3. Fejezet: GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK

Átírás

1 3. Fejezet: GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK. Z ÖTUDTI ÁLLPT SÖKKEÉSÉT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szedatohipnotikumok: benzodiazepinek, zaleplon, zolpidem, barbiturátok, glutetimid, etanol 2. ntidepresszánsok TD: imipramin, amitriptilin, doxepin, amoxapin; carbamazepin 3. ntipszichotikumok: fenotiazinok, butirophenonok atípusos antipszichotikumok 4. Ópioid szerek: morfin, heroin, petidin = meperidin, metadon, fentanil, kodein B. IZGTTTSÁGT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. entrálisan ható szimpatomimetikumok: amfetamin, metamfetamin (Speed), MDM (Ecstasy), katinonok, kokain 2. Ketamin és phencyclidin (= PP = phenyl cyclohexyl piperidine, fenciklidin) 3. entrálisan ható antikolinerg szerek (átmenetileg izgatók): Gyógyszerek: atropin, scopolamin; incontinentiára: darifenacin, tolterodin, oxybutinin; antiparkinson sz: övények: 4. Theophyllin benztropin, biperiden, metixen, procyclidin; amantadin; első generációs antihisztaminok sattanó maszlag v. redőszirom = Datura stramonium ngyaltrombita (Brugmansia spp.) Maszlagos nadragulya = tropa belladonna Bolondító beléndek = Hyosciamus niger. KRDIÁLIS FUKIÓZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Digitálisz glikozidák: digoxin, digitoxin 2. a 2+ csatorna blokkolók: verapamil, diltiazem, dihidropiridinek 3. -receptor blokkolók: atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, pindolol, timolol, propranolol D. METBLIKUS ZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szalicilátok 2. rális antidiabetikumok: szulfonilureák (gliclazid, glibenclamid = gliburid, glipizid, glimepirid) és metformin 3. itroprusszid-nátrium (iatrogén - intoxikáció) E. SZÖVETEKRÓZIST KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Paracetamol (acetaminophen) 2. Vas F. FÜGGELÉK: 1. Deferoxamin mint alumínium-kelátor. 2. HH forrásai a szervezetben. 3. Fehérjék nitrálása (a 2 képződés jele). 4. Szétkapcsoló-szerek hatásmechanizmusa. 5. Propofol Infusion Syndrome (PRIS) a propofol mitokondriumtoxikus (szétkapcsoló és elektrontranszport gátló) hatásai okozzák. 6. Szerotonin szindróma

2 gyógyszermérgezések megoszlása GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 2 felnőttkori gyógyszermérgezések általában szándékosak, a gyermekkoriak pedig véletlenek. mérgezést kiváltó gyógyszerek szerint a gyógyszermérgezések megoszlását mutatja az alábbi ábra egy francia kórházban 2002-ben és 10 évvel korábban. gyógyszermérgezések közel 80%-a pszicholeptikumokkal történt (lásd az grafikont). ( psycholeptikumok itt magukba foglalják az antipsychotikumokat, az anxiolitikumokat, a szedatohipnotikumokat és az antidepresszánsokat.) pszicholeptikumokkal történt mérgezések többségét benzodiazepinek okozták (B grafikon). pszicholeptikumok után az analgetikumok okozták a legtöbb gyógyszermérgezést. gyógyszermérgezések miatti kórházi felvételek 7%-a fájdalomcsillapító túladagolásra vezethető vissza ( grafikon). z analgetikum-mérgezések többségét paracetamol okozta ( grafikon). Vegyük észre az opioidmérgezések gyakoriságának nagyfokú emelkedését 1992-től 2002-ig! Mérgezések előfordulása különféle gyógyszerekkel (), pszicholeptikumokkal (B) és analgetikumokkal () egy francia kórházban ban (üres oszlop) és 2002-ben (sávos oszlop)

3 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 3. Z ÖTUDTI ÁLLPT SÖKKEÉSÉT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szedatohipnotikumok, anxiolitikumok Pl.: Benzodiazepinek (BZD): diazepam, nitrazepam, chlordiazepoxid, midazolam, alprazolam. Benzodiazepin-szerű szerek: zaleplon, zolpidem, zopiclon. Barbiturátok, glutetimid, -hidroxibutirát. Mások: meprobamát, carisoprodol [-dealkilációval meprobamáttá metabilzálódik]; etanol. Hatásmechanizmus: a GB--receptor indirekt aktiválása (GB-függő l - -csatorna, gátló receptor) Tünetek: az öntudati állapot fokozatos csökkenése - Kezdetben eufória, a gátlások csökkenése, aluszékonyság - Később letargia, stupor, kóma Kómában: - Hypotensio, a vazomotorközpont (VMK) depressziója miatt - Hypoventillatio, a légzőközpont (LK) depressziója következtében - Hypotonia (csökkent izomtónus) hypothermia - sökkent bélmotilitás (és bélhangok) paralitikus ileus - Beszűkült pupillák (csak terminálisan tágulnak ki, válaszul a hypoxiára) - Horkolás, obstruktív apnoéval jelzi, hogy a nyelv légúti akadályt képez. Veszélyes! Támogató kezelés: - Légút- és légzéstámogatás (a beteget az oldalára fektetni, hogy a nyelve ne csúszhasson hátra!) - vérnyomás fenntartása (elektrolit oldat infúzió) - testhőmérséklet fenntartása (ne infundáljunk szobahőmérsékletű folyadékot!) - ntibiotikum a bronchopneumonia megelőzésére (csak tartós kómában vagy aspiráció esetén) - Decubitus, bullák kezelése (barbiturát-mérgezés okozhatja) Specifikus kezelés: - Fenobarbitál (FB)-mérgezésben: ah 3 infúzió a vizelet lúgosítására és a FB exkréciójának fokozására - Etanolmérgezésben: tiamin injekció (Vitamin B1, 100 mg i.m.) a Wernicke szindróma (WS) megelőzésére (WS = görcsök és neuropathia: hypotonia, ophthalmoplegia, nyelési nehézségek) - BZD-mérgezésben: flumazenil (nexate) = kompetitív benzodiazepin-antagonista a GB--receptoron Dózis: egyszeri: 0,2 mg 15 sec alatt i.v., majd percenként 0,1 mg maximum 1,0 mg-ig. ismételt adás vagy infúzió (1-4 mg/h) szükséges, mert a flumazenil rövid hatású (T 1/2 = 60 perc). Problémák a flumazenil alkalmazásával kapcsolatban: 1. Bár a flumazenil antagonizálja a BZD-ek és más GB--receptor-aktiváló szerek (pl. zolpidem, kannabisz, etanol, promethazine, chlorzoxazon, carisoprodol) szedatív hatását, nem szünteti meg minden esetben a BZD-indukálta légzőközpont depressziót és nem védi ki a BZD-okozta letalitást! 2. flumazenil két potenciálisan súlyos komplikációt okozhat: (a) Konvulzió: olyan BZD-mérgezett betegben, akiben a görcs kockázata fokozott, mert a beteg BZD-nel együtt görcskeltő gyógyszert vett be (pl. TD, izoniazid, theophyllin) Krónikusan BZD-kezelt, akiben a GB--receptorok száma csökkent a downreguláció miatt Epilepsziás, fejsérült, vagy csak görcskeltő szert vett be (pl. TD, izoniazid, theophyllin), BZD-t nem. (b) Reszedáció: mert a flumazenil hatása csak 90 percig tart (gyorsan eliminálódik hidrolízissel). z ébredés-reszedáció átmenetben (amikor a beteg félig éber) aspiráció könnyen előfordulhat! flumazenil értékelése nem egyértelmű. Egy áttekintő cikk címe: Flumazenil Treatment or Toxin (J. lin. Toxicol. 42: 209, 2004.) szedatohipnotikumokhoz hasonlóan, egyes antiepileptikumok (pl. phenytoin, carbamazepin és valproát) is okozhatnak álmosságot, letargiát, stuport és kómát. Ezek a mérgezések általában nem súlyosak és ritkán halálosak. phenytoin-toxicitás legkorábbi jelei a horizontális nystagmus és a bizonytalan, ügyetlen járás (ataxia). Súlyosabb toxicitás elmosódott beszédben és egyre romló mentális státuszban nyilvánul meg. l Diazepam T 1/2 = h F H 3 Flumazenil, EXTE benzodiazepin receptor antagonista T 1/2 = 1 h

4 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 4 2. ntidepresszánsok (TD) TD: imipramin, amitriptilin, doxepin, amoxapin; de a carbamazepin is hasonló szindrómát produkál. Szerotonin-reuptake-inhibitorok sokkal biztonságosabbak; az 5HT révén agitációt és hasmenést okozhatnak. Hatásmechanizmus 3 féle ( piszkos szerek ): -visszavétel gátlása indirekt szimpatomimetikus hatás eurotranszmitter receptorok gátlása: α-adrenerg-receptorok, M-típusú ch-receptorok, H1-receptor, GB--receptor (toxikus dózisban) a + és K + csatornák gátlása a Purkinje rostokban és a myocardiumban (toxikus dózisban) ez aritmiát és negatív inotróp hatást válthat ki Tünetek központi idegrendszeri (KIR) és vegetatív idegrendszeri (VIR): KIR: - z öntudati állapot csökkenése (a centrális M-ch-receptorok és H1-receptorok blokkolása miatt) Tünetek: dezorientáció, ataxia, letargia kóma légző- és vasomotor központ depresszió - Konvulzió (a nagy dózisban érvényesülő GB--receptor blokkoló hatás miatt) VIR: H H 2 H 2 mitriptilin (pk ~ 8,5) - m-ch-receptor-gátlás: forró, száraz bőr; kitágult pupillák; csökkent bélhangok tachycardia (okozhatja -visszavétel β1-receptor izgatás is) - -receptor blokád: hypotensio (okozhatja a VM központ és a myocardium depressziója is) Halálokok 3 ": ardialis aritmia (ventricularis tachycardia, -fibrilláció) a cardiotoxicitás mechanizmusai: - Lassult depolarizáció és repolarizáció (TD blokkolja a depolarizációt biztosító gyors a + csatornát és a repolarizációt kiváltó K + csatornát); jele a QRS komplexum szélesedése (>0,1 sec) és torzulása - oradrenalin-visszavétel-gátlás cardialis β1-receptor-stimuláció onvulsio légzési elégtelenség, laktacidózis (hypoxia miatt), myoglobinuria (vázizomsérülés miatt) oma légzőközpont depresszió és/vagy légúti obstrukció (aspirátum vagy a nyelv által) Kezelés : cardiális aritmia megelőzésére (ha a QRS > 0,1 sec), ill. megszüntetésére: ah 3 injekció és infúzió Dózis: 1-2 meq/kg i.v., bólus injekcióban hypertóniás (8.3%-os, 1 meq/ml) ah 3 oldatból (EKG-val követve a QRS idő várható rövidülését), majd ah 3 infúziójával a vér ph-ját között tartani. Hatásmechanizmus: a ah 3 mérsékli a TD gátló hatását a cardiális gyors a + csatornákra, mert - növeli az intracelluláris térbe irányuló a + grádienst - növeli a ph-t, így a TD protonálódása és kötődése a a + csatornához, de kötődése a pl. feh.-hez. Emlékeztető: helyi érzéstelenítők is a terc. atomon protonált formában kötődnek a a + csatornához. Tehát a ah 3 antidótum TD mérgezésben! ah 3 hatékony volt más szerek ellen is, amelyek gátolják a cardiális gyors a + csatornát és a QRS kiszélesedését okozzák, mint az I (kinidin, prokainamid) és I típusú (flecainid, encainid) antiaritmiás szerek, a diphenhydramin, a chloroquin és a fenotiazinok. hypotensio mérsklésére: Izotóniás al infúzió. Esetleg noradrenalin vagy dopamin infúzió is. Konvulzió esetén: diazepam 15 mg i.v., vagy midazolam 15 mg i.v. + 2 mg/h infúzió. TD-okozta aritmia ellen adott ah 3 is előnyös konvulsió esetén, mert - korrigálja a görcs-okozta acidózist (ami súlyosbíthatja a TD cardiotoxikus hatását) - megelőzi a myoglobin kicsapódását a vesében, ha a vázizomgörcs myoglobinuriához vezet. Ellenjavallt: - Hánytatás (ipecacauanha), mert görcsöt provokálhat, ami aspirációhoz is vezethet - Physostigmin (görcsöt okozhat, bár egyesek javasolták az antikolinerg tünetek ellen) - I és I típusú, a + csatorna gátló antiaritmiás szerek. Mások indokoltsága is kérdéses a ah 3 mellett. SSRI (pl. fluoxetin, paroxetin, sertralin, citalopram) sokkal kevésbé toxikusak, mint a TD-ok. terápiás ablakuk széles: a napi dózis 30-szorosa nem, vagy alig okoz tüneteket; a napi dózis szöröse hányást, enyhe KIR depressziót, vagy tremort okozhat. Haláleseteket extrém nagy dózis (nagyobb, mint a napi dózis 150-szerese) vagy etanollal, ill. benzodiazepinnel történő kevert mérgezés esetén jelentettek. TD szerekkel ellentétben a SSRI szerek általában nem okoznak görcsöt, súlyos KIR depressziót, vagy cardiotoxicitást, és nincs hatásuk a VIR-re (tehát nem okoznak anticholinerg tüneteket, vagy hypotensiot). szerotonin szindróma (lásd 5. Függelék) ritka izolált SSRI túladagolás esetén, de súlyos epizódok léphetnek fel két vagy több szerotonerg szer együttes szedésekor.

5 3. ntipszichotikumok GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 5 I. Klasszikus antipszichotikumok: fenotiazinok, thioxantének, butyrophenonok Hatásmechanizmus: számos neuortranszmitter receptor blokkolása ( piszkos gyógyszerek) D-receptor-blokád (a prefrontális kéregben és a nigrostriatumban extrapyramidális káros hatások) Más receptorok, melyeket a TD-ok ugyancsak blokkolnak: - α1-receptorok, H1-receptorok, muszkarin-típusú ch-receptorok (a butyrophenonok kivételével) - GB--receptorok (gyenge gátlók) Feszültség-függő ion-csatornák (a +, K + ) Tünetek: Részben hasonlóak, mint TD-mérgezésben, pl.: - z öntudati állapot csökkenése kóma, VMK-depresszióval - Hypotensio (α1-receptor blokád miatt) és tachycardia (M2-ch-receptor-blokád miatt) - chlorpromazin, a haloperidol (és az emiatt kivont thioridazin) erősen blokkoljákaz ún. herg K + - csatornákat a szívben lassult repolarizáció, amelynek jelei: megnyúlt QRS és QT életveszélyes polimorf ventriculáris etrasystolék (trosades de pointes; ld. EKG) léphetnek fel: Extrapyramidális hatások: általában ritkák, mert ezeket a szerek antikolinerg hatása elnyomhatja. Inkább a haloperidol és a piperazin oldallánccal bíró phenothiazonok (pl. trifluoperazin, fluphenazin) túladagolásakor jelentkeznek, mivel ezek a legerősebb D-receptor-antagonisták. - Fokozott izomtónus fogaskerék rigiditás (szérum K emelkedhet, de rhabdomyolysis nem fordul elő, nincs hyperthermia; hypothermia gyakoribb). - Dystonia torticollis, elkent beszéd (a nyelvizmok mozgászavara miatt), oculogyriás krízis. Támogató: cardiovasculáris monitorozás (aritmiára); perifériás perfusio rendezése (hypotensio esetén) dystonia megszüntetése centrálisan ható cholinolyticumokkal (mint parkinsonismusban): diphenhydramin (Benadryl, 1 mg/kg, i.v.), vagy benztropin (ogentin) II. z atípusos antipszichotikumok, mint clozapin (loazaril), olanzapin (Zyprexa), quetiapin (Seroquel), risperidon (Risperdal), ziprasidon (Geodon) és sertindol (Serdolect) szelektíven antagonizálják a mesolimbicus D2-receptorokat (jobban, mint a nigrostriatumban és a prefrontalis cortexben lévőket) és blokkolják az 5HT2-receptorokat is. betegek többségében csak enyhe-közepes toxicitást okoznak, az akut túladagolás akár tünetmentes is lehet. Általában nem okoznak extrapyramidális tüneteket (a risperidon kivételével), de támogató kezelés szükséges lehet. legáltalánosabb klinikai tünetek: Letargia és szedáltság (H1-receptor gátlásából eredően) Miosis, orthostatikus hypotensio (α1-adrenerg-receptor gátlás miatt), és reflexes tachycardia nticholinerg hatások, beleértve a zavartságot (az M1-típusú ch-receptor gátlásából eredően). Specifikus tünetek jelentkezhetnek néhány szer túladagolásakor: lozapin: konvulzió (10%!); (kevesebb, mint 1% a többi atípusos szerrel); agranulocytosist is okozhat! lanzapin: gyors váltakozás a szedáció és agitáció között: "agitáltság a szedáltság ellenére" Risperidon: extrapyramidális hatások jelentkezhetnek (főleg, ha a beteg tartósan szedte a szert) Sertindol és ziprasidon: QTc intervallum megnyúlása; nő a torsade-típusú aritmia kockázata

6 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 6 4. pioidok pl. morfin, buprenorfin, petidin = meperidin, fentanyl, metadon, propoxyphen, tramadol, kodein, heroin (clonidin és tizanidin -endorphin felszabadulást okoznak az agyban!) Hatásmechanizmus: opioid-receptor-agonisták (Gi-kapcsolt gátló receptorok) Halálos dózis: em hozzászokott egyénben mg morphin; hozzászokottban 2 g is lehet (tolerancia). tolerancia a légzésdepresszív hatáshoz rövid életű. Rövid absztinencia után az érzékenység visszatér. visszaélő könnyen megölheti magát a korábban tolerált dózissal ( aranylövés ). Tünetek (Hasonló tüneteket okozhat a clonidin és a tizanidin α2-agonista centrális szimpatolititikumok): Klasszikus triád: kóma, tűhegy-pupilla, légzésdepresszió (cianózis) KIR tünetek: - Álmosság letargia kóma; csökkent izomtónus, hűvös bőr - Hypoventillatio vagy heyne-stockes légzés (periodikus apnoe után hyperpnoe) apnoe (LK-depr.) - Tűhegy pupillák: az opioidok gátolják a corticális neuronok gátló hatását a III. agyideg paraszimpatikus magjára (Edinger-Westphal mag). z innen eredő kolinerg neuronok a ggl. ciliareban átkapcsolódva beidegzik a pupillát szűkítő m. sphincter pupillae simaizmot (a gátlás gátlása = izgalom). petidin azoban okozhat midriázist, mivel atropin-szerű hatású is (sőt eredetileg antikolinerg szernek szánták). Figyelem: Súlyos hypoxiában a pupillák kitágulhatnak! VIR tünetek: - sökkent bélhangok (pl. mert az opiodok csökkentik az ch felszabadulást a myenterikus plexusból.) - Vizeletretenció z opiodok a spinalis opioid receptorokon át váltják ki a hólyag teljes relaxációját. Súlyos esetben hólyagruptúra is előfordulhat! Hisztamin-felszabadulás: viszketés, orrvakarás (diagnosztikus tünet lehet) Halálokok: Légzőközpont-bénulás. légzőközpont 2 -érzékenysége csökken, de hypoxiára megmarad. RDS (diffúz gyulladás a tüdő parenchymájában): elsősorban heroin használóknál; 50%-os letalitású Mechanizmus (?): következő tényezők játszhatnak szerepet: 1. Pulmonáris presystémás felvétel: parenterálisan adott vegyületek (pl. i.v. heroin) a szív után közvetlenül a tüdő keringésébe jutnak. 2. heroin akkumulációja (mint lipofil kation; heroin = morfin diacetil észter) az alveoláris makrofágok lizoszómáiban, ahol a ph savas (ph csapdázódás). 3. z opioidok TLR4 receptor (Toll-like receptor) aktivátorok. ( TLR4 receptort aktiválja a bakteriális endotoxin vagy LPS is!) z alveoláris makrofágok TLR4 receptorainak aktiválása gyulladáskeltő citokinek (IL-1, TF ) szekrécióját váltja ki e sejtekből. aloxon (arcanti inj., dózis: 1-2 mg, 10 mg-ig, i.v.); injektáljuk: - lassan, hogy elkerüljük az elvonási reakciót (agitáció, hányás, hasmenés, könny- és orrfolyás), - ismételve, mivel rövid a hatása (1-1,5 óra), vagy használjunk hosszú hatású nalmefent (lásd az ábrát) Légutak ellenőrzése és légzéstámogatás, esetleg túlnyomásos lélegeztetés. Legyünk óvatosak: z 2 lélegeztetés apnoét okozhat, mert a hypoxia szabályozza a légzést és nem a 2! Húgyhólyag-katéterezés (a vizeletretenció-okozta hólyagruptúra megelőzésére) RDS: gépi lélegeztetés, a beteg folyamatos mozgatása. Elvi lehetőségek: (1) légutak feltöltése fluorokarbonnal (a perfluorokarbonok 2 -dús folyadékot képeznek; több 2 -t és 2 -t képesek szállítani, mint a vér.) (2) fenti hipotetikus mechanismus alapján: TF antagonista infliximab, vagy odalimumab, vagy etanercept? H H Morphin H H aloxon, RTI opioid receptor antagonista T 1/2 = 1 h H 2 H H 2 H almefen, SELIR opioid receptor antagonista T 1/2 = 10 h

7 B. IZGTTTSÁGT KZÓ MÉRGEZÉSEK GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 7 1. entrálisan ható szimpatomimetikumok Stimuláns drogok : amfetamin; metamfetamin = Speed; MDM = 3,4-metilédioximetamfetamin = Ecstasy; katinon (az amfetaminhoz hasonló szerkezetű, de ketocsoport van az -szénen), szintetikus katinonok ( fürdő sók, dizájner drogok ); kokain H 2 H H 2 mfetamin H H 2 Katinon from atha edulis H 2 H H H Metamfetamin (Speed) H Metkatinon (Ephedron) H 2 H H H 3,4-metiléndioximetamfetamin (MDM; Ecstasy) H 3,4-metiléndioximetkatinon (Methylon) Hatásmechanizmus: indirekt szimpatomimetikumok KIR-i hatással (pszichostimulánsok), amelyek katekolamin-felszabadulást váltanak ki (amfetamin: + D; MDM: + D + 5HT), és/vagy gátolják a katekolaminok (és 5HT) neuronális visszavételét (pl. kokain és MDM): Tünetek: KIR: - Izgatottság, extázis, psychosis ( amfetamin psychosis ) - Fokozott izomtónus, görcsroham (convulsio), rhabdomyolysis lehetséges - Hyperthermia (fő komplikáció): forró, izzadt bőr (okai: izomaktivitás + bőr-keringés) VIR: - Hypertensio, tachycardia, arrhythmiák - Mydriasis Hálálokok: Intracraniális vérzés (intraventriculáris, subarachnoideális), az extrém fokú hypertensió miatt (főleg aneurisma esetén) ardialis arrhythmia, infarktus (különösen kokain akut coronaria szindróma; fájdalmatlan lehet!) Görcs (veszélyek: hypoxia laktát-acidózis; rhabdomyolysis myoglobinuria, veseelégtelenség) Vízmérgezés: hyponatremia hyposmolalitás agyödéma (Ecstasy-fogyasztó fiatalokban; disco!) Mechanizmus: MDM hatására: - nő az DH-szekréció vízretenció - fokozott a vízfogyasztás (a hyperaktivitás és a meleg környezet miatt) Májkárosodás; halálos lehet. Mechanizmusa: elektrofil kinon képződése a májban + hyperthermia (?) MDM, Ecstasy H 2 H H -dealkilálás YP2D6 H H 3,4-dihidroxi-M H 2 H H dehidrogenálás YP? (+) M-kinon Tüneti: - a hyperthermia csökketése hűtéssel - a vérnyomás csökkentése 1-blokkolóval - aritmia ellen: -blokkoló - görcs esetén: diazepam + ah 3 infúzió - psychosisra: risperidon atípusos antipszichotikum (E clozapint, mert az görcsöt okozhat!) Gyomornedv folyamatos leszívása az amfetamin eltávolítására. z amfetamin a vérből a gyomorba diffundál (lipofilitása miatt). tt protonálódva ph csapdázódás miatt szor nagyobb koncentrációt ér el, mint a plazmában. Ezzel megakadályozzuk, hogy az amfetamin a bélbe jutva onnan visszaszívódjon. H 2 H H

8 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 8 2. Ketamin és phencyclidin (PP) Ketamin, mint utcai drog: Special K, Kitkat, Vitamine K injektálva vagy intranazálisan alkalmazzák. PP: "ngel Dust" por, "Peace Pill" tabletta, "Whack" folyadék l H Ketamin - általános érzéstelenítő (i.v.) - abúzus szer is - lipofil bázis - Vd = 3 L/kg - T 1/2 = 3 óra (YP: -demet.) Phencyclidin (PP) - valaha általános érzéstelenítő - most abúzus szer - nagyon lipofil bázis - Vd = 6 L/kg - T 1/2 = 3 nap Hatásmechanizmus komplexebb, mint a centrálisan ható szimpatomimetikumoké: entrális szimpatomimetikus hatás: -, D-, és 5HT-reuptake gátlása + 1-receptor-stimuláció pioid-receptor stimuláció: eufória és analgetikus hatás MD-receptor gátlás: általános anesztetikus és hallucinogén hatás Tünetek súlyosabbak és tartósabbak PP mérgezésben, mint ketamin túladagolás esetén: KIR: - Magatartási hatások (az emelkedett KIR-i + D szinteknek tulajdoníthatók): > Kezdetben: Eufória, zavartság, Deperszonalizáció: kívülről látja magát cselekedni, miközben nem ura a helyzetnek. Később: Enyhe izgatottság (ketamin) vagy harciasság és agresszív viselkedés (PP) Végül: Stuporózus állapot (üres tekintet) és kóma, amely nem reagál naloxonra. > PP akut psychosist válthat ki izgatottsággal, memóriavesztéssel, audio-vizuális hallucinációkkal és paranoid téveszmékkel (ezek ritkábbak és kevésbé súlyosak a ketaminnál). - Légzésdepresszió, apnoe (opioid hatás?) súlyos túladagolás esetén - Mozgási rendellenességek (különböző formákban akaratlan mozgások jelennek meg): > taxia és nystagmus (horizontális, vertikális és rotációs) a teljesen éber egyénen > Fokozott izomtónus (ketamin), hyperreflexia, myoclonus, és choreoathetoid mozgások (PP) > Görcsök: petit mal-szerű roham ketaminnál, generalizált grand mal-szerű rohamok PP-nél rhabdomyolysis, a PP mérgezés súlyos komplikációja VIR: - Hypertensio, tachycardia; akut coronaria szindróma lehet (a szimpatikus stimuláció következtében) - Hypersalivatio (szimpatikus izgalom miatt), hányinger és hányás (5HT-okozta hatás lehet) - Hyperthermia (enyhe) motoros izgalom hőtermelés; dermális vasocontstrikció hőleadás Halálokok (halálos kimenetel szokatlan ketaminnál): Trauma PP hatása alatt, az agresszív beteg berohan a forgalomba, vagy leugrik egy épületről. Légzésleállás Görcsroham (PP hatására) rhabdomyolysis, hyperkalemia; hypoxia tejsavas acidózis Subarachnoideális vérzés (hypertensio miatt) Támogató és tüneti: - hyperthermia hűtés - hypertensio 1-blokkoló - görcsök benzodiazepin (diazepam, lorazepam v. midazolam) vagy phenobarbital + ah 3 infúzió - psychosis benzodiazepin vagy haloperidol - légzésdepresszió intubálás és mechanikai lélegeztetés PP eliminációjának fokozására a PP-mérgezett beteg gyomornedvét folyamatosan le kell szívni, vagy extrém izgatottság esetén aktív szenet kell adagolni napi 4-szer 1-2 g/kg-ot 2-3 napon keresztül. Mint az amfetamin, a PP is lipofil bázis, ezért képes a keringésből bediffundálni a gyomor savas közegébe (még akkor is, ha injektálták). gyomorsavban a PP protonálódása ph-csapdázódását okozza, így a PP koncentrációja akár 50-szer is nagyobb lehet a gyomorban, mint a plazmában.

9 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 9 3. entrálisan ható anticholinerg szerek gyógyszerek és atropin/scopolamin tartalmú növények Gyógyszerek: tropin, scopolamin; Incontinenciára: darifenacin, tolterodin, oxybutinin; ntiparkinson szerek: benztropin, biperiden, methixen, procyclidin; amantadin; ntihisztaminok: pl. diphenhydramin = Benadryl; I osztályú antiaritmiás szerek: chinidin, disopyramid. övények: Maszlagos redőszirom vagy csattanó maszlag = Datura stramonium = Jimsonweed (mag!) ngyaltrombita (Brugmansia spp.) Maszlagos nadragulya = tropa belladonna = Deadly nightshade (5-10 bogyó halálos gyerekben) Bolondító beléndek = Hyosciamus niger = Henbane (mag!) selekvésképtelenné tevő harci méreg: quinuclidinyl-benzilát (BZ) ld. 9. fejezet Hatásmechanizmus: muszkarin-típusú ch-receptorok blokkolása Tünetek: KIR: - Kezdetben magatartásváltozás: izgatottság, érzelmi labilitás (sírás-nevetés) - Később pszichotikus tünetek: tollfosztó kézmozdulatok, hallucinációk, delírium ( sültbolond ) - Végül kóma ( atropin kóma ; régen skizofrénia kezelésére váltották ki); görcs antihisztaminra VIR: - Tachycardia (M2-ch receptor gátlás miatt), amely hypertensióhoz vezethet - sökkent mirigyszekréciók (M3-ch receptor gátlás miatt): > száraz, kipirult, forró bőr (hyperthermia): Dry as a bone, Hot as Hades, Red as a beet > száraz száj, gége rekedt hang, aphonia - Mydriasis, a m. constrictor pupillae bénulása miatt - közeli akkomodáció zavara (nem tud olvasni, Blind as a bat ), a m. ciliaris bénulása miatt - sökkent bélhangok, vizeletretenció Physostigmin (reverzibilis kolinészteráz gátló) TIHLIUM, 1-4 mg i.v.; óvatosan, ha a beteg asztmás vagy ha V-átvezetése lassú! Tüneti: - hyperthermia hűtés - izgatottság benzodiazepin - tachycardia β-blokkoló 4. Theophyllin Hatásmechanizmus: denozin receptor (1) gátló z 1-receptorok Gi-kapcsolt gátló receptorok a KIR-ben. PDE gátló cmp - Simaizom: relaxáció - Szívizom: pozitív hatások Halálos dózis: g H 3 H H 2 Tünetek: KIR: - yugtalanság, tremor, görcsroham (1-receptor-gátlás miatt; ez a legsúlyosabb komplikáció) - Hányinger, hányás; hematemesis is előfordulhat (a PDE4-gátlás miatt a hányásközpontban?) Theophyllin Szív- és keringési hatások: - Hypotensio (vasodilatáció, a PDE gátló hatás miatt az ér-simaizomban) - Sinus tachycardia, atriális és ventriculáris extrasystolék (ált. nem súlyosak) a PDE3 gátlása miatt cmp a cmp-függő a 2+ -csatornák nyílása a 2+ influx pozitív szívhatások. Metabolikus zavarok: - Hyperglycemia, oka: cmp a májban PK glikogén-foszforiláz glycogenolysis - Hypokalemia, okai: (1) cmp PK ak-tpáz aktivitás K + felvétel a sejtekbe (2) diuresis, hányás K + -vesztés - Metabolikus acidózis (motoros izgalom és görcsök miatt) Gyógyszerinterakciók: theophyllint főleg a YP12 -demetilálja inaktív 1- és 3-metilxantinná YP12-gátlók (fluvoxamin, ciprofloxacin, cimetidin, mexiletin, verapamil) súlyosbítják a mérgezést. H H P 5' H 2 H 2 3' H iklikus MP Mnemonic: Dry as a bone, Hot as Hades, Red as a beet, and Blind as a bat. H 2 H H denozin

10 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 10 Tüneti: - Görcsrohamra: diazepam vagy phenobarbital vagy thiopental anesthesia - Tachycardia, aritmia esetén: -blokkoló (propranolol, vagy esmolol infúzió) - Hányásra: ondansetron (5HT 3 -receptor gátló) vagy metoclopramid (D 2 -receptor gátló) Dekontamináció: bélmosás, késleltetett hatóanyag leadású készítmény (pl. Theophtard, Euphylong, Retafyllin) bevétele után. z elimináció fokozása: - ktív szén adagolása (50 g 4 óránként) több napig. teofillin a bélfalon át a lumenbe diffundál. z aktív szén (megkötve a lumenben a teofillint) ezt gyorsítja, továbbá a szer intesztinális reabszorbcióját gátolja. - Hemoperfusio súlyos esetben (pl. ha görcsök lépnek fel). KRDIÁLIS FUKIÓZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Digitálisz glikozidák digoxin, digitoxin Hatásmechanizmus: ak-tpáz gátlása (a szívben és a KIR-ben); 3 következménnyel jár: z intracelluláris [a 2+ ] nő Mech.: a ak-tpáz-gátlása i.c.[a + ] (e.c.a + i.c.a 2+ ) csere Terápiás hatás: - szívben: + inotróp hatás - KIR-ben: vagus-izgalom bradycardia Toxikus hatás: - szívben: + bathmotróp hatás ektópiás ingerképzés = extrasystole - KIR-ben: a RTZ izgalma hányás, látókéreg izgalma szikralátás Gyorsult, de inkomplett repolarizáció (főként nem-kívánt) ektópiás ingerképzés = extrasystole Mech.: - a repolarizáció gyorsult, mert ha a ak-tpáz gátolt, akkor a nettó K + -kiáramlás nő. - a repolarizáció inkomplett, mert ha a ak-tpáz gátolt, a 3a + -export 2K + -import lassul, ezért a belül-negatív nyugalmi potenciál nem áll teljesen helyre. Lassult depolarizáció csökken az ingerületvezetési sebesség nő az V-blokk hajlam Mech.: a ak-tpáz gátolt, ezért a repolarizáció inkomplett lesz, így a nyugalmi potenciál kevésbé lesz negatív. Emiatt a a + -beáramlás lassul a a + -csatornákon lassul a depolarizáció. FTS: a ak-tpáz 3a + iont exportál és csak 2K + iont importál belül-negatív nyugalmi potenciál Tünetek szív- és központi idegrendszeri (KIR) tünetek, labor-jelek: Szív: Pulzus többféle eltérés jelentkezhet: - Bradycardia a lassú szinuszritmus miatt (részben a KIR-i vagus-izgalom okozza) - Tachycardia (pl. paroxysmális ventriculáris tachycardia = extrasystolék sorozata) - rrythmiák extrasystolék miatt EKG többféle eltérés jelentkezhet: - Megnyúlt PQ és PR idő (a lassú ingerületvezetés jele) - Süllyedt ST, lapos vagy inverz T hullám, rövid QT (a gyorsult repolarizáció jelei) - Extrasystolék (ES); okai: > direkt myocardiális hatások ( a 2+ és az inkomplett repolarizáció miatt) > a myocardium szimpatikus stimulációja (centrális?) ES-gyakoriság: sporadikus, bigeminia vagy paroxysmális ES-eredet: atriális, junctionális vagy ventriculáris KIR: izgalmi jelek - Hányinger, hányás (a RTZ stimulációja miatt) - Látás-zavarok (szikra-látás, színlátási zavarok) - Fájdalomérzet (fejfájás, neuralgiás fájdalmak) Labor: hyperkalemia (de hypokalemia is előfordulhat a renális ak-tpáz gátlása miatt a + reabszorb. a prox. tubulusban a + reabszorb. és K + szekréció a gyüjtőcsatornában) Halálokok: Kamrafibrilláció (az esetek 70%-ában) trioventricularis (V) blokk (az esetek 30%-ában)

11 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 11 Fokozott a digitálisz érzékenység: Hypokalemiában és hypomagnesaemiában (mindkettőt okozhatják húgyhajtók) mechanizmus: - Hypo-K a digitálisz ak-tpáz-gátló hatását (mert a digitálisz verseng a K + -al a ak-tpáz-ért ) - Hypo-Mg a ak-tpáz aktivitását, mert csökken a Mg-TP (a szubsztrát) hozzáférhetősége Megjegyzés: ak-tpáz nem TP-t használ, hanem az TP Mg 2+ ionnal képzett komplexét! P-glikoprotein (P-gp = MDR1) gátlók (chinidin, verapamil, amiodaron, clarithromycin) hatására Ezek emelik a plazma digoxin szintjét, mert: (1) a P-gp a proximális tubulussejtek luminális membránjában a digoxin tubuláris szekrécióját mediálja (2) a P-gp az enterocyták luminális membránjában visszapumpálja a digoxint a bél-lumenbe, így inkompletté téve a digoxin orális biohasznosulását (F ~ 0,6). P-gp-gátlók tehát javítják a digoxin GI abszorpcióját és rontják renális exkrécióját, így emelik a digoxin plazmaszintjét! Széles spektrumú antibiotikum-kúra (esetleg étrendi változások) hatására Egyes bélbaktériumok (pl. az anaerob Gram pozitív Eggerthella lenta) szívglikozida-reduktázt termelnek. digoxint redukálva (vagyis a laktongyűrűben lévő, nyíllal jelzett kettős kötést telítve) ez az enzim inaktív metabolittá alakítja a digoxint. folyamat nevezhető bélflóra általi preszisztémás eliminációnak. Ily módon a bélflóra összetétele (az ún. microbiom) befolyásolhatja a digoxin orális biohasznosulását és így egyéni eltéréseket okozhat a digoxin terápiás dózisában. makrolid antibiotikum clarithromycin nemcsak a P-gp gátlásával, hanem a szívglikozida-reduktázt termelő bélbaktérium-populáció csökkentésével is javíthatja a digoxin orális biohasznosulását, ezzel hajlamosítva digoxin-intoxikációra (awarskas et al.: Digoxin toxicity secondary to clarithromycin therapy. nn. Pharmacother, 7-8: , 1997). rginin jelenlétében az Eggerthella lentában a szívglikozida-reduktáz expressziója csökken, ezért feltételezik, hogy az étrend arginin-tartalma is befolyásolhatja a digoxin orális biohasznosulását (Lu et al.: Intestinal microbiome and digoxin inactivation: meal plan for digoxin users? World J. Microbiol. Biotechnol. 30: 791-9, 2014). H digitálisz intoxikáció kezelése: Phenytoin (Epanutin, mg i.v.), vagy lidocain kamrai arrhythmiák kezelésére (vagy pacemaker). tropin a szívfrekvencia növelésére bradycardiában (vagy pacemaker) Digitálisz-antitestek (Digibind): hatékony, de drága (1 üveg 0.5 mg digoxint vagy digitoxint köt meg) Problémák: - llergizálódás. digoxin-ellenes antitesteket birkában termeltetik digoxinnal konjugált humán albumin ellen, ezért a Digibind nyomokban tartalmazhat allergizáló birka fehérjét. - Zavarja a digitálisz plazmaszinjének RI-val történő mérését. - Hypokalemiát okozhat a ak-tpáz igen gyors reaktiválása miatt. sak súlyos esetekben javallt (pl. súlyos aritmia, a bevett dózis >10 mg digoxin és szérum K + >5 mm) K + infúzió (ha nincs hyperkalemia), Mg 2+ az intracelluláris hypomagnesaemia rendezésére Digitoxin mérgezésben: cholestyramin vagy aktív szén per os, a digitoxin enterohepatikus körforgásának megszakítására, a széklettel történő exkréciójának fokozására. Megjegyzés: z utóbbi eljárás csak a digitoxin eliminációját fokozza, a digoxinét nem. digitoxin ugyanis az epével ürül elsődleges metabolitjának (a digitoxigenin-monodogitoxozidnak) glükuronsavval képzett konjugátumaként. glükuronidot a bélflóra -glükuronidáz enzime hidrolizálja, majd az aktív digitoxigenin-monodogitoxozid reabszorbeálódik. digoxin nem az epével, hanem a vizelettel ürül, jórészt tubuláris szekrécióval az utóbbiban vesz részt a P-gp, egy primer-aktív TP-igényes transzporter. H H Digoxin H H H

12 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK a 2+ csatorna blokkolók: verapamil, diltiazem, dihydropyridinek nifedipin, nitrendipin, lacidipin Súlyos mérgezések, különösen kisgyermekben:1 kapsz. nifedipin (10mg) halálos volt egy 1 éves gyermekben. Hatásmechanizmus: a a 2+ -beáramlás gátlása az L-típusú csatornákon keresztül a szív pacemaker sejtjeibe és a cardiomyocytákba csökkent vezetés és kontraktilitás (verapamil!) az ér-simaizomba vazodilatáció (különösen a dihydropyridinek) Tünetek: Hypotensio (a csökkent myocardiális kontraktilitás és vazodilatáció miatt) cardiogen shock Bradycardia (de a nifedipin reflexes sinus tachycardiát okozhat!) Lassult ingerületvezetés (hosszú QRS-, PR- és QT-intervallumok) szívmegállás Hypocalcemia és tetánia léphet fel (mert a a-csatorna-blokkolók gátolják a PTH szekrécióját) Gyógyszerek a szívfrekvencia, a vérnyomás, a szív ingerületvezetésének és kontraktilitásának növelésére: - tropin a bradycardia mérséklésére, vagy pacemaker, ha szükséges - β1-receptor agonista (epinephrin, isoprenalin, vagy dobutamin infúzió) - Glucagon (5-10 mg i.v mg/h; β-blokkoló túladagolásban is alkalmazzák; a glucagon saját G s -kapcsolt receptorán hat cmp nyitja a cmp-függő a 2+ -csatornát a 2+ -beáramlás) a-glukonát (1 g i.v., lassan): különösen, ha tetánia lép fel 3. Béta-receptor blokkolók: atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, pindolol, timolol, propranolol Hatásmechanizmus: 1-receptorok (szívizom, juxtaglomeruláris-sejtek) és 2-receptorok (simaizom, máj) gátlása. -receptorok G s -kapcsolt receptorok ( cmp sejtfüggő hatások pl. szívizom: fokozott kontraktilitás; simaizom: relaxáció; máj: glikogenolízis; zsír: lipolízis). Tünetek: 1-gátlás miatt: - Hypotensio (szédülés, zavartság, fejfájás) - Bradycardia (megnyúlt PQ, QT) V-blokk. Parciális -receptor blokkoló (pl. pindolol) azonban okozhat tachycardiát és vérnyomás-emelkedést is. - ardiogen shock alakulhat ki. 2-gátlás miatt: - Bronchoconstrictio - Perifériás vasoconstrictio (hideg végtagok) - Hypoglycemia (Mech.: cmp PK glikogén foszforiláz aktivitás glikogenolízis) - Hyperkalemia (Mech.: cmp PK ak-tpáz aktivitás) Glucagon (5-10 mg i.v.) ismételve (mert a hatástartam csak perc), vagy infúzióban (1-10 mg/óra) Figyelem: -receptor-agonisták, pl. isoprenalin kevéssé hatékonyak, mert nehéz a β-receptor-gátlást β-agonistával áttörni. glucagon a saját G s -kapcsolt receptorán át fejt ki + inotróp hatást! Bronchospasmus kezelésére: 2-agonisták (pl. terbutalin) inhalálva szívfrekvencia növelésére: atropin

13 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 13 D. METBLIKUS ZVRT KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Szalicilátok (szpirin) z aszpirin (acetil-szalicilsav, S) sorsa a szervezetben: Felszívódás: viszonylag gyors (a gyomorban kezdődik); F = 0,7 (kisfokú presziszt. elim. hidrolízissel) Megoszlás: PPB ~ 50%, V d ~ 0.15 L/kg (alacsony) Elimináció: - S: gyors (T 1/2 = 15 perc), az S gyorsan hidrolizál szalicilsavvá (S) lásd az ábrát - Szalicilsav tulajdonképpen ez okozza az S intoxikációt: > S elimináció mechanizmusa: részben renális exkréció (ph-függő tubuláris reabszorbció ellenében), részben konjugáció glicinnel, amely szalicil-glicint (=szalicilursav) eredményez. > S elmináció kinetikája: a terápiás dózis felett zéró-rendűvé válik, mivel a glicin-konjugáció kapacitását korlátozza a glicin-kínálat. Ezért nincs állandó (dózistól független) eliminációs T 1/2! S felezési ideje nő a dózissal: T 1/2 = 2-3 óra 300 mg S adásakor, 20 óra toxikus dózisban! szpirin (S) Szalicilsav Szalicil-glicin ZÉRÓ-REDŰ Ter. dózis: T 1/2 = 2-3 óra H Toxikus dózis: T H 1/2 = 20 óra H H H H 2 H Butirilikolinészteráz S-SY, S-GT HH S-SY = Szalicil-o szintetáz S-GT = Szalicil-o : glicin transzferáz H ph-függő tubuláris reabszorpció TP osh Gly MITKDRIUMB KIVÁLSZTÁS VIZELETTEL Glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció Bazolaterális: T1 Luminális: MRP4 vagy T4 toxikus hatás mechanizmusa többfajta: S és a szalicilsav gyenge szerves savak; magas koncentrációban irritáns tulajdonságúak, különösen a szalicilsav. szalicilsav szétkapcsolja az oxidatív foszforilációt (fenolos H) lásd a 4. Függelékben a szétkapcsolás fogalmát és módját. Fenolok szétkapcsoló hatással (protont disszociálnak le a mitokondriumban): H H H H H 2 l l Szalicilsav (gyenge szétkapcsoló) gyógyszer-metabolit 3 H 7 Propil-parabén (erősebb szétkapcsoló) fertőtlenítő 2 Dinitro-o-cresol (D) herbicid l l l Pentachlorphenol (PP) fungicid szalicilsav depletálhatja a o-sh-t - Ez egy további mitokondrium-toxikus mechanizmus a májban és a vesében, ahol a S glicinnel konjugálódik. - o-sh-depléció mechanizmusa: S konjugációja glicinnel a mitokondrium mátrix-terében megy végbe, ahol mindkét enzim (S-Sy, S-GT) megtalálható (ld. a feni ábrát). Itt a S-ból először szalicil-mp, majd szalicil-o, végül szalicil-glicin képződik. mikor a glicin depletálódik (nagy S dózisnál), a szalicil-o nem alakul át szalicil-glicinné, így a o-sh kötve marad a S-hoz, ezért a szabad o-sh mennyisége a májban és a vesében csökken.

14 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 14 - o-sh-depléció következményei: mitokondriumokban o-sh szükséges a PDH enzim-komplex számára (ld. s-mérgezés), amely piruvátból acetil-o-t képez, majd ez belép a citrákörbe. citrátkör egy további lépése az -ketoglutarát szukcinil-o-vá alakítása az KGDH-áz által ugyancsak o-sh-t igényel. Így a o-sh depléciója lassítja a citrátkört és ezzel a D redukcióját DH-vá, valamint a mitokondriális légzést (e - transzport az 2 -re) és a kapcsolt TP-szintézist. o-sh hiánya ugyancsak zavarja a zsírsavoxidációt (mely a zsírsav-o-észter képződésével kezdődik). Toxikus dózis: mg/kg aszpirin enyhe-kp, >300 mg/kg súlyos, >500 mg/kg letális mérgezést okozhat Tünetek: Gyomortáji fájdalom, hányás, hematemesis direkt gyomorirritáció és RTZ-stimuláció következtében Hyperventilatio (a légzőközpont, ill. a glomus caroticum kemoreceptorainak stimulációja miatt) p 2 Majd, karboanhidráz: 2 + H 2 H H 3 + H + = respiratorikus alkalózis Hányinger, fülcsengés (a cochleában található spirális-ganglion-neuronok hallóideg-végződéseinek stimulációja miatt) Figyelem: a neuronális izgalom a RTZ-ban, a légzőközpontban, a glomus caroticusban és a cochleában a neuronokban kialakuló mitokondriális toxicitásnak is tulajdonítható, mely TP-depléciót, a ak-tpáz csökkent működése miatt lassult repolarizációt, a a-tpáz csökkent működése miatt pedig az i.c. a 2+ szint emelkedését okozzák. Mindezek izgalmi állapotot idéznek elő az idegsejtekben. Hyperthermia dehidratáció ( szétkapcsolás rontja az TP-szintézist és hőt termel. Ugyanez következik be D- vagy pentaklórfenol-mérgezésben lásd 4. Fejezet, Peszticidek.) Metabolikus zavarok: - Fokozott glycolysis (a DH és D-szint okozza, mely aktiválja a GPDH-t) a glycolytikus piruvát-termelés nő, de a piruvát mitokondriális felhasználása csökken, mert kevés a o-sh a PDH részére a piruvátot a citoplazmában az LDH laktáttá redukálja tejsavas acidózis - Fokozott glycogenolysis hyperglycemia hypoglycemia, amikor a glikogénraktár kimerült. Sav-bázis zavarok: - Respiratorikus alkalózis a hyperventilatio miatt lásd feljebb (átmenetileg a H 3 -exkréció kompenzál) - Metabolikus acidózis: a szalicilsav maga és a tejsav (esetleg ketontestek is) okozhatják lásd feljebb Rossz prognózis: ha súlyos acidózis, hyperpyrexia, eszméletvesztés, görcsök, cardialis aritmia lép fel. Méreganalízis: Kvalitatív analízis gyors teszt, vagy Trinder reagens (Fel 3 ) + vizelet lila színreakció FIGYELEM: Vizsgáljunk szalicilátra, ha a beteg anamnézise bizonytalan, vagy önkezűleg mérgezett, mert a szalicilátok (1) könnyen elérhetők, (2) kevés tünetet okoznak halálos dózis bevétele után is, (3) a kezelés hatékony, ha korán kezdik! Kvantitatív analízis: a szalicilsavat a Trinder-reakció alapján spektrofotometriásan mérik (lila színreakció) szalicilát szérumszintje jelzi a mérgezés súlyosságát (V d = 0.15 L/kg): g/l 6 óra múlva ( S a szervezetben = 4,5 g): enyhe mérgezés, a beteg hazabocsátható - 1 g/l 6 óra múlva ( S = 11 g): súlyos mérgezés (0-rendű elimináció!) hemodialízis szükséges lehet Komplikációk: Vérzések, mert a csökken a véralvadási faktorok (II, VII, IX, X) K-vitamin-függő szintézise valószínűleg azért, mert a K-vitamin-kinon-epoxid redukciója a májban lassul a DH és D-szintek miatt. coagulopatia jele: megnőtt protrombin-idő (PT) és IR (international normalized ratio). Rhabdomyolysis (mitokondrium-károsodás miatt az izomban?) a szérum K emelkedik. em-cardiogén tüdő ödéma (RDS), a fokozott kapilláris-permeabilitás miatt a tüdőben. Proteinuria, a fokozott kapilláris-permeabilitás miatt a glomerulusokban. Metabolikus acidózis, folyadék- és elektrolit-rendellenességek rendezése. z acidózis rendezése ah 3 - tal azért is fontos, mert az acidózis növeli a nem-ionizált (membránokon át diffuzibilis) szalicilsav molekulák arányát, és ezzel fokozza a szalicilsav diffúzióját az agyba, ami súlyosbítja a toxicitást. szalicilsav renális exkréciójának fokozása a tubuláris folyadék lúgosításával ah 3 infúzóval, amely csökkenti a szalicilsav tubuláris reabszorbcióját. Egy klinikai tanulmány szerint, glicin orális adása fokozza a szalicil-glicin exkrécióját a vizelettel. Hemodialízis, ha a ph vagy KIR-i tünetek nem rendezhetők. S jól dializálható.

15 2. rális antidiabetikumok (szulfonilureák és metformin) H 3 S H H Gliclazid (DIPREL, GLUTM) Más szulfonilurea származékok: - Glibenclamid (GILEML, GLUBEE) - Glipizid (MIIDB) - Glimepirid (MRYL) GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 15 H 3 H 3 H H H H 2 Metformin (DIMET, MFRMI, MEFRL) Szulfonilureák (SU) Hatásmechanizmus: SU-k növelik az insulin szekrécióját, ezért nem csak a magas glükóz szintet normalizálják, hanem túldozírozva hypoglycemiát is okoznak. Molekuláris hatásmechanizmus: SU-k blokkolják az TP-szenzitív (= TP által gátolható) K + -csatornát a pancreas -sejtjeiben csökken a K + -kiáramlás depolarizáció a -sejtekben a feszültségfüggő a 2+ -csatorna kinyílása a 2+ -beáramlás fokozott insulin-exocytosis szulfonilurea-túladagolás fő ártalmas hatása a hypoglycemia. Tünetek két csoport: lyan tünetek, amelyeket az agy csökkent glükóz-ellátása okoz: zavartság, nehézkes beszéd, szédülés, hemiparesis, görcsök, kóma. lyan tünetek, amelyeket az ellenregulációs hormonok, különösen az adrenalin vált ki: szorongás, hányinger, verejtékezés és palpitatió (=tachycardia). diagnózis a szérum glükóz-szintjének mérésével (ujjbegy-vérből) erősíthető meg. Gyógyszerinterakciók hozzájárulhatnak a szulfonilureák okozta hypoglycemiához: YP29-inhibitorok (pl. amiodaron, fluconazol) csökkentik a szulfonilureák YP29 által katalizált hidroxilációját inaktív metabolitokká. lbuminhoz nagymértékben kötődő gyógyszerek (pl. kacsdiuretikumok, több SID), amelyek leszoríthatják az albuminhoz szintén nagymértékben kötődő szulfonilureákat a plazma-albuminról. Gatifloxacin (fluorokinolon) tartós hypoglycemiát okozhat a szulfonilureával kezelt betegben, mert a gatifloxacin is blokkolja az TP-szenzitív K + -csatornát a pancreas β-setjeiben. Glükóz (dextrose) adása (0.5-1 g/kg i.v.) a vércukorszint akut növelésére. Ha már az euglycemia létrejött és a szérumglükóz 60 mg/dl (3,3 mmol/l), a beteg fogyasszon magas kalóriatartalmú ételt. z insulinszekréció gátlására: ctreotid (somatostatin analóg) μg (i.m., s.c., vagy i.v.) 6 óránként, vagy diazoxid (TP-szenzitív K + -csatorna nyitó) kevésbé biztonságos; hipotenziót okoz. Metformin Hatásmechanizmus: metformin gátolja a máj glükóztermelését (gluconeogenesis). em növeli az insulin-szekréciót, így nem okoz hypoglycemiát, csak normalizálja a magas glükóz szintet. Molekuláris hatásmechanizmus a gluconeogenesis csökkentése: metformin aktiválja az MP-aktivált protein kinázt (MPK) fokozott SHP-expresszió (Small Heterodimeric Partner; egy transzkripció-gátló fehérje) az SHP csökkenti a gluconeogenesisben kulcsfontosságú két enzim a foszfoenolpiruvát-karboxikináz (PEPK) és a glukóz-6-foszfatáz génjeinek transzkripciós aktivitását.

16 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 16 Metformin mérgezés: z akut (vagy krónikus) metformin használat fő veszélye a tejsavas acidózis, amely vélhetően a mitokondriális elektrontranszport-láncban működő omplex-1 (DH-dehidrogenáz) gátlása miatt következik be. metformin gátolja piruvát-karboxilázt is, amely a piruvát karboxilálását katalizálja oxálacetáttá; ez a glukoneogenezis kezdő lépése. Mindezek miatt a piruvát mitokondriális felhasználása (a citrátkör irányában és a glukoneogenezis felé) csökken, így fokozottan redukálódik tejsavvá a citoplazmában lévő LDH által. (Más biguanidok pl. fenformin, buformin használatakor a laktacidózis még gyakoribb volt, ezért ezeket kivonták.) Metformin-okozta laktát acidózis gyakrabban fordulhat elő veseelégtelensében szenvedő betegekben, mivel ez a szer döntően a vesén át eliminálódik változatlan formában glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval (T2 MTE1). Vesebetegekben ezért a metformin túladagolás halálos lehet. Tünetek: - Hányinger és hasi fájdalom. - Zavartság (okozhatja az acidózis vagy a hypoglycemia, amely ritka) - Hypotensio, tachycardia, tachypnoe (súlyos laktát acidózisban szenvedő betegekben). Diagnózist a szérum laktát-szintjének mérésével erősítik meg. Támogató: pl. hypotensio kezelése intravénás folyadékkal, melyet vasopressor adás követ, ha szükséges. ah 3 infúzió: csak súlyos metabolikus acidózis esetén. Vannak ellenérvei a ah 3 infúziónak tejsavas acidózisban: hemoglobin disszociációs-görbét balra tolhatja (azaz csökkenti a Hb 2 -leadó képességét), fokozott a + -terhelés, rebound metabolikus alkalózis, zavarok a szérum kálium- és kalciumszintekben, csökkent myocardiális contractilitás, fokozott szén-dioxid-termelés (ah 3 -ból) és vazodilatáció bolus-injekció után. Hemodialysis szükséges a kritikus állapotú betegekben, akikben súlyos a metabolikus acidózis (ph <7.1), illetve akik a támogató kezelésre nem reagálnak vagy veseelégtelenségük van. metformin jól dializálható, mert vízoldékony, plazmafehérje-kötődése elhanyagolható, és a Vd értéke sem nagy (1 L/kg). 3. itroprusszid-nátrium (sodium nitroprusside, SP; iatrogén - intoxikációt okozhat!) Hatásmechanizmus: nitroprusszid 1 nitrogén-monoxidot és 5 - iont tartalmazó vas-komplex. I.v. infúzióját követően a komplex összetevőire bomlik. - ion kötődik a mitokondriális citokróm-oxidáz Fe 3+ ionjához, így gátolva ezt a terminális elektrontranszport-fehérjét, leállítja az oxidatív foszforliációt. célsejtek a neuronok és a szívizomsejtek, melyek létfontosságú funkciói az oxidatív foszforilációtól függnek. (TP nélkül nem működik a ak-tpáz, így a repolarizáció károsodik. neuron az TP készletének a 70%-át a ak-tpáz működtetésére használja! TP kell a a-tpáz a 2+ pumpa működtetéséhez is.) - mérgezés lép fel, ha az SP infúzió - túl gyors (>2 μg/kg/perc), és - túl tartós (>12 óra) Fe itroprusszid-nátrium 2 - komplex a plazmában spontán, valamint tiolok (R-SH; pl. cisztein, protein-sh) hatására bomlik. 2 a + R-SH + Fe terápiás hatás (artéria és véna tágítás) toxikus hatás Tünetek: KIR: zavartság, izgatottság, konvulzió (csökkent repolarizáció miatt) letargia, kóma (energiahiány miatt) Szívelégtelenség: szívfrekvencia, vérnyomás (energiahiány miatt), aritmiák (csökkent repolariz. miatt) Tejsavas acidózis: az oxidatív foszforiláció gátlása miatt, mely csökkent piruvát-felhasználást és fokozott piruvát-képződést okoz. mitokondriális elektrontranszport leállása a citrátkör leállását is maga után vonja. Ezért a piruvátot (a glycolysis végterméke) a mitokondriális PDH-enzimkomplex nem alakítja tovább acetil- o-vá, amely belépne a citrákörbe. citrátkör leállása a D redukcióját is csökkenti, a megnőtt D és csökkent DH kínálat pedig a glikolízist fokozza, növelve ezzel a piruvát termelését. piruvátot így az LDH laktáttá redukálja. plazmában a tejsavszint 8 mmol/l fölé emelkedik cianid mérgezésben.

17 GYÓGYSZERMÉRGEZÉSEK 17 Terápia: - -antidótumok adása (ld. bővebben a Toxikus hipoxiák c. fejezetben): Methemoglobinaemia előidézése - milnitrit (inhalálva) + a 2 ( mg, i.v.), vagy - 4-dimetilaminofenol (4-DMP ; 3 mg/kg i.v.; redox-ciklus a vvt-ben) methb Fe 3+ ionja (mint a Fe 3+ a citokróm-oxidázban) köti a - -t, így elvonja a citokróm-oxidáztól. a 2 S 2 3 adása: a a 2 S 2 3 a rodanáz enzim szubsztrátja, amely a - iont S - ionná alakítja (ld. lejjebb). ah 3 infundálása a tejsavas acidózis rendezésére. Megelőzés: SP infúzió 10-szeres mennyiségű nátrium-tioszulfáttal együtt, pl. 100 mg SP + 1 g a 2 S S S + S 3 2 tioszulfát tiocianát szulfit E. SZÖVETEKRÓZIST KZÓ MÉRGEZÉSEK 1. Paracetamol (acetaminophen) Mechanizmus: YP2E1 amely zömmel a SER-ben, részben a mitokondriumokban is lokalizált a paracetamolt hepatotoxikus elektrofil metabolittá (-acetil-p-benzokinonimin, PBQI) dehidrogenálja. z PBQI mindaddig detoxikálódik glutation (GSH)-konjugációval, amíg a GSH (Glu-ys-Gly) nem depletálódik. Ezután a PBQI kovalensen kötődik a fehérjék SH-csoportjához. PBQI kötődése másodlagos folyamatokat indít el, amelyek végül sejtnekrózist okoznak: PBQI inaktiválja a SER-ben lévő a 2+ pumpát (SER, a-tpase) az intracelluláris a 2+ -szint nő, ezért - a 2+ -függő degradatív enzimek (calpainok, foszfolipázok, endonukleázok) aktiválódnak. - a a 2+ felvevődik a mitokondriumokba a mitokondriális belül-negatív membrán potenciál (amely a H + -beáramlás és a kapcsolt TP szintézis előfeltétele) az TP szintézis PBQI károsítja a mitokondriális légzést nő a szuperoxid gyök ( 2 ) képződés (az 2 4- képződés helyett; ld. 2. Függ.) z 2 gyök reagálhat -dal, így peroxi-nitritet képez: - Ezután - reagál 2 -dal, nitrozo-peroxi-karbonátot képezve: UDPglükuronsav UDP-GT H H H Toxikálás YP2E1 Detoxikálás glükuronsav Exkréció (+) H H (+) PBQI glutation (glu-cys-gly) S glutation H paracetamol toxikálásának és detoxikálásának útjai. Glükuronsav helyett a paracetamol szulfáttal is konjugálódhat az H csoportján. H S MÁJSEJT EKRÓZIS nitrozo-peroxi-karbonát 2 reaktív gyökké hasad (homolitikus hasadással): - karbonát-anion-gyökké ( 3 ) és - nitrogén-dioxid-gyökké ( 2 ) a 2 reagál a mitokondriális protein-tirozinokkal és nitrotirozin-fehérje-adduktokat képez, ezáltal inaktiválva ezeket a fehérjéket. (ld. 3. Függelék; és Pesticidek, paraquat; peroxi-nitrit-képződés) PBQI károsítja a lizoszómákat Fe 2+ szabadul fel a lizoszómákból és felvevődik a mitokondriumba. Fe 2+ katalizálja a HH reduktív homolitikus hasadását rendkívül reaktív hidroxil-gyökké ( H) és hidroxid-anionná. Ezt a reakciót Fenton-reakciónak nevezik (lásd a vasmérgezés alatt). HH a szuperoxid-anionból származik: = (diszproporcionálódás), majd: 2 = + 2H + HH (protonálódás) protein