan indikációkra, amelyeket addig nem támogattak. A program keretén belül a csatlakozó centrumokban lehetőség nyílt minden addig nem, vagy kevés számban vizsgált tumortípus leképezésére, a finanszírozás feltétele azonban az volt, hogy a vizsgálatot kezdeményező klinikus mind előzetesen, mind a vizsgálat eredményének kézhez vétele után előre szerkesztett űrlapokon meghatározott adatokat jelentsen a programot koordináló ACR (Amerikai Radiológus Társaság) felé. A programot az ACR-en túl az ASCO (Amerikai Klinikai Onkológusok Társasága) és az SNM (Amerikai Nukleáris Medicina Társaság) is támogatta. A klinikus részéről szolgáltatott információk közül természetesen a legfontosabb az volt, hogy milyen módon és mértékben befolyásolta a PET eredménye a beteg további kivizsgálási vagy kezelési stratégiáját. A program korai eredményeit először 2008-ban publikálták (5), melyet aztán még hat közlemény követett (6 11). Már egy évvel a program indulása után (ekkorra 22 975 vizsgálat történt meg) az eredmények azt mutatták, hogy a PET előtt tervezett biopsziák 70%-át elhagyhatták, illetve az orvosok 36,5%-ban változtattak a PET-eredmény ismeretében az addig tervezett lépéseken. A 2013-ban publikált összesített eredmények alapján a CMS véglegesen kiterjesztette a finanszírozott FDG PET-vizsgálatok körét gyakorlatilag valamennyi rosszindulatú daganatra négy indikáció kivételével (4. táblázat). KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

Lengyel Zs PET a klinikai onkológiában 75 4. táblázat. Onkológiai célú FDG PET-vizsgálatok támogatásának áttekintő táblázata (USA) A 2013. június 11-én vagy ettől később hatályos szolgáltatási időpontok igénylése esetén az onkológiai célú FDG PET támogatások rendszerét az alábbi táblázat foglalja össze: A tumor típusa Kezdeti kezelési stratégia (előzőleg diagnózis és stádiummegállapítás ) Vastagbélrák Támogatott Támogatott Nyelőcsőrák Támogatott Támogatott Fej-nyaki neopláziák (nem pajzsmirigy Támogatott Támogatott vagy központi idegrendszer) Lymphoma Támogatott Támogatott Nem kissejtes tüdőrák Támogatott Támogatott Petefészekrák Támogatott Támogatott Agy-gerincvelői malignomák Támogatott Támogatott Méhnyakrák Kivételekkel támogatott* Támogatott Kissejtes tüdőrák Támogatott Támogatott Lágyszöveti szarkóma Támogatott Támogatott Hasnyálmirigyrák Támogatott Támogatott Hererák Támogatott Támogatott Prosztatarák Nem támogatott Támogatott Pajzsmirigyrák Támogatott Támogatott Emlőrák (nők és férfiak) Kivételekkel támogatott** Támogatott Melanoma malignum Kivételekkel támogatott*** Támogatott Minden egyéb szolid tumor Támogatott Támogatott Myeloma Támogatott Támogatott További kezelési stratégia (előzőleg restaging vizsgálat és a kezelésre adott válasz monitorozása ) Minden egyéb fel nem sorolt rákos megbetegedés Támogatott Támogatott *Méhnyak: A kezdeti kezelési stratégiához kapcsolódóan a méhnyakrák diagnózisának felállítása államilag nem támogatott. A méhnyakrák minden más indikációja államilag támogatott. **Emlő: A hónalji nyirokcsomók stádiummegállapítása és/vagy kezdeti diagnosztizálása államilag nem támogatott. Államilag a távoli áttétek felderítését célzó vizsgálat támogatott. A kezdeti kezelési stratégia minden egyéb indikációja emlőrákos megbetegedés esetében államilag támogatott. ***Melanoma: A regionális nyirokcsomók elsődleges stádium-megállapítása államilag nem támogatott. A kezdeti kezelési stratégia minden más indikációja államilag támogatott. A hazai finanszírozott daganatok PET-indikációi megfelelőség szerint Az alábbiakban lényegre törően ismertetjük a ma Magyarországon finanszírozott rosszindulatú daganatok esetén (5. táblázat) az IAEA 9. publikációjában megfogalmazott megfelelőségi szinteket az egyes vizsgálati indikációkra. Az alkalmas -ként definiált indikációkat aláhúzással emeltük ki. Solitaer pulmonalis nodulus (SPN) differenciáldiagnosztika és nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) Diagnózis SPN Az FDG PET a biopsziára alkalmatlan, legalább 1 cmes pulmonalis nodulusok esetén a malignitásra nézve 97%-os érzékenységgel és 78%-os fajlagossággal rendelkezik. A PET használata SPN karakterizálásra költséghatékony. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

76 Speciális szempontok 5. táblázat. A társadalombiztosítás által Magyarországon 2008. január 1-től finanszírozott rosszindulatú daganatok, illetve indikációk Indikáció megnevezése BNO-csoport Fej-nyaki neopláziák Az agy és gerincvelő rosszindulatú és ismeretlen viselkedésű daganatai Pajzsmirigyrák Solitaer pulmonalis nodulus differenciáldiagnosztika* Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) Nyelőcsőrák Colorectalis carcinoma Lymphoma** Melanoma malignum Emlőrák Méhnyakrák Epilepszia műtét előtti kivizsgálása 18 év alatt*** Tüdőtranszplantáció előtti kivizsgálás 50 év felett C00-C14, C30-C32 C70-72, D42-43 C73H0 R91H0 C34 C15 C18-C21 C81-83, C8510-C8590 C43 C50 C53 G4000, G4030 D86.0; D86.1; D86.8; D86.9; J47; I27.0; I27.8; J84.8; J84.9; E84.0; E84.1; E84.8; E84.9; J44.0; J44.8; J44.9; Q21.90 *Csak abban az esetben, ha biopszia nem végezhető és más módszerrel a diagnózis nem tisztázható **Non-Hodgkin lymphomáknál csak az agresszív típus esetében ***Csak abban az esetben, ha a betegség terápiarezisztens, a góc egyéb módon (MR) nem diagnosztizálható és a beteg műtétre vár ****A Tüdő Transzplantációs Bizottság támogató javaslata szükséges NSCLC Staging Regionális nyirokcsomók Szenzitivitás: PET 85%, CT 57% Specificitás: PET 90%, CT 82% A normál mérethez közeli nyirokcsomók 20%-a álnegatív CT-vel, míg 80%-a valódi pozitív PET-tel. A pozitív nyirokcsomók hisztológiai verifikálása szükséges. Tbc endémiás területen is megfelelő. Távoli áttétek Kb. a betegek negyedében St. III. St. IV. Agyi áttétek keresésére nem megfelelő, erre a célra a PET/CT CT-része iv. kontrasztos koponya-ct-vizsgálattal kiegészíthető. Terápiás válasz Neoadjuváns kemoterápiát követően: St. III. tumorok műtéti indikációjához. Definitív sugár- vagy radiokemoterápia alatt: A sugárterápia dózisának adaptálásához. Restaging Igazolt kiújulás esetén A megfelelő terápiás modalitás kiválasztásához. Kiújulás gyanúja Ha egyéb képalkotók nem egyértelműek. Sugárterápia-tervezés Nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) esetében a besugárzási mező meghatározása. Számos, különböző centrumokban végzett vizsgálat alapján jelentősen befolyásolja a besugárzott térfogatot, de a túlélésre gyakorolt hatását nagy, multicentrikus tanulmányok még nem igazolták. Lymphoma Staging Hodgkin-kórban és agresszív non-hodgkin lymphomákban az FDG PET szenzitivitása és specificitása kimagasló. A CT helyett ma már az FDG PET/CT az agresszív lymphomák képalkotására választandó modalitás. Sokkal kevésbé alkalmas low-grade lymphomákban. A diffúz csontvelői érintettség nem kimutatható vele, de a fokális igen. Amennyiben terápiás hatás kezelés közbeni lemérését tervezik (interim PET) a kiindulási vizsgálat is indokolt. Terápiás válasz felmérése Az FDG avid lymphomák esetében a CT-nél jóval hamarabb, már két terápiás ciklus után képes elkülöníteni a jól és rosszul reagáló betegeket. Restaging A staging-gel azonos módon. Kiújulás gyanúja A felfedezett lágyrészek karakterizálása. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

Lengyel Zs PET a klinikai onkológiában 77 Melanoma malignum Staging I. és II. stádium, magas rizikó áttétekre a szövettan alapján: A potenciálisan operálható áttétek felkeresésére III. stádium vagy potenciálisan IV-es: A lokoregionális vagy távoli áttétek megítélése a helyes terápia kiválasztásához. Restaging Igazolt kiújulás esetén: Az FDG PET megbízhatóan elkülöníti a műtétre alkalmas és nem alkalmas eseteket. Az agy esetén a PET kevésbé szenzitív, mint az MR, iv. kontrasztos koponya-ct-vel kiegészítve a CT-részt elfogadható. A tüdő esetén PET/CT-ként kellően szenzitív. A közleményekben 22 34% között számoltak be terápiás váltásról PET-vizsgálatot követően. Kiújulás gyanúja Ha biopszia nem végezhető, a magas FDG-aviditás alátámaszthatja a kiújult betegséget. Emlőrák Staging Távoli áttétek: Az axillán kívüli nyirokcsomó-érintettség és a távoli áttétek felismerésében az FDG PET megelőzi az egyéb képalkotó módszereket, az agy kivételével, ahol MR, iv. kontrasztos koponya-ct a megfelelő eljárás. A lythicus csontáttétek felismerésében nagyobb érzékenységű a csontszcintigráfiánál, a döntően scleroticus áttétek esetén akár 50%-ban lehet álnegatív az FDG PET önmagában, de PET/CT-ként elvégezve minden scleroticus laesio valódi pozitív a CT-n. Terápiás válasz felmérése Egyre több adat szól amellett, hogy 1 3 kemoterápiás ciklust követően az FDG PET megbízhatóan jelzi előre a választ lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatikus emlőrákban. Restaging Igazolt kiújulás esetén: A távoli és nyirokcsomó-metasztázisokra megállapított magas szenzitivitás alapján a kiújult betegség kiterjedésének megállapítására jól alkalmazható, különösen ajánlott. Kiújulás gyanúja Elsősorban emelkedő tumormarkerek és negatív konvencionális képalkotás esetén hasznos, ugyanakkor még hiányoznak azok a prospektív vizsgálatok, amelyek a terápiás döntésekre, a kimenetelre és a túlélésre gyakorolt hatást lemérik. Sugárterápia-tervezés Bár kevés adat áll rendelkezésre, a metasztatikus gócok besugárzásának tervezésében ígéretes. Méhnyakrák Stádiummeghatározás Ib IV. stádiumú tumorok esetében az FDG PET jól kiegészíti a konvencionális képalkotó eljárások (CT) eredményeit. Az MRI a lokális kiterjedés meghatározásának preferált módszere, a PET ugyanakkor jobb a nyirokcsomó-érintettség meghatározásában. Az őrszemnyirokcsomó technika és a sebészi stádiummeghatározás a legérzékenyebb. Az NOPR szerint a PET alkalmazása a méhtestrák stádiummeghatározása esetén a betegek 14,1, míg a méhnyakrák stádiummeghatározása esetén a betegek 9,1 száza lékában eredményezte az előzetes kezelési terv megváltoztatását. Restaging Terápia végén: Az FDG-felvétel fennmaradása úgy tűnik, hogy összefüggésbe hozható a kedvezőtlen kimenetellel. Igazolt kiújulás: Elegendő bizonyíték áll rendelkezésre, amely alátámasztja az FDG PET kiemelkedő diagnosztikus pontosságát a daganat stádium-újrameghatározása során. Az NOPR felmérés igazolta, hogy az FDG PET eredménye a méhtestrák esetén a betegek több mint 30, míg méhnyakrák esetén 26,9 százalékában az előzetes kezelési terv megváltoztatását eredményezte. Kiújulás gyanúja Egy NOPR-felmérés alapján az FDG PET alkalmazása ebben az indikációban méhtestrák esetén a betegek 38,8, míg méhnyakrák esetén 35,9 százalékában az előzetes kezelési terv megváltoztatását eredményezte. Sugárterápia-tervezés Lokálisan előrehaladott daganatok esetében a paraaortikus nyirokcsomó-érintettség felismerése a besugárzási mezők módosítását eredményezheti. Pajzsmirigyrák Jól differenciált pajzsmirigyrák totál ablációra törekvő műtéti és radiojód-kezelését követően, amennyiben a tireoglobulin-szint meghaladja a 10 ng/ml értéket és a jódszcintigráfia negatív, FDG PET/CT indikálandó. Fej-nyaki neopláziák (kivéve CNS, pajzsmirigy és epipharynx) Diagnózis Kóros nyirokcsomók, rejtett primer: A PET 30%-os valódi pozitív eredményt tud felmutatni, miután minden egyéb vizsgálat eredménytelen. Az 5 mm-nél kisebb gócok gyakran nem észlelhetők. Staging A CT vagy MR a standard módszer továbbra is a T és az N staging-ben, de a PET jelezhet kisméretű kóros regionális nyirokcsomót, távoli áttétet vagy szinkrontumort. Terápiás válasz felmérése 8 10 héttel a kezelés befejezését követően a PET pontosan jelzi a maradék tumort kemo- vagy kemoradioterápia után (PPV ~100%). Korábban elvégezve KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

78 Speciális szempontok gyakran álpozitív. Az FDG-negatív, de megnagyobbodott nyirokcsomók szorosan követendők (necrosis héjszerű élő tumorral lehetséges). Restaging A terápia befejezésekor. Kiújulás gyanúja: Inkonkluzív konvencionális képalkotást követően. Igazolt kiújulás esetén: Regionális nyirokcsomók, távoli áttétek, szinkron tumorok. Sugárterápia-tervezés Számos tanulmány demonstrálta, hogy a PET jelentős változást indikál a besugárzott térfogatban és a dózis elosztásában, de a kimenetelről még nincsenek adatok. Nyelőcsőrák Staging Elsősorban az M staging-ben hasznos. Minden közlemény szerint nagyobb érzékenységű, mint a CT. A felesleges radikális műtétek elkerüléséhez és a multimodális terápia tervezéséhez fontos. Terápiás válasz felmérése Az FDG PET révén felismerhetők a neoadjuváns terápiára nem reagáló betegek és az intervallummetasztázisok (az esetek 8 14%-ában). Kiújulás gyanúja Lokoregionális betegségben, ha feltehetően a kiújulás is lokális. Sugárterápia-tervezés A mező kiterjedésének meghatározásában hasznos. Nincs rá adat, hogy befolyásolná a kimenetelt. Colorectalis carcinoma Staging UH-val vagy CT-vel felismert májáttét esetén a PET más képalkotóknál hatékonyabb további intra- és extrahepaticus áttétek felismerésében, valamint a nyirokcsomó-érintettség azonosításában. PETvizsgálatot követően az esetek 25%-ában kerül sor a terápiás terv módosítására. Terápiás válasz felmérése A PET a CT-nél hatékonyabb a kemoterápiára vagy kemoradioterápiára adott válasz felmérésében. Az ineffektivitás demonstrálása terápiás váltást indokolhat. Restaging Izolált lokális kiújulás vagy izolált hepaticus áttétek feltételezése esetén alkalmazandó. A hepaticus metastasectomia előtt elvégzett PET az esetek harmadában vezet a terápiás terv módosításához, rendszerint a CT által jelzettnél kiterjedtebb betegség igazolása révén. Ebben az indikációban a PET költséghatékony. Kiújulás gyanúja Nem konkluzív konvencionális képalkotás és konzekvensen emelkedő tumormarker esetén. Betegkövetés Az FDG PET a CT-nél korábban képes jelezni a kismedencei kiújulást, mely hatékonyabb lokális kezelésre ad lehetőséget. Sugárterápia-tervezés A mező kiterjedésének meghatározásában hasznos. Az agy és gerincvelő rosszindulatú daganatai Magas grádusú gliomák esetén az FDG PET nagy fajlagossággal különíti el a radionecrosist és a kiújult tumort. Nagy volumenű gliomák esetén az esetleges grádusbeli inhomogenitást jelezheti. A társadalombiztosítás által jelenleg nem támogatott, az IAEA kiadvány által tárgyalt PET-indikációk megfelelőség szerint Petefészekrák Staging Általában sebészi, de az NOPR alapján az FDG PET az esetek 16,1%-ában változtatott a terápiás terven. Restaging A terápia befejezésekor Igazolt kiújulás esetén Az NOPR alapján az esetek 44,5%-ában változtatott a terápiás terven. Kiújulás gyanúja Az iv. kontrasztos CT-hez képest jobb. MR-hez komple menter. A korai peritonealis szórásra nincs elég érzékeny metszetképalkotó még. A mucinosus adenocarcinomák általában FDG-negatívak, így ebben az alcsoportban az FDG PET-nek nincs haszna. GIST Staging Szükség van kiindulási FDG PET-re a tumor FDGhalmozó képességének felméréséhez, ami a későbbi terápiamonitorozás alapja. Terápiás válasz felmérése FDG-halmozó tumorok esetén a PET erősen ajánlott a tirozinkináz-gátló terápia hatásának korai leméréséhez. Restaging Igazolt kiújulás esetén: Az FDG PET szükséges a kiújult tumor FDG-pozitivitásának megállapításához. Kiújulás gyanúja Mivel a GIST-ek nagy része FDG-halmozó, az FDG PET-érzékeny módszer a kiújulás azonosítására. Betegkövetés Perzisztáló tumorgócok esetén az FDG PET képes jelezni a betegség aktivitását. Hasnyálmirigyrák Diagnózis A hasnyálmirigyben hagyományos képalkotással KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

Lengyel Zs PET a klinikai onkológiában 79 ta lált térfoglalások FDG-halmozása segít a dignitás megítélésében. Staging Az FDG PET alacsony szenzitivitású az N-stagingben, de ez iv. kontraszt alkalmazásával PET/CT-ben javítható. A távoli áttétek keresésében a konvencionális módszereket kiegészítheti. Terápiás válasz felmérése A PET a CT-nél hatékonyabb a kemoterápiára adott válasz felmérésében, de a rendelkezésre álló adat kevés. Kiújulás gyanúja A tumor FDG-pozitivitásától függően a PET segíthet a kiújulás és a posztterápiás eltérések elkülönítésében. Sugárterápia-tervezés A mező kiterjedésének és a dózis intenzifikálásának meghatározásában hasznos. Gyomorrák Staging Kevés adat van a nyirokcsomó- és távoli áttétek detektálására. Terápiás válasz felmérése A PET a CT-nél hatékonyabb a kemoterápiára vagy kemoradioterápiára adott válasz felmérésében, de még nincs elég adat a kimenetel befolyásolásáról. Betegkövetés A haszonról kevés adat áll rendelkezésre. Epehólyag- és epeúti carcinoma Diagnózis Az FDG-halmozás segíthet elkülöníteni a jó- és rossz indulatú epeúti szűkületeket. Staging Bár csak kevés adat támasztja alá, de az FDG PET pontosabb a CT-nél az N- és M-staging-ben. Terápiás válasz felmérése A PET a CT-nél hatékonyabb a kemoterápiára adott válasz felmérésében Újabb eredmények az FDG PET(/CT) megfelelő indikációiról A 2010 óta eltelt időszakban az IAEA 9. számú publikációjához hasonló átfogó metaanalízis nem jelent meg az FDG PET tárgykörében, azonban az onkológiával foglalkozó nemzeti szervezetek mind a tengerentúlon, mind Európában kiegészítéseket tettek az egyes indikációkhoz, részben nagyobb esetszámú vizsgálatok, részben az időközben a klinikai gyakorlatba bevonult újabb PET-nyomjelzőkről közölt eredmények alapján. Az Egyesült Államokban az NCCN (Nemzeti Komprehenzív Rák Hálózat) nagy rendszerességgel frissített irányelveiben például új elemként jelent meg a 18F-NaF (nátrium-fluorid) használata csontmetasztázisok kimutatására, mivel a 18F-NaF PET/CTvizsgálat a hagyományos csont szcin tigráfiához képest kb. 10-szer nagyobb laesio szintű érzékenységgel rendelkezik. Ugyanakkor a vizsgálat sugárterhelése alacsonyabb, kivitelezése gyorsabb, specificitása nagyobb. A NaF-PET/CT-vizsgálatok iránti igényt a 2006 és 2009 közötti technéciumválság is fokozta, amikor a 99mTc-generátorok anyaelemeként használt 99Mo izotóp előállítása világszerte jelentősen visszaesett a gyártóreaktorok üzemzavara, illetve nem összehangolt karbantartása miatt. A NaF-PET sikeressége abban is megmutatkozik, hogy számos, ígéretes eredményeket közlő publikációt követően (12 14) az NOPR 2010-től elindította a 18F-NaF PET/CT adatbázisát, melynek célja a módszer finanszírozási igényének tudományos alátámasztása nagy esetszámú vizsgálatokkal. Európában a legfrissebb PET-indikációkkal foglalkozó kiadvány a Royal College of Physicians és a Royal College of Radiologists közös gondozásában, több egyéb szakmai szervezet bevonásával kiadott publikáció (15), mely lokalizációk szerint tárgyalja az egyes rosszindulatú daganatokban az evidencia alapú indikációkat. Itt új elemként jelenik meg az agytumoroknál a 11C-metionin vagy 18F-fluoro-etil-tirozin alkalmazása alacsony grádusú tumoroknál. Fej-nyaki laphámrákoknál ajánlott az FDG PET elsődleges ellátást követően, ha kiújulásra van gyanú és az MR nem egyértelmű. Az SPN karakterizálásra csak a Brock-modell szerint legalább 10% valószínűséggel malignus gócok esetén ajánlják az FDG PET-et és a használt PET-kamera felbontóképességét elérő méretű nodulusokra (ma jellemzően 8 mm). Ajánlják a módszert azoknál a tüdőrákos eseteknél, ahol az elsődleges radio/kemoterápia hatására látványos regresszió dokumentálható CT-vel és műtétet terveznek. Vastagbélrákban a lokális terápiák (metastasectomia, SIRT) eredményességének lemérése, valamint a rectumrákok (kemo)radioterápiát követő megítélése szerepel új indikációként. Lokálisan előrehaladott méhnyakrákban ugyancsak a kemoradioterápiát követő állapotfelmérés lett ajánlott indikáció. Lymphomákban a csontvelő-transzplantáció előtti FDG PET-vizsgálat elengedhetetlen a remisszió-státusz megítélésére, mely fontos adat a beavatkozás várható sikerességének megbecslésében. Teljesen új indikációs területet jelentenek a myelomák, ahol az FDG PET bizonyos indikációkban, nem rutinszerűen, indokolt. Bőrtumoroknál a melanoma mellett a Merkel-sejtes carcinomákban is evidenciaalapon használható az FDG PET, valamint mycosis fungoides esetén a nagysejtes formába való transzformáció kizárására. A neuroendokrin tumorok közül javasolt az FDG PET azokban a mellékvesekéreg-rákokban, ahol az invazív kezelés lehetősége felmerül, de a konvencionális képalkotás nem egyértelmű. A gyermekonkológiai indikációk között megjelent a rhabdomyosarcoma is. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

80 Speciális szempontok Az FDG-től eltérő nyomjelzők jelenlegi felhasználása és perspektívái Az FDG-vel tapasztalható álpozitivitás és álnegativitás miatt már korán felmerült az igény specifikusabb nyomjelző molekulák kifejlesztésére. Az új nyomjelzők keresését a ciklotrontól való függetlenedés igénye is hajtotta. Ma már számos generátortermék izotóppal jelölt PET-trészer használatos a klinikumban, elsősorban a 68Ga (gallium) jelölés terjedt el, mivel ez radiokémiailag jól ismert kelátképzéssel befogható fémion és linker molekulákon keresztül számos vegyület, elsősorban a jelenleg az érdeklődés homlokterébe tartozó kis peptid vagy affibody jelölhető vele. Fizikai felezési ideje 68 perc, ami klinikai leképezésre és sugárvédelmi szempontból is kedvező. A ma klinikai célból leggyakrabban alkalmazott nem FDG nyomjelző molekulákat a 6. táblázatban mutatjuk be (16). Ezek közül kiemelendők a 68Ga-mal jelölt DOTA-peptidek (TOC/NOC/TATE) a jól differenciált neuroendokrin tumorok vizsgálatára, illetve a 18F- NaF, amelyről már fentebb esett szó. A táblázatban szereplő 11C-/18F-kolin helyett ma már a 68Ga-jelölt PSMA (prosztataspecifikus membrán antigén) nyomjelzők alkalmazása mutat meredek emelkedést, és várhatóan ez utóbbiak teljesen ki fogják szorítani a kolin és acetát nyomjelzőket a prosztatarák képalkotó diagnosztikájából. Prosztatarákban a lokoregionális nyirokúti terjedés és a távoli szóródás azonosítására használható képalkotó módszerek jelenleg nem elég jó teljesítőképességűek (ideértve a CT, UH, MR, csontszcintigráfia), amit leginkább az támaszt alá, hogy a radikális műtéten átesett betegek közel egyharmada ún. biokémiai failure -t szenved, azaz a műtét után csökkenő PSA-szint nem éri el a 0-t, hanem tartósan magasabb marad, illetve később emelkedni kezd. Ez biztosan jelzi vagy a lokális recidíva vagy a fel nem fedezett áttétek jelenlétét, mivel a PSA-szint emelkedése ilyenkor mással nem magyarázható, azonban a PSA-szint nem informál a rák helyéről. A prosztatarákáttétek kimutatásában áttörést jelentett azoknak a PET-nyomjelzőknek a megjelenése az évtized elején, amelyek a prosztataráksejteken nagy mennyiségben expresszálódó transzmembrán fehérjéhez, a PSMA-hoz specifikusan kötődnek. Ezekkel a nyomjelzőkkel lehetővé vált az igen kis áttétek kimutatása valamennyi szövetben, az egész testben (nyirokcsomók, csontok, távoli szervek). A PSMA ugyan nevével ellentétben nemcsak a prosztata sejtjeiben fejeződik ki, hanem számos egyéb szövetben is (nyálmirigyek, bélnyálkahártya, máj, vesék stb.), azonban gyakorlatilag minden prosztataráksejten a megjelenése 100 200-szoros, ami a PET-képalkotás pikomólos érzékenységével ötvözve nagy kontrasztot biztosít. A PSMA PET-ligandokkal történő vizsgálatok mind a prosztatarák lokális kiújulásának, mind a távoli áttéteknek a kimutatásában megelőzik az egyéb módszerek teljesítőképességét, fajlagosságuk közel 100%-os (17), érzékenységüknek csak az alkalmazott PET-berendezés fizikai felbontóképessége és az alkalmazott szoftveres kontrasztjavító, aktivitás-viszszanyerő technológiák teljesítőképessége szab határt. Ennek megfelelően radikális prostatectomiát követően már 0,1 ng/ml-es PSA-szint mellett alkalmazhatók a lokális kiújulás vagy áttétek kimutatására. További felhasználási lehetőségük a jelölt PSMA-ligandoknak olyan ún. theranosztikumok (jelölő izotóptól függően diagnosztikus vagy terápiás célú molekulák) kifejlesztésének lehetősége, amelyek a nagy specificitást kihasználva terápiás ágensek (jellemzően β- vagy α- sugárzó izotópok) célba juttatását szolgálják. Jelenleg több molekulával zajlanak fázis III. vizsgálatok ebben a témakörben (18, 19). Fontos rámutatni arra a körülményre, hogy éles kontraszt áll fenn ma a tudományos közleményekben szereplő nem FDG-nyomjelzők és az egyes országokban a klinikum számára széles körben elérhető PET-trészerek között. Ennek nemcsak anyagi okai vannak, hanem az a jogi szabályozási környezet, amely a PET-nyomjelzőket az egyéb radiofarmakonokkal együtt a szabályozás megalkotásakor (eléggé szerencsétlen módon) a gyógyszerek közé sorolta. Bár kétségtelenül ezek az anyagok jellemzően intravénásan bejuttatandó steril oldat formájában kerülnek felhasználásra, de a bennük szereplő aktív komponens (a trészer molekula) mennyisége pikomólos nagyságrendbe esik, így a szervezetben farmakodinámiás hatást nem vált ki. Természetesen a gyógyszerforma egészének minőségi és előállítási körülményeit a gyógyszerekével azonos szigorúsággal kell meghatározni (a good manufacturing practice GMP szabályai szerint), de az aktív anyaggal szemben megkövetelni a gyógyszereknél szokásos toxicitási stb. vizsgálatokat az alkalmazott koncentrációban értelmetlen, gondoljunk csak aktív molekulaként pl. a 15O jelölt vízre. A széleskörűen felhasznált FDG is igen erős sejtméreg (halálos mennyisége kb. 0,5 1 mg), de az alkalmazott koncentrációban csak trészer. A törzskönyvezés megkövetelése minden új PET-nyomjelző esetén (ami a gyógyszer analógia alapján legalább 10 év) jelentősen és indokolatlanul visszaveti ezeknek az anyagoknak a klinikumba történő felhasználását. Különösen úgy, hogy a ciklotrontermék izotóppal jelölt nyomjelzőket minden egyes laborban, ahol újonnan előállítják őket, újra törzskönyvezni kell, egymástól függetlenül. Ahogyan ma az FDG-t is. Nem csoda, hogy ma Európában az FDG-n kívül csak néhány PET-radiofarmakonnak van egyáltalán országos törzskönyve, és a trészerek jelentős részét ahol ezt a helyi törvények megengedik (pl. Németország) egyetemi hatáskörben engedélyezik humán felhasználásra vagy csak klinikai vizsgálat keretén belül elérhetőek. Ezt a problémát felismerte az Európai Unió is, és három évvel ezelőtt megalkotott egy olyan rendeletet (20), amely a helyben, KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

Lengyel Zs PET a klinikai onkológiában 81 6. táblázat. A főbb nem-fdg PET-nyomjelző molekulák és fő indikációik Trészer Anyagcsere-folyamat Diagnosztikus célpont Onkológiai indikáció Klinikai cél 11C-kolin 18F kolin (FCH) 11C metionin 18F DOPA Sejtmembránszintézis Foszfatidil-kolinszintézis Aminosav-transzport és fehérjeszintézis Dopaminfelvétel és -anyagcsere Prosztatarák Egyéb tumorok: hólyagrák, agytumorok stb. Diagnózis/biopszia irányítása Stádiummegállapítás Kiújulás gyanúja Stádium-újramegállapítás A carcinomás gócok azonosítása többszörös negatív biopsziát követően A pontos betegségkiterjedés megállapítása magas rizikójú betegekben A kiújulás korai kimutatása biokémiai failure esetén A terápiás terv segítése igazolt kiújulás esetén Agytumorok Diagnózis Benignus és malignus elváltozások elkülönítése / bizonytalan konvencionális képalkotás Egyéb tumorok: fej-nyaki rákok stb. Onkológián túli indikációk: hyperparathyreoidismus Gradálás Direkt kapcsolat a metioninhalmozás és a grádus között Sztereotaxiás biopszia A legmegfelelőbb mintavételi hely azonosítása Neuroendokrin tumorok (NET) Onkológián túli indikációk: veleszületett hyperinsulinismus, Parkinson-kór Terápiás válasz/prognózisbecslés Kiújulás vagy maradék tumor gyanúja Diagnózis/ismeretlen primer Stádiummegállapítás/ újramegállapítás Kiújulás gyanúja A terápiás hatás felmérése/a halmozás csökkenése és a kimenetel korrelál A konvencionális képalkotással gyanús elváltozások karakterizálása NET diagnózisa/igazolt NET áttét A betegség kiterjedésének megállapítása a kezelés megkezdése előtt A kiújulás korai kimutatása 68Ga DOTApeptidek Szomatosztatin receptorok Neuroendokrin tumorok (NET) Diagnózis NET diagnózisa Egyéb tumorok: phaeochromocytoma, paraganglioma, microcytoma Ismeretlen primer A primer tumor azonosítása igazolt NET metasztázis esetén Stádiummegállapítás/ újramegállapítás A betegség kiterjedésének megállapítása a kezelés megkezdése előtt Kiújulás gyanúja A kiújulás korai kimutatása Terápiás válasz A terápiás hatás felmérése (Folytatás a következő oldalon) KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

82 Speciális szempontok 6. táblázat. Folytatás Trészer Anyagcsere-folyamat Diagnosztikus célpont Onkológiai indikáció Klinikai cél 11C-acetát Lipidszintézis és energia termelés Prosztatarák A 11C-kolin indikációival azonos HCC HCC diagnózisa Malignus és benignus májlaesiók elkülönítése Onkológián túli indikáció: Szívizom-anyagcsere Stádiummegállapítás/ újramegállapítás A betegség kiterjedésének felmérése HCC kiújulásának gyanúja A konvencionális képalkotással gyanús eltérések karakterizálása 18F FLT (fluorotimidin) Sejtosztódás és TK- 1-aktivitás Lymphoma-, tüdő-, vastagbél-, gyomorés hasnyálmirigyrák Diagnózis/primer tumor keresés Benignus és malignus elváltozások elkülönítése/t-stádium megállapítása Terápiás válasz Az FLT PET-tel meghatározott válasz jól korrelál a patológiai válasszal 18 NaF Csontanyagcsere Csontáttétek Diagnózis Csontáttétek azonosítása Onkológián túli indikációk: ortopédiai betegségek Stádiummegállapítás A csontérintettség megállapítása csontáttétekre magas kockázatú betegségekben 18F-FMISO 18F-FAZA 18F-EF3 and 5 64Cu-ATSM Tumorhypoxia Szolid tumorok Kezelés előtti vizsgálat A hypoxia mértékének megállapítása a tumorokban prognózisbecsléshez és sugárterápia intenzitás-moduláláshoz megfelelően előállított diagnosztikus és terápiás célú radiofarmakonoknál megengedi a helyi felhasználást törzskönyvezési kötelezettség nélkül. A rendelet múlt év májusában lépett életbe valamennyi tagállamban egy időben, azonban a magyar nyelvű jogalkotás még késik. Irodalom 1. Riola-Parada C, García-Cañamaque L, Pérez-Dueñas V, Garcerant-Tafur M, Carreras-Delgado JL. Simultaneous PET/ MRI vs PET/CT in oncology. A systematic review. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol 2016;35(5):306-12. 2. Ido T, Wan CN, Casella V, et al. Labeled 2-deoxy-D-glucose analogs: 18F-labeled 2-deoxy-2-fluoro-Dglucose, 2-deoxy- 2-fluoro-D-mannose and 14C-2-deoxy-2-fluoro-D-glucose. J Labeled Compounds Radiopharm 1978;24:174-83. 3. Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956;123(3191):309-14. 4. Appropiate Use of FDG PET for Management of Cancer Patients, IAEA Human Health Series no. 9. International Atomic Energy Agency, Vienna, 2010 5. Hillner BE, Siegel BA, Liu D, Shields AF, Gareen IF, Hanna L, Hartson Stine S, Coleman RE. Impact of Positron Emission Tomography/Computed Tomography and Positron Emission Tomography (PET) alone on expected management of patients with cancer: initial results from the National Oncologic PET Registry. J Clin Oncol 2008;26:2155-61. 6. Hillner BE, Tosteson AN, Tosteson TD, Wang Q, Song Y, Hanna LG, Siegel BA. Intended versus inferred care after PET performed for initial staging in the National Oncologic PET Registry. J Nucl Med 2013;54:2024-31. PMID:24221994 7. Hillner BE, Tosteson TD, Tosteson AN, Wang Q, Song Y, Onega T, Hanna LG, Siegel BA. Intended Versus Inferred Management After PET For Cancer Restaging: Analysis of Medicare Claims Linked to a Coverage With Evidence Development Registry. Med Care 2013;51:361-7. PMID:23481033 8. Hillner BE, Siegel BA, Shields AF, Duan F, Gareen IF, Hanna L, Coleman RE. Impact of Dedicated Brain PET on Intended patient management in participants of the National Oncologic PET Registry. Mol Imaging Biol 2011;13:161-5. PMID:21080232. 9. Coleman RE, Hillner BE, Shields AF, Duan F, Merlino DA, Hanna LG, Stine SH, Siegel BA. PET AND PET/CT reports: Observa- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.

Lengyel Zs PET a klinikai onkológiában 83 tions from the National Oncologic PET Registry. J Nucl Med 2010;51:158-63. PMID:20008997 10. Hillner BE, Siegel BA, Shields AF, Liu D, Gareen IF, Hanna L, Hartson Stine S, Coleman RE. The Impact of Positron Emission Tomography (PET) on Expected Management during cancer treatment. Findings of the National Oncologic PET Registry. Cancer 2009;115:410-8. PMID: 19016303 11. Hillner BE, Siegel BA, Shields AF, Liu D, Gareen IF, Hunt E, Coleman RE. Relationship Between Cancer Type and Impact of PET and PET/CT on intended patient management: Findings of the National Oncologic PET Registry. J Nucl Med 2008;49:1928-35. PMID:18997054. 12. Arslandemir C, Lützen U, Buck AC, et al. In comparison to F18- sodium fluoride PET the extent of metastatic bone disease is underestimated with FDG in lung cancer patients. J Nucl Med 2007;48(6):353. 13. Beheshti M, Vali R, Stoiber M, Nader M, Haim S, Jordanova N, Loidl W, Langsteger W. Comparison of F-18 fluor choline PET/ CT with fluoride PET/CT in the detection of bone metastases in patients with prostate cancer. J Nucl Med 2007;48(6):193. 14. Damle NA, Bal C, Bandopadhyaya G, et al. Role of 18F fluoride PET/CT in the detection of bone metastases in breast cancer patients. J Nucl Med 2007;48(6):142. 15. The Royal College of Radiologists, Royal College of Physicians of London, Royal College of Physicians and Surgeons of Glasgow, Royal College of Physicians of Edinburgh, British Nuclear Medicine Society, Administration of Radioactive Substances Advisory Committee. Evidence-based indications for the use of PET-CT in the United Kingdom 2016. Clinical Radiology 2016;71:171-88. 16. Lopci et al. Imaging with non-fdg PET tracers: outlook for current clinical applications Insights Imaging 2010;1(5-6):373-85. 17. Perera M, Papa N, Christidis D, Wetherell D, Hofman MS, Murphy DG, Bolton D, Lawrentschuk N. Sensitivity, Specificity, and Predictors of Positive (68)Ga-Prostate-specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography in Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol 2016;70(6):926-37. 18. Barrio M, Fendler WP, Czernin J, Herrmann K. Prostate specific membrane antigen (PSMA) ligands for diagnosis and therapy of prostate cancer. Expert Rev Mol Diagn 2016;16(11):1177-88. 19. Rahbar K, Ahmadzadehfar H, Kratochwil C, Haberkorn U, Schäfers M, Essler M, Baum RP, Kulkarni HR, Schmidt M, Drzezga A, Bartenstein P, Pfestroff A, Luster M, Lützen U, Marx M, Prasad V, Brenner W, Heinzel A, Mottaghy FM, Ruf J, Meyer PT, Heuschkel M, Eveslage M, Bögemann M, Fendler WP, Krause BJ. German Multicenter Study Investigating 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. J Nucl Med 2017;58(1):85-90. 20. REGULATION (EU) No 536/2014 OF THE EUROPEAN PARLIA- MENT AND OF THE COUNCIL of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use, and repealing Directive 2001/20/EC. Official Journal of the European Union. 2014 May (I.) 158/1-76. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2017;4(1):71 83.