Szent Lászl. rház, Budapest

Átírás

1 Streptococcus pneumoniae antibiotikum rezisztenciája, a fertőzések kezelése és megelőzése felnőttkorban Dr. Szalka András Szent Lászl L szló Kórh rház, Budapest

2 Az elmúlt lt években új j kórokoz k rokozók és s kórk k rképek megjelenése, valamint régóta r ismert fertőző betegségek gek ismét t tömeges t méretekben m tört t rtént reaktiválódása szertefoszlatta azt a reményt, hogy a fertőző betegségek gek rövid r időn n belül l legyőzhet zhetők. Ugyanakkor egyes régóta r ismert infekciók évtizedek óta álland llandó komoly kihívást jelentenek az infektológi giában ban.. Ezen utóbbi megállap llapításra klasszikus példak p ldaként szokták k említeni a S. pneumoniae infekciókat. kat.

3 Már r a XIX. század zad végén v élt orvosok is ismerték mindazon S. pneumoniae infekciókat, kat, amelyek napjainkban is jelentős s számban okoznak gyermekekben és s felnőttekben egyaránt különb k nböző súlyoss lyosságú megbetegedéseket.

4 A XXI. század zad első éveiben a leggyakoribb S. pneumoniae fertőzések a következ k vetkezők: k: akut otitis media,, akut sinusitis, lobaris és bronchopneumonia, meningitis purulenta.. Ugyanakkor ma már m r alig diagnosztizálunk S. pneumoniae endocarditist, sepsist purpurával és s mellékvese bevérz rzésekkel, conjuntivitist,, primer peritonitist és fokális infekciókat. kat.

5 Tört rténeti áttekint ttekintés (felfedezés, Gram-fest festés) (tokduzzadási reakció, szerotípusok pusok) (penicillin korszak) 1964 Austrian és s Gold közlem k zleménye (AB rezisztencia) 1977-napjainkig (AB + vakcináci ció)

6 Streptococcus pneumoniae- AB rezisztencia Tetracyclin Erythromycin Penicillin MÉ M Chloramphenicol rezisztencia Dél-Afrika. D Penicillin R Multirezisztens S. pneumoniae (nem csak ß-lactam antibiotikumok)

7 Austrian R., Gold J.:Pneumococcal bacteremia especial reference to bacteremic pneumococcal bacteremia. Ann.. Intern. Med ; 60: pneumococcus pneumonia (529) Letalitás (24,8%) Egyes szerotípusok gyakrabban okoztak súlyos s eseteket Hajlamosító tényez nyezők k esetén, letalitás Penicillin kezelés s előnye csak az 5. nap után! Felvetik ismételten a profilaxis szüks kségess gességét

8 Miért kell ismételten és s ismételten foglalkozni a Streptococcus pneumoniae infekciók k kezelésével? Vezető etiológiai ágens: CAP, AOM, ABRS, CA-PM, Tömeges megbetegedéseket okoz A megbetegedések gyakorisága ga és s súlyoss s lyossága nem változott Más és s más m s kezelési stratégia szüks kséges a különb k nböző S. pneumoniae megbetegedésekben Világszerte rezisztencia fokozódás s (3.generáci ciós cefalosporinok, makrolidek, carbapenemek)

9 Az elhunytak száma és a diagnózisok megoszlása sa Meningitis purulenta pneumococcica 59 Hepatitis A+B fertőzés 25 Tetanus 22 Meningococcus B+C fertőzés 13 Hib fertőzés 7 Fulmináns ns varicella 6 Influenza A+B fertőzés 4 Kullancsvírus fertőzés 3 Összesen: 139 eset

10 Meningitis purulenta pneumococcica (59 eset) Az elhunytak életkora: év v között k + 4 gyermek ( 3 hó h és s 11 év v között) k Férfi rfi-nő arány: 23 férfi f -36 nő n Boncolások száma: 40 Mellőzések száma: 19

11 Sz Sz Sz Sz Sz Sz Sz Szövődm dm dm dm dm dm dm dmények nyek nyek nyek nyek nyek nyek nyek Agyt Agyt Agyt Agyt Agyt Agyt Agyt Agytályog lyog lyog lyog lyog lyog lyog lyog Pneumonia Pneumonia Pneumonia Pneumonia Pneumonia Pneumonia Pneumonia Pneumonia Sinus Sinus Sinus Sinus Sinus Sinus Sinus Sinus cavernosus cavernosus cavernosus cavernosus cavernosus cavernosus cavernosus cavernosus thrombosis thrombosis thrombosis thrombosis thrombosis thrombosis thrombosis thrombosis

12 Esetismertetés 7 hónapos, h korábban egészs szséges leány Felvétel: láz, aluszékonys konyság,h g,hány nyás s miatt HK és s liquor: : Pneumococcus Fül-orr konz: otitis media, paracentesis Állapotroml llapotromlás, görcsrohamok g CT: agyoedema,, sinus sagittalis és transversus thrombosis Exitus:6 napos ápol polás s után

13 B 522/01

14 Éves haláloz lozás s az USA-ban ( ) 1998) AIDS Prosztatarák Pneumococcus fertözés Emlörák

15 Streptococcus pneumoniae in vitro penicillin iránti érz rzékenys kenysége az NCCLS szerint! Érz rzékeny: 0,06 mg/l! MÉ: 0,1-1,0 1,0 mg/l! R: 2,0 mg/l! Gondok: Ezek az in vitro adatok a meningitisre érv rvényesek.ugyanakkor pneumonia esetén a MIC 0,5 mg/l ez a törzs érz rzékenynek számít.! További gondok: lassan előtérbe kerülnek a 4,0 mg/l feletti penicillin rezisztenciával (magasan rezisztens) rendelkező S. pneumoniae törzsek

16 S. pneumoniae has not lost its clinical significance since the preantibiotic age. Mortality of S. pneumoniae meningitis in 2001 Hungary: 32.9 % USA: %

17 Marton, A., Gulyas, M., Munoz, R., Tomasz, A.: Extremely high incidence of antibiotic resistance in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Hungary. The Journal of Infectious Diseases 1991; 163:

18 Distribution of intermediately and highly resistant strains among the penicillin non- susceptible S. pneumoniae 1981 (Report( of Public Health Laboratory Network) No. of strains 4404 IR % 11.2 HR % 33.2

19 Recent prevalence of penicillin non-susceptible S. pneumoniae Source Years No. IR % HR % Hungary, 17 labs Eastern Europe St. László Hosp * PROTEKT * MIC mg/l; m 1 CSF, 3 middle ear pus

20 Recent prevalence of penicillin non-susceptible invasive S. pneumoniae Source Years No. IR % HR % HEPI, middle ear pus St. László Hospital, blood

21 Prevalence of penicillin non-susceptible S. pneumoniae in Heim Pál Children s Hospital Year No. IR % HR %

22 Resistance of S. pneumoniae to β-lactams of most clinical importance Hungary, 17 labs, I % R % Amoxicillin (NCCLS 2000!) Ceftriaxon Meropenem

23 OEK Bakteriológiai Surveillance évi első félévi adatainak elemzése 34 laboratórium adata 3589 Streptococcus pneumoniae 31,4% MÉ, 6,1% R Szórás: 0,0% 16,2% R Magasan penicillin-rezisztensek aránya tovább csökkent Invazív infekcióból: PRSP nem volt! Makrolid R: 36%, 3485 törzs

24 Prevalence of macrolide resistance in S. pneumoniae Source No. R % Eastern-European study (general) Eastern-European study (pediatric) St. László Hospital * HEPI (only acute otitis media) ** *Penicillin and macrolide co-resistance 17.2 % **Penicillin non-sensitive 5.8 %

25 A penicillinnel szemben MÉ M és s R S. pneumoniae prevalenciája és s előfordul fordulása a világban ( ) 1998) Kanada USA Észak-Amerika 20,0 % 37,4 %

26 A penicillinnel szemben MÉ M és s R S. pneumoniae prevalenciája és s előfordul fordulása a világban ( ) 1998) Brazília Kolumbia Argentina Venezuela Chile Mexikó Uruguay Latin-Amerika 15,6 % 16,5 % 17,2 % 33,0 % 39,1 % 60,0 % 60,0 %

27 A penicillinnel szemben MÉ M és s R S. pneumoniae prevalenciája és s előfordul fordulása a világban ( ) 1998) Hollandia Németország Belgium Olaszország Ausztria Európa 3,2 % 7,2 % 8,0 % 9,0 % 12,4 %

28 Svájc A penicillinnel szemben MÉ M és s R S. pneumoniae prevalenciája és s előfordul fordulása a világban ( ) 1998) Portugália UK Görögország Spanyolország Franciaország Európa 14,5 % 17,1 % 19,5 % 31,6 % 41,8 % 53,3 %

29 S. pneumoniae -rezisztencia mechanizmusok β-lactam: PBP megváltozás Makrolid: Ribosoma változás, efflux Fluorokinolon: Topoisomerase és DNA gyrase változás (moxifloxacin GyrA-hoz kötődik) mutáció és/vagy efflux

30 PRSP kialakulásának rizikó faktorai Általános: a régir gióban magas prevalencia zárt közössk sségek bölcsödék, ovodák Egyéb: életkor (>65 év,<5év) v) alkoholizmus! előzetes β-lactam kezelés legalább 2 egyéb b betegség Egy

31 Súlyos S. pneumoniae infekcióra hajlamosító tényez nyezők II. Immunszupprimált állapot (congenitalis immundefectusok, HIV fertőzés, leukémia, lymphoma, myeloma multiplex, Hodgkin-kór; szervvagy csontvelő transzplantáció, szisztémás szteroid és /vagy cytostaticus kezelés). Az USA-ban végzett felmérések azt mutatták, hogy a felnőttekben kialakult invazív S. pneumoniae infekciók 91%-ában a részletezett hajlamosító tényezők ill. betegségek egyike- másika megtalálható volt.

32 Súlyos S. pneumoniae infekcióra hajlamosító tényez nyezők k I. 2 éven aluli és s 65 éven felüli li életkor; Koponya bázisfractura zisfractura; Idült betegségek( gek(cardialis decompensatio és cardiomyopathia,, COPD és emphysema pulmonum, cirrhosis hepatis és s alkoholizmus, diabetes mellitus, előrehaladott vesebetegség és nephrosis szindróma); Funkcionális vagy anatómiai asplenia;

33 Életkor Invazív v pneumococcus infekciók incidenciája 1998-ban, lakosra Ö. invazív betegség Bacteriaemia Meningitis Pneumonia < 2 166,9 120,3 7,5 24, ,2 22,8 1,0 9, ,9 1,6 0,2 1, ,4 2,0 0,3 5, ,0 4,1 0,8 11, ,0 6,2 1,4 15, ,4 13,6 1,5 30, ,5 20,4 1,9 75,4 Összesen: 23,2 8,9 1,0 12,7

34 Valósz színűsíthet thető invazív v pneumococcus esetek és haláloz lozás s az USA-ban 1998-ban (bakt ( bakt.. igazolt) Életkor Esetek Halálozás < Összesen:

35 A poliszacharida vakcina alkalmazásának indikáci ciója Immunológiailag egészséges felnőttek idült betegsége esetén (cardiovascularis és pulmonalis megbetegedések, diabetes mellitus, alkoholizmus és cirrhosis hepatis, liquorcsorgás); 65 életkor Csökkent védekezőképességű felnőtteknek (Hodgkin-kór, lymphoma, myeloma multiplex, idült veseelégtelenség, nephrosis szindróma,lépeltávolítás); HIV pozitív felnőtteknek; 2 éven felüli gyermekeknek (lépeltávolítás, sarlósejtes anaemia, nephrosis szindróma, liquorcsorgás, bármilyen immunszupprimált állapot - beleértve a HIV pozitivitást is.

36 23 szerotípust tartalmazó poliszacharida vakcina Előnye Invazív v törzsek t ellen véd v (85-90%) > 65 év v 85-90% 90%-ban véd v > 65 év v költs k ltséghat ghatékony ICH > 50% Olcsó Hátránya < 2 év Hordozást nem befolyásolja T-independens Revakcináci ció?

37 F 23F 3 6B 19A 7F 1 4 9V 11A 18C 22F 8 9N 15B R 21 6A 9A 15A 15F 17A 15C valent vaccine Serotype Serotype Serotype Serotype Serotype Serotype Serotype Serotype distribution distribution distribution distribution distribution distribution distribution distribution of of of of of of of of S. S. S. S. S. S. S. S. pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae pneumoniae

38 Farmakoökonomia konomia vizsgálatok Gable és mtsai 10 farmakoökonomia konomia vizsgálatokat is magában foglaló közlem zleményt elemeztek. A vakcináci ciós stratégiai kialakítása szempontjából l azt a következtet k vetkeztetést vonták k le, hogy a farmaakoökonomia konomia vizsgálatok a 65 éven aluli, alacsony rizikójú csoportok oltását t nem találta lta költs k ltség-hat hatékonynak. Tehát t a farmakoökonomia konomia vizsgálatok alapján n az egész lakosság g oltása nem ajánlott. Ugyanakkor vélem v lemény nyük k szerint a 65 éven felüliek, liek, a magas rizikójú 65 éven aluliak és s a HIV pozitívak S. pneumoniae vakcináci cióban részes szesítése se cost cost-effective effective

39 Streptococcus pneumoniae vakcináci ció a fejlett országokban Fedson a S. pneumoniae vakcina 1981 és s 1996 közötti k használat latát elemezte az USA-ban és s 20 más m s iparilag fejlett országban előtt csak az Egyesült Államokban használtak nagyobb mennyiségben poliszacharida típus pusú vakcinát, de jelentős s fokozódás s az alkalmazásban csak 1990 után n következett k be. Ugyanakkor a többi, t relatíve gazdag nyugati országban csak a kilencvenes évek elején indult el ez a folyamat és s dolgoztak ki nemzeti S. pneumoniae oltási stratégi giát t (Izland 1991, Egyesült Királys lyság g 1994, Svédorsz dország g Norvégia gia-belgium Belgium-Kanada 1996, Ausztrália 1997, Németorsz N metország 1997, Ausztria 1997, Olaszország g 1997). Hasonló elhatároz rozásra,elemz sra,elemzésre, sre, majd vakcináci ciós stratégi giára Magyarországnak gnak is feltétlen tlenül l szüks ksége lenne. A probléma nem kerülhet lhető meg, legfeljebb a dönt d ntés s elodázhat zható.

40 Összefoglal sszefoglalás s I. o o Annak ellenére, hogy évtizedeken át t rendelkeztünk nk hatásos antibiotikumokkal, a S. pneumoniae okozta megbetegedésekben a letalitás semmit sem változott. v Ugyanakkor világszerte egyre több t problémát t jelentenek a növekv vekvő számú penicillinre mérs m rsékelten érz rzékeny és rezisztens, valamint számos egyéb b antibiotikumra is rezisztens S.pneumoniae törzsek.

41 Összefoglal sszefoglalás s II. o A S.pneumoniae poliszacharida oltóanyag 23 szerotípust tartalmaz, ezek a szerotípusok az USA-ban a vérb v rből tört rtént izolátumok 85-90% 90%-át t jelentik. o A vakcina adása mindazoknak javasolt akiknek kifejezett hajlamuk van súlyos s S. pneumoniae fertőzésre, de ezen oltóanyag nem elégg ggé immunogén a 2 éven aluli korosztályban. o Ugyanakkor kívánatos k volna minden 65 éven felülit lit oltani.

42 Összefoglal sszefoglalás s III. o S. pneumoniae penicillin rezisztenciája úgy tűnik t napjainkra csökkent (HR MÉ) o HR MIC S. pneumoniae törzseket riktábban izolálj lják, de invazív v fertőzésekben előfordul

43 Összefoglal sszefoglalás s IV. o o Makrolid rezisztencia magas A magyarországi gi invazív v fertőzésekben előfordul forduló szerotípusok 84,5 %-ban % benne vannak a 23 szerotípust tartalmazó oltóanyagban.

44 Összefoglal sszefoglalás s V. o o o AOM, Sinusitis - amoxicillin±clavulansav clavulansav, resp. fluoro. Meningitis purulenta vancomycin + ceftriaxon Pneumonia cefuroxim-axetil axetil±makrolid aminopenicillin±inhibitor inhibitor±makrolid levofloxacin, moxifloxacin