A hasfájós nőbeteg: Toxikológia Dr. Telkes Mária SZTE ÁOK Laboratóriumi Medicina Intézet 2009. November 5. 28 éves ázsiai nőbeteg 3 hetes panaszok Anorexia Kiterjedt hasi görcsös fájdalom Obstipáció Hányás nem jelentkezett, enni és inni is tudott Gastrointestinális vérzés nem jelentkezett Utolsó menstruáció rendben 10 napja In vitro fertilizációra vár Gyógyszert nem szedett Nem dohányzik, nem fogyaszt alkoholt Fizikális vizsgálat: Láztalan, anémiás küllem RR: 112/76 Hgmm, pulzus: 88/ min Milyen iránydiagnózisok jöhetnek szóba? Generalizált hasi feszülés,normális bélhangok Kardiovaszkularis, respiratorikus és neurológiai vizsgálattal eltérés nincs Iránydiagnózisok: Gastritis Cholecystitis, cholelithiasis Fekélybetegség Appendicitis iti Pancreatitis Kismedencei gyulladás Milyen vizsgálatokat végeztetne? 1
Kezdeti vizsgálatok eredményei: Basophil punktáció: Nátrium: 138 mmol/l (135-145) Kálium: 4,0 mmol/l (3,5-5,1) Karbamid: 5,0 mmol/l (2,5-6,5) Kreatinin: 82 µmol/l (62-124) Bilirubin: 12 µmol/l (<17,1) Albumin: 38 g/l (38-48) Aszpartát-aminotranszferáz:30 aminotranszferáz:30 IU/L (<45) Alkalikus foszfatáz:76 IU/L (36-125) Amiláz: 160 IU/L (70-300 IU/L) Hemoglobin:80 g/l (115-165) Fvs szám:5,5x10 9 /L (4-11,0x10 9 /L ) Thrombocyta: 300x10 9 /L (150-450x10 9 /L ) Mikroszkópos kenet: normochrom, normocyter, basophil punktáció a vvt-kben Terhességi teszt negatív, hepatitis szerológia negatív További eredmények: Hasi röntgen felvételen: a vékony és a vastagbél teljes szakaszán radiodenz szemcsék Hasi UH: negatív A férje elmondása szerint a tünetek nem sokkal azután kezdődtek, hogy a nő tradicionális ázsiai szert kezdett szedni az infertilitásra A port röntgenezve: radiodenz szemcsék Milyen további vizsgálatokat végezne? További vizsgálatok és végső diagnózis: Patofiziológia: Szérum ólom:3,5 µmol/l (<1,93 µmol/l ) Erythrocyta zink protoporphyrin:1,9 µmol/l (< 0,7 µmol/l ) A fehér por analízise: 12 % ólom tartalom Lead Ferrochelatase Ólom mérgezés az ólom tartalmú tradicionális ázsiai szer fogyasztása után Terápia: kálcium EDTA kelátképző Lead Porphobilinogén synthase Lead Coproporphyrinogén oxidase 2
Patofiziológia: Az ólom gátolja a hem szintézist, anémiát okozva Porphyrinek akkumulációja perifériás, vagy autonom neuropátiát okoz, tünetek: hasi fájdalom, obstipáció Súlyos ólom mérgezésben encephalopátia Alacsony szintű expozíció a gyermekeknél fejlődésben való visszamaradáshoz vezet Renalis tubularis károsodás Patofiziológia: Bazophil punktáció a vvt-kben: az ólom a pyrimidin-5 -nucleotidázt gátolja és RNS aggregátumok felhalmozódását okozza Erythrocyta zink protoporphyrin akkumuláció oka a ferrokelatáz gátlása, megakadályozza a vas beépülését a porphyrinbe (a cink beépülése nem enzimatikus folyamat) 52 éves férfi hasi fájdalommal: Kórtörténet: 52 éves férfi, aki 1 napja tartó hasi fájdalom és hányás miatt jelentkezett a sürgősségi ambulancián. A fájdalom súlyos, éles a has közepén, profúz hányással. Négy nappal ezelőtt jelentős mennyiségű alkoholbevitel, azóta nem evett. Ismert alkoholista: 250 g/d etanol Klinikai vizsgálatok: Tachypnoe: 30/min, tachycardia:92/min Sclera: sárga Mérsékelten dehydrált,hasa kissé feszes Mi a feltételezett diagnózis? Kezdeti iránydiagnózisok: Pancreatitis Diabeteses ketoacidózis Alkoholos hepatitis Gastritis Milyen laboratóriumi vizsgálatokat indikálna? Laboratóriumi vizsgálatok: Vér: ph:7,29 (7,35-7,45) pco 2 : 11,3 Hgmm (33-48) po 2 : 126 Hgmm (83-108) Szérum: Na: 125 mmol/l (135-145) K: 3,2 mmol/l (3,5-5,1) Bikarbonát: 5 mmol/l (21-30) Karbamid: 6,4 mmol/l (2,5-6,5) Kreatinin: 256 µmol/l (62-124) Plazma: Glükóz: 8,4 mmol/l (3,9-5,8) Össz bilirubin: 62 µmol/l (<17) -GT: 891 IU/L (5-75) Aszpartát-aminotranszferáz: 180 IU/L (<45) Amiláz: 220 IU/L (70-300) További eredmények: További vizsgálatok: Plazma klorid: 89 mmol/l (98-106) Anion gap:35 mmol/l (12-20) Plazma laktát: 0,99 mmol/l (0,2-2,0) Acetaminophen, aszpirin nem mutatható ki Etanol: 4 mmol/l Plazma keton becslése Ketostix-el: 10 mg/dl (0,5-3,0) ß-hydroxybutirát: 103 mg/dl (0,22-0,88) Mi a végső diagnózis? Mire gondol az eredmények alapján és milyen vizsgálatot végeztetne el? 3
Alkoholos ketoacidosis: Hányás Volumen depléció ADH szekréció gátlása Csökkent inzulin szekréció Növekszik: kortizol, Glucagon GH Catecolamin Megnövekedett alkohol bevitel Éhezés Glycogén depléció Csökkent glükóz termelés Csökkent hepatikus gluconeogenesis Lipolysis Clearance Keton clearance Csökkent metabolizmus Csökkent kiválasztás Acetyl CoA Emelkedett NADH/NAD + Ketogenesis Hydroxybutirát,acetoacetát 15 éves fiú: A 15 éves fiú 90 perccel azután jelentkezett a sürgősségi ambulancián, hogy az iskolai szertárban található zöldeskék folyadékból lenyelt 100 ml-t Tünetei: hányás, hasmenés, álmosság Nem sokkal a felvétele után enyhe metabolikus acidózis, normális anion gap, hematemesis és melena Vizsgálati eredményei: Analit Felvételkor 24-30 óra Ref. tartomány Na 138 139 135-145 mmol/l K 4,1 3,3 3,5-5,0 mmol/l Cl 115 104 95-105 mmol/l Bikarbonát 15 23 20-27 mmol/l Karbamid 6,8 23,2 3,2-7,7 mmol/l Kreatinin 88 380 50-120 µmol/l Albumin - 49 35-47 g/l Össz bilirubin 7 82 2-20 µmol/l Direkt bil. - 40 GGT 16 11 0-60 U/L ALP 234 85 45-200 U/L AST 52 171 <45 U/L ALT 7 51 <45 U/L CK - 1115 60-220 U/L Hb 150 101 132-170 g/l PLT 376 195 150-400x G/L Retikulocyta - 102 10-100x G/L Haptoglobin 0,7 <0,1 0,5-2,4 g/l INR 1,2 1,4 0,8-1,2 APTT 32 79 25-40 s MetHb - 6 0,2-1,5 % Mely folyamatokat érintette a mérgezés? További vizsgálatok és terápia: Acut renalis insufficiencia Gastroscopia: gyomorban és duodenumban ulcerációk, kiterjedt gyulladás Hepatotoxicitás Az elfogyasztott folyadék: réz-szulfát Intravascularis hemolízis Methemoglobinémia Enyhe rhabdomyolízis Low grade disszeminált intravasculáris koaguláció Felvételkor: Szérum réz: 181 µmol/l (RR: 13-22) Ceruloplazmin: 0,29 g/l (RR: 0,22-0,58) Hemodialízis 9 órával a mérgezés után A hemodialízis 13 órával a mérgezés után már nem hatásos Szérum réz 30 órával a felvétel után: 15 µmol/l (RR: 13-22) Összesen 3 hétig volt hemodialízisen, a teljes renalis remisszió 5 hétig tartott 4
A réz toxikus hatásának patofiziológiája: A sejtekre gyakorolt oxidatív stressz által mediált Szulfidril tartalmú enzimek gátlása Glükóz-6-foszfatáz-dehidrogenáz Glutation-reduktáz Csökkentve ezáltal a szabad gyökök megkötésének hatékonyságát a sejtekben A réz részvétele a redox reakciókban szuperoxidot és reakcióképes hidroxil gyököt (OH ) hoz létre, ami a DNS szál törését okozza apoptosis-sal A réz toxikus hatásának patofiziológiája: Lipid-peroxidáz károsodás, diszulfid keresztkötések képződése a biológiai membránokon Mitokondriális és membrán diszfunkció, sejtszétesés Kifejezett a hepatocytákban és az erythrocytákban A réz toxikus hatásának patofiziológiája: Renális tubuláris necrózist kiváltó okok: Reaktív oxigének Hypotenzió Hemoglobinuria (hemolízis) Myoglobinuria (rhabdomyolízis) Prothrombin idő megnyúlása: Májkárosodás DIC: a réz direkt hat a koagulációs kaszkádra Réz és ceruloplazmin szint szerepe acut réz intoxikáció kezelésében: A szérum/teljes vér réz szintje a diagnózist alátámasztja, de nem a kezelés alapja A réz szintje azután, hogy a keringésbe került gyorsan csökken, plazma T 1/2 :~15 perc, kötődik: vörösvérsejtekhez albuminhoz Ceruloplazminhoz Transzportálódik a májhoz és más szövetekhez, egy második emelkedés lehet a hepatocellularis necrózis miatt Réz és ceruloplazmin szint szerepe acut réz intoxikáció kezelésében: A réz meghatározás leletátfordulási ideje problematikus A teljes vér réz szintje jobban korrelál a klinikai állapottal A ceruloplazmin szintje is nőhet a mérgezés során a fokozott hepatikus képződés miatt A kezelés alapja a klinikai kép! Toxikáció A-tól Z-ig: A 40 éves nőbeteg komatosus állapotban került a sürgősségi ambulanciára, otthonában szemikomatosus állapotban találtak rá: Zopiclone tablettákat vett be nagy mennyiségű alkohollal Vizsgálat: Spontán légzés, de stimulusokra nem reagál Pulzus: 50/min EKG: sinus ritmus, RR: 118/70 Hgmm Légzésszám: 18/min Hőmérséklet axillárisan: 32 C Pupilla: dilatált, fényre nem reagál 5
Kezdeti vizsgálatok: Analit Eredmény Ref. tartomány Szérum Nátrium 147 135-145 mmol/l Kálium 4,4 3,5-5,1 mmol/l Klorid 103 98-106 mmol/l Karbamid 1,5 2,5-6,5 mmol/l Kreatinin 91 62-124 µmol/l Glükóz 16,9 3,9-5,8 mmol/l Alkalikus foszfatáz 125 36-125 U/L Alanin-aminotranszferáz 43 <40 U/L Amiláz 111 70-300 U/L γ-gt 352 5-75 U/L Bilirubin 6 <17 µmol/l Vérgáz ph 6,73 H + =234 nmol/l 7,35-7,45 pco 2 47 Hgmm 33-48 Hgmm po 2 385 Hgmm 83-108 Hgmm Bikarbonát 6 mmol/l 21-30 mmol/l Milyen diagnózisok jönnek szóba? Milyen további vizsgálatok, vagy számolt paraméterek r segíthetnek tn a diagnózisban? Számolt paraméter: Súlyos metabolikus acidózis, emelkedett anion gap Anion gap = (Na+K)-(Cl+HCO (Cl+HCO 3 ) = (147+4)-(103+6) = 42 mmol/l (12-20) Differenciál diagnózis: Laktát acidózis Mérgezések: Szalicilát Acetaminophen Teophylline Metanol vagy etilén-glikol Alkoholos ketoacidózis Organikus savak (medium chain acylcoenzim-a-dehidrogenáz hiány - MCAD) További vizsgálatok eredményei: Acetaminophen: < 0,1 mmol/ Salicylate: <0,1 mmol/l Ozmolalitás: 470mOsm/kg Számolt plazma ozmolalitás: 319 mosm/kg 2(Na+K)+karbamid+glükóz Különbség a mért és számolt ozmolalitás között: Ozmoláris gap: 151 mosm/kg Mit jelentenek ezek az információk a diagnózis szempontjából? Osmoláris gap oka: Nem mérhető ozmolárisan aktív anyagok: Alkoholok: Etanol Metanol Etilén-glikol Mannitol Glycin Metabolikus acidózis +emelkedett anion gap+emelkedett ozmoláris gap: metanol vagy etilén-glikol mérgezés Diagnózis bizonyítása: metanol vagy etilén-glikol sürgős meghatározása! Terápiával nem szabad késlekedni!! 6
Metanol metabolizmusa: Metanol NAD Laktát Alkohol dehidrogenáz Formaldehid NADH Piruvát Kataláz/aldehid-dehidrogenáz Hangyasav Metanol metabolizmusa: A metanol hangyasavvá alakul, ami metabolikus zsákutca, ennek a felszaporodása okozza a súlyos metabolikus acidózist A tünetek az elfogyasztástól számított 12-72 óra múlva alakulnak ki Fejfájás Gyengeség Izzadás Hányinger, hányás Légzési elégtelenség Öntudatnál levő betegnél vizuális tünetek, photophobiatól a vakságig Metanol mérgezés kezelése: Fomepizol Etanol Metanol NAD Laktát Gátlás Alkohol dehidrogenáz Formaldehid NADH Piruvát Kataláz/aldehid-dehidrogenáz Metanol mérgezés kezelése: Alkohol dehidrogenáz gátlók: Specifikus a 4-metil-pirazol, azaz Fomepizole Ha ez nincs, akkor etanol Enyhe mérgezés esetén: per os, súlyos mérgezésnél: iv., a plazma etanol szint: 42-51 mmol/l A metanol metabolizmus sebessége az etanol 15 %-a Terápiát addig kell folytatni, amíg a metanol koncentrációja: <6,2 mmol/l Hemodialízis Hangyasav Bikarbonát Acidózis rendezése 22 éves főiskolás: A 22 éves főiskolást a sürgősségi ambulanciára viszik: zavart, rossz állapotban van Azonnal vérgáz vizsgálat: Analit Eredmény Ref.tart. ph 7,05 7,35-7,45 po 2 219 Hgmm 75-100 pco 2 15 Hgmm 35-45 2 g O 2 Sat 99 % 94-98 HCO - 3 4 mmol/l 22-35 Na + 149 mmol/l 135-145 K + 6,5 mmol/l 3,2-4,5 Glükóz 8,6 mmol/l 3,8-7,0 További vizsgálatok eredményei: Analit Eredmény Referencia tartomány Nátrium 142 mmol/l 135-145 Kálium 7,3 mmol/l 3,2-4,5 Klorid 99 mmol/l 100-110 Bikarbonát 7 mmol/l 22-33 Anion gap 36 mmol/l 4-13 Osmo, kalkulált 303 mmol/kg 275-295 Osmo, mért 342 mmol/kg 275-295 Glükóz 9,4 mmol/l 3,0-7,8 Karbamid 20 mmol/l 3,0-8,0 Kreatinin 580 µmol/l 70-120 CK 383 U/L <200 7
Differenciál diagnosztika: Mi a leggyakoribb oka az anion gap emelkedésének? További eredmények: Salicylát: < 50 mg/l (150-250) Etanol: < 3 mmol/l Laktát: 5,4 mmol/l (0,7-2,5 ) Ethilén-glikol: 0,1 g/l (<0,2) Metanol: < 1,0 mmol/l (<1) Izopropanol: negativ Milyen más vizsgálat elvégzése segítene a diagnózis felállításában? Vizelet vizsgálat eredményei: Analit Eredmény Referencia tart. Mértékegység Laktát 700 <600 mmol/mol kreatinin Glycolát 6250 <150 3-hidroxi-butrát 120 <120 Módszer: GC-MS Mi okozta a mérgezést? Mi a kimenetele a folyamatnak? Etilén-glikol metabolizmusa: EG metabolizmusa: Gyorsan metabolizálódik glikolsavvá (GA), ez a fő oka a súlyos acidózisnak, GA kis részét a máj enzimei oxálsavvá Alakítják. Ca-oxalát depozitok képződnek a vesében 4-8 órával az EG elfogyasztása után Korai tünet: Renalis insufficiencia Késői tünetek: Neurológiai manifesztáció Kardipulmonális elégtelenség 8
Ca-oxalát kristályok a vizeletben: EG mérgezés terápiája: Etanol Jelenlétében az EG felezési ideje megötszöröződik, mivel az etanol vetélkedik az etilén-glikollal az alkoholdehidrogenázért (ALDH) ALDH-nak 100-szor nagyobb az affinitása itá az etanolhoz Az etanol szintnek közel 22 mmol/l-nek kell lenni ahhoz, hogy az EG ne alakuljon át GA-vá Hemodialízis Eltávolítja az EG-t, a toxikus metabolitokat, a glikolsavat és oxalátsavat Köszönöm a figyelmet! 9