Újszülöttkori sárgaság elkülönítő szempontok. Mi változott az utóbbi évtizedekben?

Átírás

1 Újszülöttkori sárgaság elkülönítő szempontok. Mi változott az utóbbi évtizedekben? dr. Jermendy Ágnes Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika Siófok,

2 Hyperbilirubinaemia Icterus igen gyakori: érett újszülöttek 60%-nál, koraszülöttek 80%-nál Kizárólagosan anyatejjel táplált újszülöttek 10%-a még 1 hónaposan is icterusos Definíció: serum össz bilirubin 17 µmol/l Icterus látható: 85 µmol/l Maisels MJ 2000.

3 Bilirubin metabolizmus vvt lebomlás, hem protein katabolizmus, csontvelői erythropoesis Enzimatikus bilirubin konjugáció: uridin-glukoroniltranszferáz (UGT) Keringőnem-konjugált (indirekt) bilirubin albuminhoz kötődve Máj: konjugáció (Keringő konjug. bilirubin) Konjug. (dir.) bilirubin Bakteriális dekonjugáció Fecalis stercobilin

4 NEM PATHOLÓGIÁS - Fiziológiás icterus - Anyatejes icterus - Koraszülöttség Hyperbilirubinaemia okai PATHOLÓGIÁS - Nem-konjugált (indirekt) hyperbilirubinaemia (fokozott termelés, csökkent konjugáció) - Konjugált (direkt) hyperbilirubinaemia

5 NEM PATHOLÓGIÁS - Fiziológiás icterus - Anyatejes icterus - Koraszülöttség Hyperbilirubinaemia okai PATHOLÓGIÁS - Nem-konjugált (indirekt) hyperbilirubinaemia (fokozott termelés, í csökkent konjugáció) - Konjugált (direkt) hyperbilirubinaemia

6 Fiziológiás icterus nem-konjugált hyperbilirubinaemia 1. életnap után kezdődik, 1. élethéten tart, csúcs 3-5. napon érett <200 µmol/l koraszülött <255 µmol/l OKAI: -fokozott bilirubin termelés (magas HTK, vvt-k rövidebb élettartam) - éretlen bilirubin konjugáló képesség (uridin-glukuroniltranszferáz enzim [UGT] lassú indukciója) -fokozott enterohepatikus körforgás fokozott bélreabszorpció

7 Anyatejes sárgaság nem-konjugált hyperbilirubinaemia, fiziológiás icterust követheti: 1-2 élethéten 1. élethéten anyatejjel tápláltaknál enyhe dehidráció 2. héttől > 1-3 hónapos korig csúcs 340 µmol/l alatt, napi 50 µmol/l-t csökken OKAI: - AT beta-glukuronidáz tartalom: konjugációt gátol - AT FFA tartalom enteralis reabszorpciót fokoz -steril bél: stercobilin átalakulás csökken -> fokozott reabszorpció -anyai progeszteron hatás Anyatejes táplálást nem kell felfüggeszteni!

8 Koraszülöttség icterus kialakulásának mechanizmusa azonos gyakoribb, súlyosabb, elhúzódóbb, mint érettekben akár 170 µmol/l is toxicus lehet Kernicterus extrém ritka OKAI: - vvt-k, máj, GI traktus éretlensége -később kezdett enteralis táplálás -> enterohepatikus körforgás fokozott

10 Nem-konjugált (indirekt) hyperbilirubinaemia I. FOKOZOTT TERMELÉS 1. Haemolízis 2. Extravasalis vérgyülemek 3. Polycytaemia II. CSÖKKENT KONJUGÁCIÓ 1. Gilbert-kór 2. Crigler-Najjar szindróma I. és II. típus

12 Haemolízis ABO-inkompatibilitás (anya O, újszülött A, B, AB): -terhességek 15%-ban, de csak 5%-ban pozitív dir. Coombs teszt (anyai anti-a, ant-b antitest), és csak 1%-ban 220 µmol/l feletti sebi - már elsőszülöttnél is! - első 24 órában kezdődő icterus Rh-isoimmunizáció - Rh immunglobulin alkalmazás óta ritka Egyéb vércsoport incompatibiltás: Duffy, Kell, Kidd Enzimdefektusok - G6PD, piruvát kináz hiány VVT membrán defektusok, haemoglobinopathiak - sphaerocytosis, elliptocytosis, thalassaemia, sarlósejtes anaemia

13 Extravasalis vérgyülemek cephalhaematoma kiterjedt suffusiok májtok alatti, vagy mellékvesevérzés intraventricularis haemorrhagia Újszülött vértérfogat: 80ml/kg 1000 g-os újszülött 8ml vérvesztés = fél liter vérvesztés felnőttnél!!

14 Polycytaemia gyakran anyai okok miatt kialakuló hyperviscositas (anyai anaemia, gesztációs diabetesben placenta hypoxia) nagy vvt volumen -> fokozott bilirubin felszaporodás

16 Gilbert-kór - nem-konjugált hyperbilirubinaemia, AR öröklésmenet, jóindulatú - populáció 2-6%-ban -UGT gén promoter régiójának polimorfizmusa -> csökkent expresszió, enzimaktivitás Crigler-Najjar szindróma - kifejezett nem-konjugált hyperbilirubinaemia -UGT gén mutáció - I. típus: az enzim szinte teljes hiánya: életen át tartó fototerápia - II. típus: részleges hiány: phenobarbital hatásos

17 Bilirubin neurotoxicus hatása nem konjugált bilirubin zsíroldékony: az albuminhoz nem kötött frakcióa vér-agy gáton átlépve agytörzsi magvakban, basalis ganglionokban -- kernicterus ABE: akut bilirubin encephalopathia az első élethetek során BIND: bilirubin-indukált neurológiai dysfunctio (= kernicterus) krónikus, maradandóneurológiai károsodás (Nagy-Britannia évi 7 eset!) Manning et al. Arch Dis Ch Fetal Neonat 2007

18 Toxicitást fokozó tényezők Albumin bilirubinkötő képességet csökkentő faktorok Acidosis Hypoxia Hypothermia Hypoglycaemia Bilirubin/albumin hányados (B/A): bilirubin neurotoxicitást előrejelzi Hulzebos et al. Arch Dis Ch Fet Neonat Ed 2008

19 ABE (akut bilirubin encephalopathia) 1. fázis (1-2 nap): rossz szopási készség, cephalicus sírás, hypotonia, aluszékonyság, görcsök 2. fázis (1. élethét): opistotonus, extensor izmok tónusfokozódása, láz 3. fázis (1. élethét után): tónusfokozódás BIND (bilirubin-indukált neurológiai dysfunctio) 1. fázis (1. életév): megkésett motoros fejlődés, generalizált izomhypotonia, fokozott mélyreflex 2. fázis (1. életév során): cerebralis paresis, ballismus, termor, szemfixálás, halláscsökkenés, kognitív funkciózavar, dentalis dysplasia

20 Neurológiai károsodás megelőzése: korai felismerés, kezelés!

21 AAP és NICE ajánlás korai bilirubin meghatározás + rizikófaktorok meghatározása hyperbilirubinaemiát nagy biztonsággal előrejelzi nem bizonyított, hogy a kernicterus kialakulását csökkenti (?) 340 µmol/l felett mindenképp kezelés 24 órás életkor előtt kezdődő icterus pathológiásnak tartandó AAP: hazabocsátás előtt bilirubin meghatározást javasol NICE: nem javasol rutinszerűen AAP Pediatrics 2004, 2009; Rennie et al. BMJ 2010

22 Rizikófaktorok 24 órás életkor előtt kezdődő icterus <38. gesztációs hét testvérnél neonatális korban icterus zajlott kizárólagos anyatejes táplálás serum bilirbin vagy transcutan bilirubin meghatározás a magas-közepes határ felett isoimmun vagy más eredetű haemolízis cephalhaematoma/suffusiok Kelet-ázsiai rassz AAP Pediatrics 2004, 2009; Rennie et al. BMJ 2010

23 Vizsgálat - fizikális születés követően 8-12 óránként vizsgálat > megítélés bizonytalan, főként sötét bőrszín esetén cephalocaudalis progresszió lehetőség szerint természetes fény, vagy jó megvilágítás mellett sclera, mucosus membránok, bőr ujjbeggyel gyakorolt nyomást követően aluszékonyság, etetési nehézségek (circulus vitiosus) neurológiai tünetek (hyperirritabilitás, görcsök, apnoe) hepatosplenomegalia (isoimmunisatio esetén)

24 Vizsgálat bilirubin meghatározás transcutan bilirubin meghatározás (TcB): 24 órás kor után, pontos, de kevésséelterjedt módszer, nomogramok rendelkezésre állnak (koraszülötteknél, ill. fototerápia során nem javasolt) >250 µmol/l felett vagy ha TcB nem elérhetőés fizikális vizsgálat indokolja: serum bilirubin (sebi) meghatározást kell végezni -> Bhutani-féle nomogram ismétlés 4-24 óránként, rizikófaktorok megállípítása De Luca et al. Arch Ped Adol Med 2009

25 Bhutani-féle nomogram 35. gs. utáni újszülötteknél kórházból való elbocsátáskor vett SeBi SeBi érték előrejelzi hogy a következő mért érték milyen valószínűséggel esik a magas rizikójú (>95pc) zónába Bhutani et al. Pediatrics 1999

26 Vizsgálat kiterjesztett vizsgálatok 3-5. életnapon tetőzik a SeBi, kórházból elbocsátást követően súlygyarapodás, széklet, vizeletürítés, per os táplálás ellenőrzése tartós, fototerápia mellett is emelkedősebi: - részletes családi anamnézis - teljes vérkép - reticulocyta szám - direkt bilirubin - vércsoport, Rh, szerológia - Coombs vizsgálat - májfunkció: SGOT, SGPT, γgt, LDH - infekció kutatás: vizelet vizsg., CRP

27 Kezelés Mi változott az utóbbi évtizedekben? Lényegében változatlan arany standard: FOTOTERÁPIA nm kékfény bilirubint vízoldékony formává alakítja vizelettel ürül minél nagyobb testfelület szemet védeni hőmérséklet, folyadékháztartást monitorozni rutin iv. foly.pótlás nem kell KONTRAINDIKÁCIÓ: direkt hyperbilirubinaemia porfíria

28 Kezelés Fototerápia újabb klinikai tanulmányok Agresszív profilaktikus vagy Konzervatív kezelés <1000g alattiaknál g közöttieknél aggresszív fototerápiánál jobb fejlődésneurológiai kimenet <750g agresszív fototerápiánál magasabb halálozás ==> rutinszerű fototerápia nem javasolt, individualizált elbírálás! Morris et al NEJM 2008

29 Cseretranszfúzió Kezelés neonatális intenzív centrumban, gyakoriság jelentősen csökkent keringővértérfogat duplájával, anyai vérrel is kompatibilis, szűrt, sugarazott, teljes vérrel (trc, plazma) indikáció >430 µmol/l, kékfényre nem csökken, neurológiai tünetek albumin infúzió cseretranszfúzió előtt bilirubin kiürülést fokozhatja szövődmények (12%): infekció, v. portae thrombosis, thrombocytopenia, NEC, hypocalcaemia, görcs

30 Kezelés Egyéb terápiák IVIG: isoimmun haemolízis esetén a cseretranszfúzió gyakoriságát csökkenti Metalloporphyrinek (tinmesoporphyrin): klinikai vizsgálatok stádiumában, fototerápia hossza csökken Phenobarbital:nem javallt, egészségügyi ellátás szempontjából elmaradt helyeken szóba jön Suresh et al. Cochrane Datab Sys Rev 2003 Alcock et al. Cochrane Datab Sys Rev 2003

33 Konjugált (direkt) hyperbilirubinaemia Direkt bilirubin > 25 µmol/l Direkt bilirubin > össz bilirubin 20%-a Csökkent canalicularis epeelfolyás: cholestasis Gyakoriság: 1:2500 1:4000

34 Neonatális cholestasist okozó betegségek 1. Extrahepaticus obstrukció biliáris atresia choledochus cysta choledocholithiasis epedugó szindróma 2. Infekció TORCH (+ parvovirus B19, adenovirus, hepatitis, syphilis, E.coliokozta UTI) 3. Genetikai/anyagcsere betegségek Alagille sy, PFIC, triszómiák, CF, alfa-1 antitripszin hiány CH, aminosav, lipid any.csere betegségek (galactosaemia, GSD IV, tyrosinaemia, fruktóz intol., org. aciduriák, Wolman, Gaucher, Nieman-Pick) hypopiturarizmus, hypothyreosis 4. Toxicus TPN asszociált, gyógyszer indukált (pl. ceftriaxon) 5. Alloimmun neonatalis haemochromatosis

35 Nem-konjugált (direkt) hyperbilirubinaemia tünetei icterusos bőrszín (zöldes-sárga) sötét vizelet, világos sárga v. acholiás széklet etetési nehézségek, súlygyarapodás hiánya dysmorph külső(trisomia, Alagille sy) hypoglycaemia (metabolikus betegségek) hepato-splenomegalia ascites szívzörej (Alagille sy) K vitamin hiányos, alvadási faktor hiányos vérzékenység

36 Diagnosztika laboratóriumi vizsgálatok családi anamnézis széklet színe (acholias!) SGOT, SGPT, γgt, összfehérje, albumin vérkép, szérum vas szérum ammónia, vércukor szepszis gyanú esetén: CRP, haemokultúra, liquor, vizelet bakt. szérum α 1 antitripsin (genotipus is) véralvadási faktorok pajzsmirigy funkció TORCH, HBsAg, HCV, stb. tömegszűrés, galactosemia verejték klór, F 508

37 Diagnosztika -képalkotók szemészeti vizsgálat has (máj, epehólyag) ultrahang izotóp vizsgálat (Tc-Trimetil Br Imino diecetsav, BRIDA) gyermeksebészeti konzílium májbiopszia, laparotomia ép epehólyag kóros epehólyag

38 Diagnosztika -képalkotók szemészeti vizsgálat has (máj, epehólyag) ultrahang izotóp vizsgálat (Tc-Trimetil Br Imino diecetsav, BRIDA) gyermeksebészeti konzílium májbiopszia, laparotomia kóros epehólyag BRIDA aktivitás bélben nem jelenik meg

39 Terápia speciális diéta (MCT tápszer, egyéb speciális tápszer, fehérje restrikció) nagy molekula súlyú, magas kalóriájú szénhidrát bevitel zsírban oldódó vitaminok magasabb dózisban történő adása ursodeoxi-cholsav (UDCA) húgyhajtók (sz.e.) műtét: Kasai műtét (porto-enterostoma, 6 hetes kor előtt!) májtransplantatio

40 Elhúzódó sárgaság >14 napon át újszülöttekben >21 napon át koraszülöttekben ==> kiterjesztett vizsgálatok javasoltak

41 Elhúzódó sárgaság esetén indokolt vizsgálatok teljes vérkép szérum össz és direkt bilirubin meghatározás anyai és gyermek vércsoport meghatározás, Coombs teszt vizelet bakteriológia újszülöttkori szűrőanyagcserevizsgálat megtörtének ellenőrzése 25 µmol/l feletti direkt bilirubin szint (>20%) esetén konzultáció gyermekhepatológussal

42 Összefoglalás Indirekt hyperbilirubinaemia bizonyítottan hatásos terápiája a fototerápia, iv. folyadék csak exsiccosis esetén. Anyatejes sárgaság kizáró jellegű diagnózis, intervenciót nem igényel (AT táplálás nem kell felfüggeszteni). 2 héten túl fennálló sárgaság esetén laborvizsgálatok indokoltak, direkt bilirubin meghatározással, >20% dibi esetén sürgős hepatológiai konzílium.

43

44 FOKOZOTT INDIREKT BILIRUBIN Pozitív v Coombs teszt Negatív v Coombs teszt Izoimmunizáció Haemoglobin Rh ABO Más vércsoport Normális v. alacsony Magas (Polycythaemia) Vvt morphologia Fokozott Reticulocytaszám Iker transzfúzió Maternalis transzfúzió Késői köldök leszorítás SGA Jellemző Nem specifikus Normális Spherocytosis G6-PD hiány Vérzés Elliptocytosis PK hiány Fokozott enterohepatikus recirculáció Pyknocytosis Más enzim zavar bél-obstrukció, lassult passage DIC Neonatális asphyxia, pangásos szívelégtelenség Elégtelen kalória bevitel Prolongált hyperbilirubinaemia Anyatej, Gilbert szindróma, Down szindróma Hypothyreoidismus, Criegler Najjar szindróma, gyógyszerek

45 KONJUGÁLT HYPERBILIRUBINAEMIA TORCH α 1 antitripsin mennyiség és genotypus Vvt galaktose-6-phosphat uridyl transferase aminosavak, cholesterin triglicerid cortisol, pajzsmirigy funkció szérum: ferritin, total vaskötő kapacitás szérum vas, össz epesavak ASAT, ALAT, GGT, ALP, karyotípus vizelet: aminosavak szerves savak, cukor, ubg, bi máj, epeutak epevezeték ultrahang abnormális normális/hiányzik contrahált epehólyag izotóp: Brida vizsgálat cholangiographia kiválasztás 4 órán belül elhúzódó kiválasztás 24 órán túl choledochus cysta májbiopsia májbiopsia szűk epevezeték Alagille szindróma műtét újszülöttkori hepatitis biliaris atresia ERCP/operatív cholangiogram laparotomia

46 Bilirubin konjugáció

47 Leggyakoribb kérdések Mikor küldjük az újszülöttet, csecsemőt vizsgálatra? 2 héten túli icterus esetén indokolt Mikor szükséges vérvétel? 2 héten túli icterus esetén indokolt Szükséges-e az anyatejes táplálás felfüggesztése? Nem Szükséges e egyéb folyadékbevitel? Egyéb folyadékbevitel csak exsiccosis esetén javasolt Mikor sürgős a kórházi kivizsgálás? Acholias széklet, direkt hiperbilirubinemia esetén sürgős a kórházi kivizsgálás Mikor kaphatja meg a beteg a védőoltásait? Bármilyen okból létrejött icterus esetén időben be kell adni a védőoltásokat!