A vastag- és végbéldaganatok szűrésének jelenlegi helyzete Magyarországon: a bispecifikus immunkémiai módszer alkalmazásával szerzett tapasztalatok

Átírás

1 1 TÁJÉKOZTATÓ Országos Tisztifőorvosi Hivatal Vastagbélszűrési Munkacsoportja: A vastag- és végbéldaganatok szűrésének jelenlegi helyzete Magyarországon: a bispecifikus immunkémiai módszer alkalmazásával szerzett tapasztalatok Bevezetés Magyarországon a vastag- és végbélrák súlyos, népegészségügyi méretű betegségteher. A Nemzeti Rákregiszter évente mintegy új megbetegedést tart nyilván, és a KSH adatai szerint évente közel férfi és nő hal meg e betegség következtében (OTTÓ 2005). A daganatos halálokok gyakoriságának sorrendjében mind a férfiak, mind a nők között - a tüdőrák mögött a második helyen áll. A nők halálozása 1999 óta kis mértékben csökken, ámde gyakorisága megelőzi az emlőrákét. A férfiak között mérsékelten bár a halálozás tovább emelkedik. A vastag- és végbélrák okozta halálozás nemzetközi összehasonlításban is kiemelkedő. A súlyos epidemiológiai helyzet a háziorvosok és a szakorvosok onkológiai éberségének fokozásán túl - népegészségügyi intézkedést sürget. Az egészségügyi kormányzat az életkorhoz kötött szűrővizsgálatokról rendelkező 51/1997. (XII. 18.) NM. számú rendeletben, valamint az azt módosító 40/2003. (VII. 16.) ESZCSM rendelet Mellékletének III. fejezet 2/b. pontjában nevesítette az év közötti, átlagos kockázatú férfiak és nők kétévenként megismétlendő, népegészségügyi céllal végzendő vastag- és végbélszűrését, mint a szűrővizsgálatok egyik célbetegségét. A szűrés módját a humán-specifikus vérzés laboratóriumi szűrése székletvizsgálattal - ként határozta meg. Ezzel közel egy időben, ezekkel az intézkedésekkel párhuzamosan, az 1066/2001. számú kormányhatározattal létrehozott, majd az Országgyűlés 46/2003. (IV. 16.) OGY számú határozatával megerősített Nemzeti Népegészségügyi Program is intézkedett a daganatos betegségek mérséklését célzó, a hatásosság epidemiológiai bizonyítékával rendelkező, szervezett lakossági szűrővizsgálatok sorában a vastag- és végbélrák fenti módon végzendő szűrővizsgálatának bevezetéséről, és azok fokozatos és folyamatos kiterjesztéséről. Az intézkedések összhangban állnak az Európa Tanács lakosságszűréssel foglalkozó 2003/878/E.C. számú ajánlásával.

2 2 Ez a közlemény a Világbank által is támogatott felzárkózási program, valamint a Nemzeti Népegészségügyi Program keretében végzett modell-programok módszertani tapasztalatainak összegezésével, és az azokból levonható megállapításokkal mutatja be a vastag- és végbélszűrés jelenlegi helyzetét Magyarországon, és felveti a hogyan tovább kérdését. A székletbeli rejtett vérzés kimutatása Az eljárás alapja az a tapasztalat, hogy (*) a vastag- és végbél rosszindulatú daganatainak többsége a bélnyálkahártyának mirigyes polipjaiból indul ki; ez az összefüggés annyira jellegzetes, hogy a szakirodalom adenoma-carcinoma fejlődési láncolatról beszél; (*) a rákmegelőző állapot hosszú ideig 5-15 évig tünetmentesen fennáll; (*) mind a rákelőtti polipok, mind a kifejlődőben lévő rák sokáig a bélnyálkahártyára szorítkozik, időszakosan és rejtetten, azaz szabad szemmel nem látható módon, vérezgetni szokott. A szűrővizsgálat két lépcsős : célja a székletbeli rejtett vérzés kimutatása, és a vérzésforrás a vérzés helyének és okának - megállapítása endoszkópos vizsgálattal. Mind a nemzetközi ajánlások, mind a hazai rendelkezések a birtokunkban lévő számos eljárás közül (pl. flexibilis szigmoidoszkópia, egy-lépcsős kolonoszkópia-alapú szűrés) azért döntöttek a székletbeli okkult vér (FOBT, azaz Fecal Occult Blood Test) kimutatásának alkalmazása mellett, mert jóllehet érzékenysége és fajlagossága is korlátozottabb az endoszkópos módszerek hasonló mutatóinál, (annak minden pszicho-szociális következményével), és viszonylag gyakoribb ismétlése szükséges az nem invazív módszer. A tapasztalatok szerint társadalmi elfogadottsága bármely korlátozott is, lényegesen magasabb, mint a klinikai körülmények között végzendő, különös szakértelmet, érzéstelenítést, megfigyelést és esetleg utógondozást igénylő, kivételesen szövődményekkel járó eszközös vizsgálaté. Ellentétben az eszközös eljárásokkal, amelyek hatásossága mellett ugyan számos megfigyelés szól (Pax, Rácz, Regula), az FOBT hatásosságát az epidemiológia szabályai szerint végzett randomizált ellenőrzött vizsgálatokban (RCT) nyert bizonyítékok igazolják (Mandel. Hardcastle, Kronborg). Tudvalévő, hogy az ilyen úton szerzett bizonyíték egy eljárás tömegesen, szervezetten, azaz megívásos, visszahívásos, és után-követéses alapon, tehát népegészségügyi méretekben történő alkalmazásának alapvető feltétele.

3 3 A székletbeli rejtett vér kimutatására korábban kizárólag a hemoglobin peroxidázszerű aktivitásán alapuló kémiai eljárást, nevezetesen az ún. guaiac-típusú színreakciót alkalmazták. Az ún. hemokkult-teszteket érzékenységük és fajlagosságuk fogyatékosságai miatt jogos kritikával illetik (Döbrőssy OH); különösen azért, mert diétás megszorításokat tesznek szükségessé, amelyek figyelmen kívül hagyása megnöveli mind a tévesen pozitív, mind a tévesen negatív leletek gyakoriságát. A kritika alól kivételt jelentenek az immunkémiai módszerek (UICC, Levin, Welsh, Welsh), amelyekben a vér kimutatására emberre specifikus anti-hemoglobin immunszérumot alkalmaznak, lévén a hemoglobin a vér egyik legjobb azonosító anyaga. Idővel úgy vélték, hogy a hemoglobin vizsgálata önmagában nem elégséges, és a módszer érzékenységét és fajlagosságát tovább lehet növelni, ha további vérfehérjéket (pl. albumin, transzferrin, alpha-1-antitrypsin) vonnak be a reakcióba (Mirrow 1992, Miyoshi 1992). Kiderült ugyanis, hogy a hemoglobin a béltraktusban enzimatikus és bakteriális aktivitás hatására degradálódik, irreverzibilisen kötődik a széklet mucinkomponenseihez, és eközben elveszíti antigenitását (Stelling 1990), ennek pedig különösen a korai rákok kimutatása látja kárát. A nagyobb molekulasúlyú albumin, például, ezekkel a hatásokkal szemben sokkal ellenállóbb. Próbálkoznak nem-véreredetű fehérjék (lactoferrin), enzimek (fecal carbonic anhydrase) és más lehetséges indikátorok (decay-accelerating factor) alkalmazásával (Roseth 1995, Yokohama 1997, Muzimo 1995), ezek azonban legfeljebb a jövő új lehetőségeit jelentik. FECA-TESZT: a rejtett vér kimutatására szolgáló kétfázisú, bispecifikus immunkémiai módszer Hazai kutatók (Ottó 1 + 2) a vérzés indikátorául a guaiac-típusú színreakció és kettős, azaz anti-haemoglobin és anti-albumin kombinációjából álló technikát dolgoztak ki, amelyet 1987-ben országos újításként ismertettek el ( Immunkémiai módszer a rejtett bélvérzések kimutatására : Eü.Min. III. Főosztály 32807/87, ORKI 319/87), és tették közzé (Szociális és Egészségügyi Közlöny XVIII. Évf. 4. szám oldal.). Eljárásukat klinikai feltételek között tesztelték (Népjóléti Közlöny, XLI. 4. szám 149. oldal, + Orv. Hetil. 132: ). A két antigént felismerő immunszérumot glutáraldehid segítségével létrehozott hemoglobin-albumin komplex beoltásával kecskékben termelték (amelyet az Országos Laboratóriumi Intézet OLI-76429/2003, szám alatt nyilvántartásba vett.). Tekeintettel arra, hogy az immunszérum humán-specifikus, az eljárás diétás megszorításokat

4 4 nem tesz szükségessé. A FECA-teszt elnevezésű terméket az Országos Laboratóriumi Intézet OLI-1001/95. szám alatt nyilvántartásba vette, és hazai felhasználását engedélyezte. A teszt alkalmazása szűrővizsgálati modellprogramokban A terméket szűrővizsgálati tesztként, azaz székletbeli vér kimutatására elsőként részben a Világbank által is támogatott felzárkózási program, részben a Nemzeti Népegészségügyi Program keretében alkalmazták. Az eljárás alkalmasságának, hozamának elemzésén túl, a lakosság együttműködési készségét is vizsgálták népegészségügyi lakosságszűrési körülmények között. Módszer A modell-vizsgálatok koordinálását és értékelését az erre törvényi úton felhatalmazott Országos Tisztifőorvosi Hivatal (OTH), és az általa felállított Országos Szűrési Koordinációs Osztály végezte az Országos Tisztifőorvos által felállított Vastagbélszűrési Munkacsoport szakmai irányítása és felügyelete mellett. A Munkacsoportban a tárgy szerint illetékes valamennyi szakterület kiválóságai útján képviselve van. Minden modell-programban a Munkacsoport által kidolgozott a szűrővizsgálati protokollt alkalmazták, éspedig: (*) a program megindulása előtt tájékoztatták a kijelölt területek egészségügyi vezetőit a program céljairól és végrehajtásának módjáról; (*) a háziorvosokat külön összejövetelen tájékoztatták és kérték közreműködésüket; (*) a kellő szűrés előtti tájékoztatást is tartalmazó meghívóleveleket és a mintagyűjtő kazettákat a háziorvosoknál helyezték el; (*) az átlagos kockázatú év közötti férfiakat és nőket mozgósították a részvételre; (*) a meghívottak a kazettákat a háziorvostól vehették át, és 3-3 egymást követő bélmozgásból vett mintát hozzá juttatták vissza; (*) kijelölt kórházak klinikai laboratóriumaiban mind a színreakciót, mind a az immunkémiai reakciót elvégezték, és a vizsgálat eredményéről értesítették a beküldő háziorvost; (*) nem-negatív laboratóriumi eredmény esetén a vizsgált személy kolonoszkópiás vizsgálatra szakintézetbe irányították, ahol meghatározták a vérzés helyét, eredetét, és szükség esetén elvégezték a talált elváltozások és polipok eltávolítását is; (*) a beteget klinikailag (sebészetileg) ellátták, és (*) az eltávolított szövetrészeket szövettanilag megvizsgálták. A modellvizsgálatokban résztvevő intézmények A modell-vizsgálatokat nem azonos időben végezték. Az első vizsgálatra - a világbanki program keretében ban, Budapest XI. kerületében került sor, ezután 2003 és 2004-ben Ajka és Lovászpatona térségében végeztek vizsgálatokat; ezeket a

5 5 vizsgálatokat mintegy referencia-vizsgálatoknak tekintjük. A fokozatos és folyamatos kiterjesztés elvének megfelelően 2004 őszén indultak meg, és 2005-ben folytatódtak a vizsgálatok a Munkacsoport ajánlása nyomán - Budapest IX. és XIV. kerületében, továbbá Balatonfüreden, Békéscsabán, Kecskeméten az Irányított Betegellátási Modell (IBM) ellátási területén, végül 2006-ban Nagyatádon; az utóbbi területeken a feladat elvégzésére felállott csapatok hajlandóságának kinyilvánítása volt a beválogatás egyedüli alapja. Részben ezzel magyarázható az eredmények előzetes jellege. A modellprogramok első, referenncia-szakaszának eredményei Az első két mintaprogram (Budapest XI. kerület, valamint Ajka-Lovászpatona) (Ottó,Döbrőssy BJC) eredményeinek külön ismertetését indokolttá teszi, hogy a további mintaprogramokra is kiható megállapításokra jutott. E programokból származó mintákat az Országos Onkológiai Intézet Központi Laboratóriuma vizsgálta. A bélvérzés kimutatására minden egyes esetben elvégezték a kétfázisú, azaz a hagyományos színreakciót, és a bispecifikus, azaz a kettős ellenanyaggal (anti-hemoglobin és anti-albumin) működő immunkémiai reakció mindkét fázisát. A vizsgált minták 1.892, illetve esetben, különkülön és összesítve is az esetek 28%-ában kaptak pozitív színreakciót; és 377, illetve 321 esetben, összesítve 6,5%-ban pozitív immunkémiai reakciót. Figyelemre méltó, hogy az immunkémiailag pozitív esetek között 128 (34%), illetve 178 esetben (55%), mindösszesen 43.6%-ban a színreakció negatívnak bizonyult. Ebből arra a következtetésre jutottak, hogy a kettős immunkémiai fehérje-kimutatást minden esetben, tehát a negatív színreakció esetén is el kell végezni. (A követés során végzett szövettani vizsgálatokkal igazolódott, hogy mint később rámutatunk a mirigyes polipok 47%-a, a korai rákok 41%-a, az összes rákesetek 36%-a a széklet-vér vizsgálatokkal felderítetlen maradt volna akkor, ha csak a színreakció pozitivitása esetén végeztettek volna kolonoszkópos vizsgálatot.). A vizsgálatok több mint fele (56.1%) mindkét ellenanyaggal reagált, csak albuminpozitív volt a vizsgált minták 40%-a; a vizsgált minták mintegy 4%-a csak hemoglobinpozitív volt. Ebből következő további fejlemény, hogy a fejlesztők olyan immunsavót előállítottak elő, amely mind a kétféle ellenanyagot (anti-hemoglobin és anti-globulin) tartalmazza, és ezzel az ellenanyaggal ellátták a további modell-programokban résztvevő laboratóriumokat is. T TÁBLA 1, 2 3

6 6 A modellprogramok összesített eredményei és tanulságai A modellvizsgálatok összesített eredményeit a 4. táblázatban mutatjuk be. 1. A vizsgálatok a modell-területeken élő mindösszesen , év közötti férfi és nő lakosra terjedtek ki: ezek mindegyike kapott névre szóló meghívólevelet, amely tartalmazta a kellő tudnivalókat a szűrővizsgálat jelentőségéről, a vizsgálat gyengéiről, a szűrővizsgálat menetéről és várható eredményeiről. (Egyedüli kivételt Kecskemét szolgáltatta, ahol a vizsgálat az IBM-programban résztvevő háziorvosok ellátási területének lakosaira, az összlakosság mintegy 12%-ára szorítkozott). 2. Csak hiányos adatokkal rendelkezünk arról, hogy a meghívólevéllel megszólítottak milyen hányada válaszolt úgy, hogy háziorvosától átvette a székletminta gyűjtésére alkalmas kazettát. A rendelkezésünkre álló adatok nagy szórást mutatnak. A levélben meghívottak 36% és 100%-a között változik a megszólításra kedvezően válaszolók száma. A budapesti és ajkai adatok erre nem adnak választ, jóllehet a kazettaveszteség mértéke önmagában is sokatmondó mutatója lenne a lakosság egészségtudatosságának, motiváltságának. Ezek azok, akikben a szűrésre hívó üzenet hallatán megmozdul valami, háziorvosuktól átveszik ugyan a kazettákat, de végül is úrrá lesz rajtuk a közömbösség, a kényes ízlés, vagy az esetleges rossz hír -től való félelem, és visszarettennek a vizsgálat elvégeztetésétől. 3. A szűrés társadalmi elfogadottságát a lakossági részvétel arányszáma, a compliance, azaz a megszólítottak és a ténylegesen szűrővizsgálatban részesültek százalékos aránya fejezi ki legjobban. A begyakorlott klinikai laboratóriumokban mindösszesen székletmintát vizsgáltak, azaz a céllakosság 32%-a szolgáltatott mintát. E tekintetben az értékek szórása még kifejezettebb: 25% és 100% között változik. E jelentős szórás értelmezésében több tényezővel lehet számolni. Így számolni lehet a főváros, a kisváros és vidék szociológiai különbözőségével: a vizsgálat elfogadottsága nyilvánvalóan kedvezőbb az emberközelibb kisvárosban, mint a személytelenebb nagyvárosi körülmények között. Jelentős tényezőnek látszik a vizsgálatot szolgáltatók elkötelezettsége, az embereknek háziorvosukhoz fűződő patriarchális viszonyulása és az ebben rejlő egészségnevelési potencia, amellyel képesek rábírni a rájuk bízottakat a vizsgálat elfogadására. (A hiányos adatokból is kitűnik a szűrésben résztvevők életkorának szerepe: a lakossági részvétel az életkor előrehaladottságával csökkent.)

7 7 4. A megvizsgált 35,399 székletmintából 1,562 bizonyult a kettős immunkémiai módszerrel pozitívnak; ez a minták 4.4%-ának felel meg. Jelentős különbségek találhatók az egyes területek között a pozitív székletminták előfordulási arányában ( %). A jelentős szórás magyarázatát csak valószínesíteni tudjuk részben a célbetegség előfordulásának jelentős területi-földrajzi különbségeivel hazánkban, részben a modellterületek szociális adottságainak különbözőségeivel. 5. A pozitív laboratóriumi reakciót adó személyeknek (Budapest XI. kerületéből és Ajka- Lovászpatonáról a pozitív színreakciót adó, más modellterületről a pozitív immunkémiai reakciót adó eseteknek), mindösszesen személynek javasoltak teljes kolonoszkópos vizsgálatot, a vérzésforrást meghatározó további tisztázó vizsgálatként. A javaslatot a laboratórium a háziorvoson keresztül kellő nyomatékkal a vizsgált személy tudomására hozta. Figyelmet érdemel, hogy a kolonoszkópos vizsgálatot mindössze esetben végezték el, esetben nem rendelkezünk a kolonoszkópia elvégzését igazoló adatokkal. A lemorzsolódás, azaz laboratóriumi pozitivitás és a kolonoszkópia elvégzése közötti különbség jelentős. Ennek az lehet az oka, hogy a vizsgálandó személy a vizsgálat vélt kellemetlenségei miatt visszariad, és elutasítja a vizsgálatot. (Budapest XI. kerületében a betegkövetés 134 vérzésre pozitív, de a kolonoszkópos vizsgálatot elutasítók között a vizsgálatot követő 2 éven belül 7 fatális kimenetelű vastagbélrákról szerzett tudomást; a negatívok közül ilyen jelzés nem érkezett). Oka lehet az is, hogy az endoszkópos vizsgálatot nem a javasolt szakintézetben, hanem valamely más intézetben végeztetik el, erről azonban az adatkapcsolás hiányosságai miatt a szűrési nyilvántartás nem szerez tudomást. Megjegyzendő, hogy akár a vizsgálatot elutasítók, akár a követés számára elveszettek száma lényegesen kisebb a kisebb városokban, ahol a szűrővizsgálaton résztvevők és a szűrést szolgáltatók között közvetlenebb kapcsolat tételezhető fel kolonoszkópos vizsgálat eredményéről rendelkezünk adatokkal, az esetek egy részében kórszövettani adatokkal is. Eszerint: (*) a kolonoszkópos vizsgálat 420 esetben nem mutatott kóros eltérést (33.6%); (*) 313 mirigyes polipot (24.5%), (*) 42 esetben (3.4%) rákot, (*) a fennmaradó 465 esetben (36.5%) esetben egyéb, orvosi figyelmet érdemlő vérzésforrást (divertikulózis, aranyeres csomó, Chron-betegség, gyulladás) találtak. A vizsgálat hozama ezer szűrésen részt vett személyre számolva 1.16 rákeset (1.16 ); a rákmegelőző állapotnak tekinthető mirigyes polip gyakorisága 8.8 volt.

8 8 7. A kórszövettani vizsgálat 33 esetben adta meg a rák patológiai stádiumát; eszerint 21 eset bizonyult korai, azaz in situ, vagy Dukes-A stádiumban lévőnek. Megbeszélés A népegészségügyi súlyú vastag- és végbélrák, valamint megelőző állapotainak korai felfedezését célzó modellvizsgálatokban átlagos kockázatú, éves férfiak és nők székletmintáját vizsgálták a székletbeli rejtett vér kimutatásán alapuló FECA-teszt alkalmazásával. Az Országos Onkológiai Intézetben kifejlesztett eljárás kétfázisú és bisepcifikus, azaz hemoglobin és albumin kimutatásán alapuló reakció. A székletvizsgálatot átlagosan a céllakosság egyharmada fogadja el, amely érzékenységét és fajlagosságát tekintve ígéretesebb a szokványos monospecifikus, azaz csak a hemoglobin kimutatásán alapuló módszereknél, és nem igényel étrendi előkészítést. A modellvizsgálatok igazolták az eljárás alkalmazhatóságát és eredményességét a szűréssel felfedezett rákok, és mirigyes polipok arányával kifejezve megfelel mind az irodalomban közölteknek, mind más szűrővizsgálati módozat hozamának. A módszer kiterjesztését számos tényező késlelteti: Kommunikáció Jóllehet a háziorvos által átadott, a szűrést megajánló levél minden szükséges szűrés előtti információt tartalmaz, a lakossági kommunikáció fontossága nem vitatható, ezért hatékonyságát fokozni kell. Le kell győzni a székletvizsgálattal velejáró idegenkedést. A nemnegatív teszt-eredmények utáni jelentős lemorzsolódás arra int, hogy a vizsgálandó személynek segítséget kell adni a kolonoszkópos vizsgálat fájdalmasságával összefüggő túlzott aggodalmak eloszlatásában. E tekintetben a szolgáltatókat, azaz az alapellátás személyzetét: a háziorvosokat, asszisztenseit, a védőnőket is kommunikáció célközönségének kell tekinteni. Minőségbiztosítás: fals negatív leletek? A módszer minőségértékelésének fogyatékosságai a betegkövetés nehézségéből adódnak. A negatív eredménnyel szűrt személyek további sorsáról a rendszernek nincs tudomása. A minden bizonnyal előforduló tévesen negatív szűrési eredményekről akár a helyi, akár az országos szűrési nyilvántartás egyáltalán nem, vagy csak esetlegesen szerez tudomást, jóllehet a tévesen negatív leletek a szűrési program minőségének legbeszédesebb

9 9 mutatói. A nyilvántartás fogyatékosságai okolhatók azért is, hogy a kolonoszkópos vizsgálatra utalt személyek mintegy fele (43%) leszámítva az endoszkópos vizsgálatot határozottan elutasító hányadot követhetetlenné válik. További sorsukról a rendszer csak esetlegesen szerez tudomást. Ezek következtében nincs tudomásunk a módszer érzékenységéről és pozitív jósló értékéről, amelyek kiszámításához ismerni kellene a két szűrési esemény között klinikailag diagnosztizált ún. intervallum-rákok számát. E hiányosságok orvoslására a szűrési nyilvántartóval együttműködő patológiai adatbank, az ún. patobank létesítése folyamatban van. Finanszírozás Az OEP jelenlegi finanszírozási rendszere szerint: (*) OENO 22630: széklet-vér kimutatása 71 pont ; (*) 22631: székelt-vér kimutatása immunkémiai módszerrel 716 pont; (*) 22632: széklet humán albumin kimutatása immunkémiai módszerrel 716 pont. Az OEP szabálykönyve szerint a két utóbbi csak a színreakció pozitivitása esetén finanszírozható, és egy személynél 3-3 székletminta vizsgálatát feltételezve - háromszor számolható el. A modellvizsgálatok kétségtelenné tették, hogy az első fázis, azaz a negatív színreakció esetén is jelentős számban találhatók immunkémiailag pozitív, szövettanilag igazolt rákesetek, ezért a színreakció elvégzése mellőzhető. Ez a jelenlegi szabálykönyv rendelkezését, miszerint a második fázis kizárólag az első fázis, azaz a színreakció pozitivitása esetén finanszírozható, módosítandóvá tette. A jelenleg vastagbélszűrésre használt FECA-teszt finanszírozására jelenleg szűrési, vagy ún. csillagos kód nem létezik. Az Országos Tisztifőorvos az Országos Onkológiai Intézet, az Országos Laboratóriumi Intézet és az Orvosi Laboratóriumi Vizsgálatok Szakmai Kollégiuma (OLVSZK) akkori vezetőivel egyetértésben kérelmezte, hogy a kettős vérfehérje-kimutatáson alapuló immunkémiai módszert ésszerű, mindösszesen pontszámmal vegyék be a laboratóriumi protokollba, és lássák le szűrőkóddal. A Kódkarbantartó Bizottság a döntést az OLVSZK állásfoglalása alapján elhalasztotta A módszer standardizálása és automatizálás A kétfázisos-bispecifikus immunkémiai módszert jóllehet alkalmasságát szűrési célra az eredmények igazolni látszanak laboratóriumi-szakmai, azaz technikai és minőségbiztosítási oldalról súlyos kritikák érik, mondván, hogy (*) a módszer kivitelezése az idővel a szakmai módszertan perifériájára sodródó counter-elekroforézis eljárására épül, és számos manuális elemet tartalmaz, amelynek standard volta nem vehető bizonyosra, és nagymértékben élő-munkaigényes; (*) a módszer lényegét jelentő immunsavó amelyet,

10 10 mint fentebb leírtuk, az Országos Laboratóriumi Intézet (OLI) még 1995-ben nyilvántartásba vett, és amellyel az Országos Onkológiai Intézet téritésmentesen kielégíti az országos szükségletet, standard jellege megkérdőjelezhető; (*) jóllehet hazai felhasználását az OLI még 1995-ben engedélyezte, nem rendelkezik európai forgalomba hozatali engedéllyel. A módszer alkalmasságának minden kétséget kizáró megítéléséhez független és hitelesített kontrol megszerzésére, azaz megfelelő nagyságú és minőségű mintán egy, már kereskedelmi forgalomban lévő laboratóriumi teszttel összehasonlító, mindkét teszt esetében megfelelően dokumentált, párhuzamos vizsgálat elvégzésére lenne szükség. A kritikák figyelemre érdemesek. Ezért döntés született arról, hogy (*) az eljárás validálása érdekében egy, közbeszerzési folyamatban kiválasztott, már kereskedelmi forgalomban lévő teszttel (dbest One Step OB Test Strip, Olympos) párhuzamos, összehasonlító vizsgálatot végezzenek, ám erre a lentebb említendő degressziós szabály miatt vállalkozó intézményt találni több mint nehéz. Az eljárás standardizálása és automatizálása érdekében a fejlesztő kereskedelmi forgalomba hozásra alkalmas kromatográfiás gyorsteszt kidolgozásáról szerződés keretében intézkedett; eredmény végére várható. Kolonoszkópos kapacitás A kolonoszkópos kapacitás jelenti a legjelentősebb nehézséget. A probléma olyan súlyú, hogy a teljes körű, országos bevezetés gátja is lehet. Jelenleg 128 kolonoszkópiás munkahely évente 2004-es adat szerint mintegy vizsgálatot jelent az OEP-nek. Egy kolonoszkópiás egység évente mintegy 360 vizsgálatot végez. Országos kiterjesztés esetén 25%-os lakossági részvétel mellett közel , 40%-os részvétel mellett többletvizsgálat elvégzését jelentene. Az évenként mintegy vizsgálat elvégzésére a jelenlegi eszközpark nem alkalmas. A szűrővizsgálatokból az endoszkópos szakhálózatra háruló teher a kolonoszkópiás kapacitás megnövelését, személyi és infrastrukturális fejlesztést, azaz jelentős állami áldozatvállalást tesz szükségessé. Teljesítmény-volumenkorlát További nehézséget jelent a teljesítmény-volumen jelenlegi korlátozása. A 43/1999. (III.3) számú Kormányrendelet 27..(2) 4. bekezdésére hivatkozva ( degressziós szabály ) számos egészségügyi intézmény elhárította, vagy előzetes megegyezés ellenére visszalépett a modell-vizsgálatokban való részvételtől, és elhárítja a párhuzamos vizsgálathoz való hozzájárulást is. A népegészségügyi szűrővizsgálatok, a tisztázó endoszkópos vizsgálatok és a

11 11 klinikai onkológiai, közte a sebészi ellátás a degressziós szabály alól való mentesítést a Nemzeti Népegészségügyi Programban vállalt feladatok teljesítésének feltételévé lett. Az országos tisztifőorvos eredménytelenül kérelmezte, hogy a népegészségügyi szűrésen résztvevők szűrésének, kivizsgálásának és ellátásának teljes vertikuma mentesüljön a TAJszámhoz kapcsoltan a degressziós szabályok hatálya alól. mutatja be. A vastagbélszűrés hatása az E-alapra A vastagbélszűrésnek az egészségbiztosítási alapra gyakorolt hatását az 5. tábla Költség-hatékonysági elemzés A szervezett colorectalis szűrések elindítása kapcsán meghatároztuk a szűrési és kezelési költségek, valamint a szervezett colorectalis szűrés várható epidemiológiai és gazdasági nyereségét, költség-hatékonyságát. Az elemzéshez az adatokat az Országos Egészségbiztosítási Pénztár évi finanszírozási adatbázisából vettük. A kezelési költségek a járóbeteg szakellátás, az aktív és krónikus fekvőbeteg szakellátás költségeit, a gyógyszerek ártámogatásához nyújtott társadalombiztosítási támogatást és a keresőképtelenséggel (benne táppénz) kapcsolatos kiadásokat tartalmazzák. A szűrési program várható hozadékának meghatározását különböző szűrési stratégiák alkalmazásával modelleztük 10 éves periódusra. Számításaink a következő eredményre vezettek. A colorectalis daganatok kezelési költsége 2001-ben 9,98 milliárd forint ( USD, EURO) körül volt. A év közötti korosztályban 10 %-os mortalitás csökkenéssel számolva 718 élet (nettó jelenérték, NJÉ: 515), 20 %-os mortalitás csökkenéssel számolva élet (NJÉ: 1.050) menthető meg 10 év alatt. A megmentett életek költsége a mortalitás várható csökkenésének, illetve az alkalmazott szűrési módszer függvényében 4,0 millió Ft ( USD, EURO)/élet és 16,3 millió Ft ( USD, EURO)/élet között változik. Az egy megmentett életévre levetített költség Ft (1.074 USD, EURO)/életév és 1,25 millió Ft (4.381 USD, EURO)/életév között változik. A szervezett colorectalis szűrővizsgálatok költségmegtakarításhoz vezethetnek Magyarországon. Költség-hatékonysági mutatói elfogadhatóak lehetnek a finanszírozói oldal számára, azonban számos módszertani és szervezési kérdés még pontosításra szorul. (Boncz és mtsai, 2004)

12 12 Rejtett vér kimutatása a székletből, vagy egy-lépcsős kolonoszkópiás szűrés? Magyarországon a Nemzeti Népegészségügyi Program tekintettel a célbetegség epidemiológiai súlyára a teljes átlagos kockázatú, veszélyeztetett korú személye szervezett, azaz személyes meghívására és követésére épülő szűrővizsgálatát tűzte ki célul. A székletbeli rejtett vér kimutatásán alapuló vastagbélszűrés (FOBT) ugyanis egyike azoknak a szűrési módozatoknak, amelyek hatásossága a népegészségügyi szűrővizsgálatokra mértékadó nemzetközi szervezetek által (WHO/IARC, UICC) felállított kritériumok szerint (Prokop, Chamberlain) szervezett módon szolgáltathatók. Az FOBT szerepel az Európa Tanács ban keltezett lakosságszűrési ajánlásaiban (EU). A célbetegségből származó halálozás csökkenésével mért epidemiológiai bizonyítékkal nem rendelkező módszerek ha alkalmasak a célbetegség kimutatására alkalomszerűen gyakorolhatók. Nincs kétség afelől, hogy az átlagos kockázatú népesség vastagbélszűrésének aranystandard módszere a teljes kolonoszkópia, amely a vastagbél csaknem teljes hosszát képes a szem kontrollja alá vonni, indokolt esetben szövettani mintavételre, és polip-eltávolításra is alkalmat ad, ezért a székletbeli vérkimutatás esetén is a pozitív leletek igazolásának elengedhetetlen módszere. A kolonoszkópos vizsgálat nyilvánvalóan önmagában is csökkentené a vastagbélrákból eredő halálozást, ám nem ismert arra vonatkozó adat, hogy ezt igazolandó, randomizált ellenőrzött vizsgálatot (RCT) bármikor, bárhol is végeztek volna. Ennek ellenére, az 50 év után egyszer egy életben stratégia klinikai endoszkópos szakemberek körében reális lehetőségnek tűnik (Lieberman DA), és eredményes alkalmazása különösen az Egyesült Államokban, de Európa számos országában is - terjedőben van (Pax, Rácz, Regula). Alkalmazásának Magyarországon is vannak szószólói. Bármelyik módszer alkalmazásának kulcskérdése a társadalmi elfogadottság, azaz a lakossági részvétel. Általános tapasztalat, hogy a népesség vonakodik elfogadni a székletvizsgálaton alapuló szűrővizsgálatot, de a kolonoszkópos vizsgálatot különösen kellemetlennek véli. Összefoglalás: a Vastagbélszűrési Munkacsoport állásfoglalása a vastagbélszűrés helyzetéről: Magyarországon a vastag- és végbélrákból származó halálozás drámaian magas, és népegészségügyi méretű beavatkozást sürget, ezért a halálozás mérséklése kiemelt helyet foglal el a Nemzeti Népegészségügyi Program célkitűzései között. A cél elérésére - rövid és középtávon - a népegészségügyi lakosságszűrés kínál megoldást. Ennek megvalósulásáról az

13 13 egészségügyi kormányzat rendeleti úton intézkedett. A törvényi úton felhatalmazott Országos Tisztifőorvosi Hivatal Intézkedési Terv - ének végrehajtásához az országos tisztifőorvos által felkért Vastagbélszűrési Munkacsoport nyújt folyamatos támogatást. Az alábbiak - a referenciaként szolgáló modell-programok, valamint további hat, különböző szociológiai jellemzőkkel bíró térségében folytatott minta-program tanulságainak levonása alapján - a Munkacsoport állásfoglalását fejezik ki: 1. A vizsgálatokban szűrővizsgálati tesztként a vonatkozó miniszteri rendeletben meghatározott humán-specifikus vérzés laboratóriumi szűrése székletvizsgálat -ot alkalmazták. Maga a teszt az Országos Onkológiai Intézetben kifejlesztett, megfelelően dokumentált bispecifikus immunkémiai módszer volt. A kapott eredmények a módszer alkalmassága mellett szólnak. 2. Az átlagosan 32%-os lakossági részvételi arány megfelel a lakossági szűrővizsgálatokban tapasztaltaknak. A részvételi arányban mutatkozó jelentős különbségek részben szociológiai különbözőségekkel, részben a szolgáltatók elkötelezettségének különbözőségével magyarázhatók. A lakossági részvétel javítása részben kommunikációs feladat, részben gazdaságossági kényszer. 3. Az alkalmazott szűrővizsgálati módszer standardizálása érdekében kromatográfiás gyorsteszt kifejlesztésére, a *-os OENO kód elnyerése érdekében az Orvosi Laboratóriumi Vizsgálatok Szakmai Kollégiumával (OLVSZK) szakmai konszenzus elérésére és a Kódkarbantartó Bizottság egyetértésére kell törekedni. 4. A minőségbiztosítás javítása, a tévesen negatív teszteredmények, az intervallum-rákok tettenérése érdekében lére kell hozni a Szűrési Regiszterrel adatkapcsolatban lévő patológiai adatbázist, a patobankot. 5. A szűrővizsgálatok által gerjesztett többletterhelés meghaladja a gasztorenterológus szakma jelenlegi endoszkópos kapacitását. A kolonoszkópos centrum-rendszer fejlesztési forrásigénye a fokozatos kiterjesztés elvének megfelelően 0.5 és 2 milliárd Ft közötti. A háttér egészségügyi (kolonoszkópos) hálózat fejlesztése a szűrővizsgálatok országos kiterjesztésének előfeltétele. 6. A colorectali szűrések költség-hatékonysági elemzése azt mutatja, hogy az egy megmentett életévre levetített költség Ft (1.074 USD, EURO)/életév és 1,25 millió Ft (4.381 USD, EURO)/életév között változik. A szervezett colorectalis szűrővizsgálatok költségmegtakarításhoz vezethetnek Magyarországon. Költséghatékonysági mutatói elfogadhatóak lehetnek a finanszírozói oldal számára.

14 14 7. Elengedhetetlen népegészségügyi érdek, hogy a szűrővizsgálatok teljes vertikuma (beleértve a tisztázó kolonoszkópos és szövettani vizsgálatokat, valamint a sebészi és onkológiai ellátást) mentesűljön a degressziós szabály (a teljesítmény-volumenkorlát) hatálya alól. 8. A kolonoszkópos vizsgálat a népegészségügyi vastagbélszűrés aranystandardja. Mindazonáltal az egyszer egy életben, 50 év után stratégia a módszer korlátozott társadalmi elfogadottsága és a célbetegségből származó halálozás csökkenésével mért hatásosság bizonyítékának hiánya miatt nem tekinthető az átlagos kockázatú népesség szűrési stratégiájának. A magas kockázatú személyek szakorvosi monitorozásában az endoszkópos módszer semmivel nem helyettesíthető.

15 15 Irodalom 1. Ottó, Sz, Kásler M.: A hazai és nemzetközi daganatos halálozási és megbetegedési mutatók alakulása: a népegészségügyi programok jellegzetességei és várható eredményei. Magyar Onkol : Pox C, Schmiegel W, Classen M.: Current status of screening colonoscopy in Europe and int he United States. Endoscopy : Rácz I, Szabó A, Goda M, et al. Preliminary colorectal cancer screening program model in Hungary. Gastroent. Oncol : Regula J, Rupinski M, Kraszewska E, et al:: Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia. N. Engl. J. Med : Mandel LS, Bond JH, Church TR et al.: Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fedcal occult blood. New Eng J Med : Hardcastle JD, Chamberlain JO, Robinson MHE, et al.: Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet : Kronborg O, Fenger C, Olsen J, et al: Randomised study of screening for colorectal cancer with feacal-occult blood test. Lancet : Mandel JS, Church TR, Ederer F, et al: Colorectal cancer mortality: effectiveness of Biennal screening for Fecal Occult Blood. J. Natl Cancer Inst : Döbrőssy, L: Megelőzés az alapellátásban. Medicina. Budapest UICC International Workshop on Facilitating Screening for Colorectal Cancer: The global challange of colorectal screening. Ann. Oncology : Levin B, Brooks D, Smith RA: Emerging technologies in screening for colorectal cancer. CA Cancer J Clin : Walsh JME, Terdiman JP: Colorectal cancer screening: scientific review. JAMA : Walsh JME, Terdiman JP: Colorectal cancer screening: clinical application. JAMA : Ottó Sz, Németh M: Double immunochemical screening test (hemoglobin and albumin) for detection of occult intestinal bleedeng. J Clin Lab Anal : Ottó Sz, Németh M, Kocsis G: Laboratory study on occult gastroentestinal bleedings: differential diagnostic method for parallel study of intact and fragmented haemoglobin. J Clin Lab. Anal : Mirrow RJ, Lawson N, Hissaini SH et al: Usefulness of fecal haemoglobin, albumin and α-1-antitripsyn in detection of gastroenteral bleeding. Ann. Clin. Biochem : Miyoshi H, Oshiba S, Asada S. Et al: Immunological determination of fecal haemoglobin and transferring levels: a comparison with other fecal occult blood tests. L. Gastreoenterol : Roseth AG, Kristinsson J, Nygaard K et al: Fecal lactoferrin a novel marker of colorectal cancer in rats, a longitudinal in vivo study. Gastroenterology [Suppl4]A Yokohama S, Shatney CH, Mochizuki H et al: The potential role of fecal carbonic anhydrase II in screening for colorectal cancer. Am. Surg : Muzimo M, Nakagawa M, Uesu T et al: Detection of decay-accelerating factor in stool specimen of patients with colorectal cancer. Gasroenterol :

16 Ottó Sz, Kocsis Gy, Végh Zs, et al: Immunkémiai módszer a rejtett bélvérzések kimutatására. Szoociális- és Egészségügyi Közlöny XXXVIII(4): Országos Onkológiai Intézet és Országos Laboratóriumi Intézet módszertani levele a széklet vértartalmának rendszeres vizsgálatáról a fekvőbeteg osztályokon. Népjóléti Közlöny XLI(4) Országos Onkológiai Intézet, Országos Labotratóriumi Intézet: Módszertani level a széklet vértartaalmának rendszeres vizsgálatára fekvőbeteg osztályokon. Orvosi Hetil : Grépály A, Ottó Sz, Vámosi-Nagy I: Colorectalis carcinoma szűrés adatai Budapest XI. kerületében, ban, különös tekintettel a költségekre. Budapesti Közegészségügy : Csonka Cs, Molnár C, Németh M, et al.: Results of and experiences with colorectal screening in town Ajka. (in Hungarian), Magy Onkol : Ottó Sz, Döbrőssy L: Screening for colorectal cancer with immunological FOBT. Brit J Cancer : Boncz I, Sebestyén A, Döbrőssy L, et al.: The role of immunochemical testing for colorectal cancer. Lancet Oncol : Lieberman DA, Weiss DG, Bond JH et al: Use of colonoscopy to screen asymptomatic adults for colorectal cancer. N. Engl. J Med : Fraser CG, Matthew CM, Mowat NAG, et al.: Immunochemical testing of individuals positive for guialc faecal occult blood test in a screening programme for colorectal cancer: an observational study. Lancet Oncol : Prokop PC, Miller AB (szerk): Screening for cancer: general principles on evaluation. A report. International Union against Cancer. Geneva Chamberlain J, Moss S (szerk): Evaluation of Cancer Screening. Springer. London Boncz I., Sebestyén A., Dózsa Cs., Pál M., Sándor J., Palásti J., Betlehem J., Ember I. A colorectalis szűrések egészség-gazdaságtani elemzése. Magy Onkol, 2004, 48(2):

17 17

18 18

19 19

20 20

21 21 4. táblázat Világbanki csoport Ajka-Lovászpatona Budapest IX. ker Budapest XIV. ker Békéscsaba-2006 Balatonfüred Kecskemét Nagyatád Vizsgálandó populáció Kiküldött levelek száma Kiadott kazetták száma Beérkezett székletminták száma FECA-teszt pozitív (alb+hgb) HGB pozitív 7 19 Albumin pozitív Kolonoszkópiára javasolt Kolonoszkópiát elutasítók Folyamatban lévő kolonoszkópia 20 Elvégzett kolonoszkópia Negatív kolonoszópos eredmény Nem negatív kolonoszópia Polyp Rosszindulatú daganat Egyéb

22 Diagnosztika+terápia Szűrési fázis táblázat VASTAGBÉL E-ALAPra gyakorolt hatás Célcsoport/2évente Részvételi arány 25% 30% 40% 50% 75% 100% Vizsgálati módszer Székletvér meghat. Immunológiai módszerrel Egység érték vizsgélati szám Német pont( 716*3 vizsgálat) Ft/német pont 1, Széklet albumin meghat. Immunológiai módszerrel Vizsgálati szám Német pont( 716*3 vizsgálat) Ft/német pont 1, Éves szűrési költség öszzesen Kolonoszkópiás vizsgálatszám (a szűrtek 6%-a) 6% Sima kolonoszkópia (75%) 75% Német pont Ft/német pont 1, Kolonoszkópia+polypectomia (25%) 25% Műtét Német pont Ft/német pont 1, Műtétszám (kolonoszkópia 6%-a) 6% HBCs 3, Ft/HBCs Összesen E-alapra hatás kolonoszkópia Polipectomia Műtét