(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/ (06.01) A61K 31/216 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/IB 04/00334 () Elsõbbségi adatok: US (72) Feltalálók: CRIERE, Bruno, F-279 Gravigny (FR); SUPLIE, Pascal, F-270 Montaure (FR); CHENEVIER, Philippe, Montréal, Quebec H3T 1F7 (CA); OURY, Pascal, F-780 Le Chesnay (FR); ROTENBERG, Keith, S., Denville, NJ (US); BOBOTAS, George, Tarpon Springs, FL (US) (73) Jogosult: ETHYPHARM, 78 Houdan (FR) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Fenofibrátot tartalmazó gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására (7) Kivonat A találmány mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és szolubilizálóadjuvánsként kötõ cellulózszármazékot tartalmazó készítmény amely készítmény egyenlõ vagy nagyobb mint tömeg% mennyiségben tartalmaz fenofibrátot alkalmazására vonatkozik hipertrigliceridémiák, hiperkoleszterinémiák vagy hiperlipidémiák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására, az elfogyasztott tápláléknak a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára kifejtett hatásának csökkentése közben, ahol a készítmény granulák formájában van, amelyek tartalmaznak: (a) egy semleges magot; (b) egy aktív réteget, amely a magot körülveszi; és (c) egy külsõ réteget; ahol az aktív réteg mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és kötõ cellulózszármazékot tartalmaz, és a készítmény kevesebb mint % percnél és több mint 80% percnél kioldódási profilt mutat az Európai Gyógyszerkönyv szerint 0,02 mol/l nátriumlauril-szulfátot tartalmazó vízbõl álló kioldóközegben. HU T2 A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 2 3 4 A jelen találmány fenofibrátot tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely táplálékhatástól (food effect) alapvetõen mentes. A fenofibrátot felnõttkori endogén hiperlipidémiák, hiperkoleszterinémiák és hipertrigliceridémiák kezelésére javallják. A naponta 0 0 mg fenofibráttal végzett kezelés 2%-kal csökkenti a koleszterinémiát, és %-kal csökkenti a trigliceridémiát. A fenofibrát fõ metabolitja a plazmában a fenofibrinsav. A fenofibrinsav plazmából való eliminációjának felezési ideje nagyságrendileg óra. Maximális koncentrációja a plazmában átlagosan óra elteltével érhetõ el a gyógyszertermék elfogyasztása után. A plazmában mért átlagos koncentráció g/ml nagyságrendû napi 0 mg fenofibrátdózis esetén. Ez a szint stabil a kezelés folyamán. A fenofibrát olyan hatóanyag, amely nagyon rosszul oldódik vízben, és amelynek abszorpciója az emésztõrendszerben korlátozott. Vízhez való gyenge affinitása és hidrofób jellege következtében a fenofibrát sokkal jobban felszívódik táplálékfogyasztás után, mint éhezés utáni állapotban. Ez a táplálékhatás -nak nevezett jelenség különösen fontos, ha a fenofibrátfelszívódást magas zsírtartalmú táplálék fogyasztása esetén hasonlítjuk össze az éhezés utáni állapotban való felszívódással. Ennek a táplálékhatásnak a fõ hátránya az, hogy a fenofibráttal kezelt betegnek szabályoznia kell az étrendjét, ami megnehezíti a kezeléssel való együttmûködést. Mivel a fenofibrát jobban felszívódik magas zsírtartalmú táplálkozási körülmények között, rendszerint zsíros táplálék fogyasztása után veszik be. Ezért ezek a kezelési feltételek nem alkalmasak hiperlipidémiával vagy hiperkoleszterinémiával kezelt betegeknél, akiknek alacsony zsírtartalmú étrendet kell betartani. A táplálékhatás korlátozásának módja a fenofibrát oldhatóságának vagy szolubilizációs sebességének növelése, ami jobb emésztési felszívódáshoz vezet, akármilyen is az étrend. A fenofibrát szolubilizációs sebességének fokozása érdekében különféle módszereket használtak: a hatóanyag mikronizálását, felületaktív anyag hozzáadását és a fenofibrát felületaktív anyaggal együtti mikronizálását. A WO01/03693 számú szabadalmi publikációban mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és szolubilizálóadjuvánsként kötõ cellulózszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítményt ismertetnek. Az EP számú szabadalmi iratban fenofibrátgranulákat ismertetnek, amelyben a fenofibrát mikronizálva van a biológiai hasznosíthatóság fokozása érdekében. A kristályos fenofibrátmikrorészecskék mérete kisebb, mint m. Az alkalmazott kötõanyag a poli(vinil-pirrolidon). A fenti dokumentumban más típusú kötõanyagot, például metakriles polimereket, cellulózszármazékokat és polietilénglikolokat is javasolnak. Az EP számú szabadalmi irat példáiban ismertetett granulákat szerves oldószerek alkalmazásával végzett eljárással kapják. Az EP 332 számú szabadalmi iratban a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságának javítására egy felületaktív anyaggal, például nátrium-lauril-szulfáttal együtti mikronizálást javasolnak. A komikronizátumot ezután nedvesgranulálással granulálják, hogy a por folyóképességét javítsák, és hogy a zselatinkapszulákká való átalakítást megkönnyítsék. Ez az együtt mikronizálás lehetõvé teszi a biológiai hasznosíthatóság jelentõs növekedését a fenofibrát EP számú iratban ismertetett alkalmazásához képest. Az EP 332 számú szabadalmi iratban ismertetett granulák poli(vinil-pirrolidon)¹t tartalmaznak kötõanyagként. A fenti szabadalmi leírás kitanítása szerint a fenofibrát együtt mikronizálása egy szilárd felületaktív anyaggal szignifikánsan javítja a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságát a felületaktív anyag, a felületaktív anyag mikronizálása vagy a felületaktív anyag és a mikronizált fenofibrát kombinációjának alkalmazásához viszonyítva. A WO98/31361 számú szabadalmi publikációban a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságát azáltal javasolják javítani, hogy a mikronizált fenofibrátot, egy hidrofil polimert és adott esetben egy felületaktív anyagot egy vízben diszpergálható inert hordozóhoz kapcsolnak. A hidrofil polimer, amelyet poli(vinil-pirrolidon)-ként neveznek meg, legalább tömeg%¹át teszi ki a fent ismertetett készítménynek. A fenti módszer lehetõvé teszi a fenofibrát oldódási sebességének növelését és biológiai hasznosíthatóságának növelését is. Azonban a fenti szabadalmi leírásban ismertetett elõállítási eljárás nem teljesen kielégítõ, mivel jelentõs mennyiségû PVP és egyéb segédanyagok alkalmazását teszi szükségessé. A fenti szabadalmi bejelentésben foglalt példák csak 17,7% fenofibrátot tartalmazó készítményre vonatkoznak, tömegarányban kifejezve. A fenofibrátnak ez az alacsony tömegaránya egy olyan végsõ formához vezet, amely méretét tekintve nagyon nagy, ezáltal nehézkes a fenofibrát kívánt dózisának beadása vagy két tabletta beadása. A jelen találmánnyal összefüggésben azt találtuk, hogy egy kötõanyagként és szolubilizálóadjuvánsként alkalmazott cellulózszármazék bevitele a mikronizált fenofibrátot és egy felületaktív anyagot tartalmazó készítménybe lehetõvé teszi olyan biológiai hasznosíthatóság elérését, amely nagyobb, mint a fenofibráttal együtt mikronizált felületaktív anyagot tartalmazó készítményé. Azt is felismertük, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehetõvé teszi olyan, a technika állásából ismert készítményekével összemérhetõ biológiai hozzáférhetõség biztosítását, amelyek a mikronizált fenofibrát magasabb dózisát tartalmazzák. Még közelebbrõl felismertük, hogy a fenofibrát biológiai hasznosíthatósága növekedik, ha a találmány szerinti mikrogranulákat úgy állítjuk elõ, hogy a fenofibrátot, a felületaktív anyagot és a kötõ cellulózszármazékot folyadékfázisban összekeverjük, mielõtt ezt a folyadékfázist semleges magokra porlasztjuk. Valójában mind a cellulózszármazék, mind a felületaktív anyag oldódik a folyadékfázisban, amelyben a mikronizált fenofibrát mikrorészecskéi szuszpendálva vannak. 2

3 2 3 4 Tehát amikor az oldószert eltávolítjuk a szuszpenzióból a semleges magokra való porlasztás utáni bepárlással, mind a cellulózszármazék, mind a felületaktív anyag molekulái közvetlenül adszorbeálódnak a fenofibrátmikrorészecskéken. Ez a jelenség nagyon homogén újraeloszlást hoz létre, és nagyon szoros kontaktust alakít ki a fenofibrátmikrorészecskék és ezen molekulák között, amelyek annak gasztrointesztinális folyadékokban való jobb szolubilizálásáért felelõsek, és ezáltal lehetõvé teszi a fenofibrát jobb abszorpcióját, és a táplálékhatás fent említett csökkenéséhez is hozzájárul. Tehát azt találtuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény kisebb táplálékhatást mutat, mint a technika állása szerinti készítmények, ha egy betegnek beadjuk, azaz a találmány szerinti készítmény kevésbé függ a táplálék jelenlététõl a betegben a nagy biológiai hasznosíthatóság biztosításához. Például a technika állása szerinti fenofibrátkészítményeket táplálékkal együtt kell bevenni a magas biológiai hasznosíthatóság elérése érdekében. A jelen találmány szerint viszont meglepõ módon találtunk egy olyan fenofibrátkészítményt, amely nagy biológiai hasznosíthatóságot biztosít majdnem függetlenül a táplálék jelenlététõl egy betegben. Tehát a jelen találmány egy fenofibrátot tartalmazó gyógyszerkészítményre is vonatkozik, amely beadva a táplálék hatásának a fenofibrát felszívódására való lényeges csökkenését, azaz a táplálékhatás lényeges csökkenését biztosítja. Az ilyen gyógyszerkészítménynek az az elõnye, hogy szinte teljesen független a táplálkozási állapottól. Az ilyen készítmény alapvetõen csökkenti vagy megszünteti a biológiai hasznosíthatóságok közötti különbséget, amely az elfogyasztott táplálék természetének függvényében, és az étkezés utáni és az éheztetett állapot között figyelhetõ meg. Valójában a táplálék megváltoztathatja egy gyógyszer biológiai hasznosíthatóságát, ami klinikailag szignifikáns következményekkel járhat. A táplálék különféle módokon képes befolyásolni a biológiai hasznosíthatóságot, beleértve: késlelteti a gyomor kiürülését, stimulálja az epeáramot, megváltoztatja a gasztrointesztinális (GI) ph¹t, növeli a zsigeri véráramot, megváltoztatja a gyógyszerhatóanyag beltéri metabolizmusát, és fizikailag vagy kémiailag kölcsönhatásba lép a dózisformával vagy a gyógyszerhatóanyaggal. A táplálékhatások a biológiai hasznosíthatóságra általában nagyobbak, ha a gyógyszerterméket röviddel étkezés után fogyasztják el, amit például a technika állásából ismert fenofibrátkészítményeknél tanácsolnak. A táplálék tápanyag- és kalóriatartalma, a táplálék mennyisége és a táplálék hõmérséklete fiziológiás változásokat okozhat a GI traktusban oly módon, hogy megváltoztatja a gyógyszertermék áthaladási idejét, beltéri oldódását, a gyógyszer permeabilitását és a szisztémás hasznosíthatóságot. Általában a magas összkalória-értékû és zsírtartalmú táplálékok hajlamosabbak befolyásolni a gyomor-bél rendszer fiziológiáját, ezáltal nagyobb hatást fejtenek ki a gyógyszerhatóanyag vagy gyógyszertermék biológiai hasznosíthatóságára. Figyelemre méltó, hogy a fenofibrátot a koleszterinszint rendben tartására írják fel olyan betegeknek, akik nem fogyaszthatnak magas zsírtartalmú táplálékot. Ezért igény van olyan fenofibrátkészítményre, amelyet nem kell magas zsírtartalmú táplálékokkal együtt beadni. A jelen találmány a technika állásából ismert fenofibrátkészítménytõl eltérõen magas biológiai hasznosíthatóságot biztosít tekintet nélkül a táplálék jelenlétére. Végül felismertük, hogy egy vízben oldható kötõanyagból egy külsõ réteg hozzáadása új in vivo profilt eredményez a következõ határokkal: kevesebb mint % perc alatt, és több mint 80% perc alatt, forgólapátos módszerrel meghatározva 7 fordulat/perc fordulatszámon az Európai Gyógyszerkönyv (European Pharmacopoeia) elõírásai szerint 2 tömeg% poliszorbát 80¹at tartalmazó vízbõl álló kioldóközegben, vagy 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó vízbõl álló kioldóközegben. A találmány ennek megfelelõen mikronizált fenofibrátot, egy felületaktív anyagot és egy kötõ cellulózszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely komponensek egymással szoros kapcsolatba kerülnek a folyadékfázisban alkalmazott oldószer eltávolítása után. A találmány tárgya mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és szolubilizálóadjuvánsként kötõ cellulózszármazékot tartalmazó fenofibrátkészítmény, amely egyenlõ vagy nagyobb mint tömeg% mennyiségben tartalmaz fenofibrátot, alkalmazása hipertrigliceridémiák, hiperkoleszterinémiák vagy hiperlipidémiák kezelésére, emellett a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára kifejtett táplálékhatás csökkentésére alkalmas gyógyszer elõállítására, ahol a készítmény granulátum formában van, amely tartalmaz: (a) egy semleges magot; (b) egy aktív réteget, amely a magot körülveszi, és (c) egy külsõ réteget; ahol az aktív réteg mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és egy cellulózszármazék kötõanyagot tartalmaz; és ahol a készítmény kioldódási profilja perc alatt kevesebb mint %, és perc alatt több, mint 80% az Európai Gyógyszerkönyv szerint 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó vízbõl álló kioldóközegben meghatározva. Az a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára kifejtett táplálékhatás csökkentése közben kifejezés alatt azt a tényt értjük, hogy a készítmény beadása után megakadályozzuk a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságának szignifikáns változását a beteg által elfogyasztott táplálék mennyiségétõl függõen, különösen azt a tényt, hogy a beteg által elfogyasztott táplálék hatása a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára szignifikánsan kisebb, mint a Lipanthyl vagy Tricor esetében megfigyelt. A találmány további tárgya mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és szolubilizálóadjuvánsként kötõ cellulózszármazékot tartalmazó fenofibrátkészítmény, amely egyenlõ vagy nagyobb mint tömeg% mennyiségben tartalmaz fenofibrátot, alkalmazása hipertrigli- 3

4 ceridémiák, hiperkoleszterinémiák vagy hiperlipidémiák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására, a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára kifejtett táplálékhatás csökkentése közben, azzal jellemezve, hogy a fenofibrát biológiai hasznosíthatósága azonos akár magas zsírtartalmú táplálékot fogyasztott a beteg, akár éhezett. A találmány további tárgya mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és szolubilizálóadjuvánsként kötõ cellulózszármazékot tartalmazó fenofibrátkészítmény, amely egyenlõ vagy nagyobb mint tömeg% mennyiségben tartalmaz fenofibrátot, alkalmazása hipertrigliceridémiák, hiperkoleszterinémiák vagy hiperlipidémiák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására, a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára kifejtett táplálékhatás csökkentése közben, azzal jellemezve, hogy a fenofibrát biológiai hasznosíthatósága azonos, akár legalább kalóriát fogyasztott a beteg, amelynek %¹a zsírból származik, akár éhezett. A találmány további tárgya mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és szolubilizálóadjuvánsként kötõ cellulózszármazékot tartalmazó fenofibrátkészítmény, amely egyenlõ vagy nagyobb mint tömeg% mennyiségben tartalmaz fenofibrátot, alkalmazása hipertrigliceridémiák, hiperkoleszterinémiák vagy hiperlipidémiák kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására, a fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára kifejtett táplálékhatás csökkentése közben, azzal jellemezve, hogy a fenofibrát biológiai hasznosíthatósága azonos, akár fogyasztott a beteg terápiás életmód-változtató diétát, akár éhezett. A találmány szerinti készítmény elõnyösen granulátumot tartalmazó zselatinkapszulák formájában van. Ezek a granulátumok közelebbrõl úgy állíthatók elõ, hogy a felületaktív anyagot, a szolubilizált kötõ cellulózszármazékot és a mikronizált fenofibrátot szuszpenzióban tartalmazó vizes oldatot porlasztással felvisszük semleges magokra. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény például magában foglalhat egy granulátum formájában lévõ készítményt, amely tartalmaz: (a) egy semleges magot; és (b) egy aktív réteget, amely a semleges magot körülveszi; ahol a semleges mag laktózt, mannitot, szacharóz és keményítõ keverékét vagy bármely egyéb elfogadható cukrot tartalmazhat, és ahol az aktív réteg tartalmazza a mikronizált fenofibrátot, a felületaktív anyagot és a kötõ cellulózszármazékot. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény nagy részarányban tartalmazza a fenofibrátot; ezért olyan készítményként formálható, amely méretre kisebb, mint az ismert készítmények, és ezáltal ez a találmány szerinti készítmény könnyebben beadható. Ezenkívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmény a fenofibrátot magasabb dózisokban tartalmazó ismert készítményekkel összemérhetõ biológiai hasznosíthatóságot biztosít. Tehát a találmány szerinti készítmény elõnyös a technika állása szerinti készítményekhez viszonyítva. Például a találmány szerinti készítmény, amely csak mg fenofibrátot tartalmaz, összemérhetõ biológiai hasznosíthatóságot mutat a 0 mg fenofibrátot tartalmazó ismert készítményével éheztetett vagy étkezés utáni körülmények között, és egyetlen vagy többszöri adagolással. A fenofibrát mennyisége egyenlõ vagy nagyobb, mint tömeg%, elõnyösen egyenlõ vagy nagyobb, mint 70 tömeg%, még elõnyösebben egyenlõ vagy nagyobb, mint 7 tömeg% a készítmény tömegére vonatkoztatva. A találmány értelmében a fenofibrát nincs együtt mikronizálva a felületaktív anyaggal. Éppen ellenkezõleg, ez önmagában van mikronizálva, és ezután van kombinálva a felületaktív anyaggal és a kötõ cellulózszármazékkal, amely egy szolubilizálóadjuváns. A felületaktív anyagot szobahõmérsékleten szilárd vagy cseppfolyós felületaktív anyagok közül választjuk, ilyen például a nátrium-lauril-szulfát, Polysorbate 80 (polioxi-etilén()-szorbitán-monooleát), Montane (szorbitán-monodekanoát) vagy szacharóz-sztearát, elõnyös a nátrium-lauril-szulfát. A fenofibrát/hpmc arány elõnyösen /1 és /1 közötti. A felületaktív anyag mintegy 1 és tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 3 és tömeg% közötti mennyiséget képvisel a fenofibrát tömegéhez viszonyítva. A kötõ cellulózszármazék mintegy 2 és tömeg% közötti, elõnyösen mintegy és 12 tömeg% közötti mennyiségét teszi ki a készítménynek. Elõnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózt választunk, amelynek látszólagos viszkozitása 2,4 és 18 cp közötti, még elõnyösebben mintegy 2,4 és 3,6 cp közötti, ilyen például a Pharmacoat 3. A fenofibrátrészecskék átlagos mérete kisebb, mint m, elõnyösen m, még elõnyösebben kisebb, mint 8 m. A találmány szerinti készítmény tartalmazhat legalább egy segédanyagot is, például hígítóanyagokat, így például laktózt, habzásgátló anyagokat, például Dimethicone ¹t { -(trimetil-szilil)- -metil-poli[oxi-(dimetilszililén)]} és Simethicone ¹t { -(trimetil-szilil)- -metilpoli[oxi-(dimetil-szililén)] és szilícium-dioxid keveréke}, vagy síkosítóanyagokat, például talkumot vagy kolloidális szilícium-dioxidot, például Aerosil ¹t. A habzásgátló anyag körülbelül 0 és tömeg% közötti, elõnyösen körülbelül 0,01 és tömeg% közötti, még elõnyösebben körülbelül 0,1 és 0,7 tömeg% közötti mennyiségét teszi ki a készítménynek. A csúsztatóanyag mintegy 0 és tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 0,1 és tömeg% közötti, még elõnyösebben körülbelül 0,2 és 0,6 tömeg% közötti mennyiségét teszi ki a készítménynek. A találmány szerinti készítmény tartalmazhat továbbá egy külsõ bevonatot vagy réteget egy vízoldható kötõanyagból. A külsõ réteg vízoldható kötõanyaga mintegy 1 és tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 1 és 8 tömeg% közötti, még elõnyösebben mintegy 2 és 4 tömeg% közötti mennyiségét teszi ki a készítménynek. A vízoldható kötõanyagok közé tartoznak a 4

5 hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-cellulóz vagy ezek keverékei. Azonban szakember számára nyilvánvaló, hogy egyéb anyagok is alkalmazhatók vízoldható kötõanyagként a külsõ rétegben. Elõnyösen hidroxi-propil-metil-cellulózt választunk, amelynek látszólagos viszkozitása 3 és cp közötti, például Pharmacoat 6 ¹ot vagy különféle minõségû, különféle viszkozitású elegyet. A HPMC mennyisége a külsõ rétegben fordítottan arányos a viszkozitással. Szakember kötelezõ tudásához tartozik a vízoldható kötõanyag mennyiségének meghatározása a kívánt tulajdonságok eléréséhez a kioldódási profilban. A külsõ réteg egy vagy több segédanyagot, például síkosítóanyagot, így például talkumot is tartalmazhat. A síkosítóanyag mintegy 0 és tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 1 és tömeg% közötti, még elõnyösebben mintegy 1 és 2 tömeg% közötti mennyiségét képviselheti a készítmény tömegének. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény elõnyösen granulákból áll és 0 mg közötti, elõnyösen 1 és 0 mg közötti és még elõnyösebben 0 mg fenofibrátdózissal ekvivalens mennyiségben. A külsõ réteg kifejezés egy külsõ bevonatot jelent, amely az aktív réteggel (B) bevont semleges magra (A) van felvive. Ez a bevonat egy vagy több rétegbõl állhat. A külsõ réteg tartalmazhat egy vízoldható kötõanyagot. A külsõ réteg vízoldható kötõanyaga lehet hidroxipropil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxipropil-cellulóz többek között. Azonban szakember számára nyilvánvaló, hogy egyéb anyagok is alkalmazhatók kötõ cellulózszármazékként a külsõ rétegben. A külsõ rétegben a hidroxi-propil-metil-cellulózt elõnyösen olyan hidroxi-propil-metil-cellulózok közül választjuk meg, amelyek látszólagos viszkozitása 3 (cp) mpa s, például Pharmacoat 3 vagy 6 (cp) mpa s, például Pharmacoat 6 vagy (cp) mpa s, például Pharmacoat 6. A külsõ réteg továbbá talkumot tartalmazhat. Ebben az esetben a HPMC/talkum tömegaránya elõnyösen 1/1 és /1 közötti. Ezenkívül a találmány fenofibrátot tartalmazó készítményre vonatkozik, amely kevesebb mint % perc alatt és több mint 80% perc alatt új in vivo kioldódási profillal rendelkezik forgólapátos módszerrel 7 fordulat/perc fordulatszámon meghatározva az Európai Gyógyszerkönyv szerint 2 tömeg% poliszorbát 80¹at tartalmazó vizes kioldóközegben vagy 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó vizes kioldóközegben. A találmány szerinti készítmény kioldódási profilja elõnyösen percnél kevesebb mint % és percnél több mint 90%, forgólapátos módszer alkalmazásával 7 fordulat/perc fordulatszámon mérve az Európai Gyógyszerkönyv szerint 0,2 mol/l nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó vizes kioldóközegben. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti összetétellel rendelkezõ granulák elõállítására. Ebben az eljárásban nem használunk szerves oldószert A granulákat semleges magokon való kialakítással állítjuk elõ. A semleges magok részecskemérete 0 és 00 mikron közötti, elõnyösen 0 és 0 mikron közötti. A semleges magok a készítmény tömegének mintegy 1 és % közötti, elõnyösen mintegy és % közötti, még elõnyösebben mintegy 14 és 18% közötti részét teszik ki. A kialakítást egy drazsírozóüstben, perforált bevonóedényben vagy fluid ágyban, elõnyösen fluid ágyban hajtjuk végre. A semleges magokon való kialakítást úgy végezzük, hogy ráporlasztjuk a felületaktív anyagot, a szolubilizált kötõ cellulózszármazékot és a mikronizált fenofibrátszuszpenziót tartalmazó vizes oldatot, majd kívánt esetben ráporlasztjuk a vízoldható kötõanyagot tartalmazó vizes oldatot. A találmányt a következõ példákkal szemléltetjük. Az ábrák rövid ismertetése Az 1. ábra mutatja az 1C) példa szerinti készítmény és a technika állása szerinti készítmény in vivo felszabadulási profilját éheztetett egyedekben (1. görbe: Lipanthyl 0 M; 2. görbe: találmány szerinti készítmény). A 2. ábra mutatja az 1C) példa szerinti készítmény és a technika állása szerinti készítmény in vivo felszabadulási profilját evés utáni állapotban lévõ egyedekben (1. görbe: Lipanthyl 0 M; 2. görbe: találmány szerinti készítmény). A 3. ábra mutatja a 2. összehasonlító példa szerinti készítmény és egy technika állása szerinti készítmény in vivo felszabadulási profilját evés utáni állapotban lévõ egyedekben. A 4. ábra mutatja az in vitro kioldódási profilt a mikrogranulákra felvitt szuszpenzió (HPMC 3/talkum) mennyiségének függvényében. Az. ábra mutatja az in vitro kioldódási profilt a mikrogranulákra felvitt szuszpenzió (HPMC 6/talkum) mennyiségének függvényében. A 6. ábra mutatja az in vitro kioldódási profilt a mikrogranulákra felvitt szuszpenzió (HPMC 6/talkum) mennyiségének függvényében. A 7. ábra mutatja az in vitro kioldódási profilt a mikrogranulákra felvitt 4%¹os szuszpenzió (HPMC 6/talkum) mennyiségének függvényében. 1. referenciapélda: Granulák 1A) Mikrogranulák (XFEN 173) A mikrogranulákat mikronizált fenofibrát vizes szuszpenziójának semleges magokra való porlasztásával állítjuk elõ. Az összetétel a következõ táblázatban látható.

6 Összetétel Mennyiség (tömeg%) Nyersanyagok Mennyiség (tömeg%) Mikronizált fenofibrát 64, Semleges magok 21 HPMC (Pharmacoat 3 ) 11,2 Polysorbate 80 3,3 Fenofibráttartalom 64,mg/g Az in vitro kioldódást átfolyócellás módszerrel határoztuk meg 8 ml/perc sebességgel áramló 0,1 N nátrium-lauril-szulfáttal. A kioldódott termék százalékos mennyiségét az idõ függvényében a technika állása szerinti készítménnyel, a Lipanthyl 0 M¹mel összehasonlítva a következõ táblázatban adjuk meg. Idõ (min) 1A) példa (% kioldódott) 73 9 Lipanthyl 0 M (% kioldódott) 47,3 64,7 Az 1A) készítmény gyorsabban oldódik ki, mint a Lipanthyl 0 M. 1B) Mikrogranulák (X FEN 193) A fenofibrátrészecskék átlagos mérete 6,9±0,7 mikron. A mikrogranulákat egy vizes szuszpenzió semleges magokra való porlasztásával állítjuk elõ. A szuszpenzió mikronizált fenofibrátot, nátrium-lauril-szulfátot és HPMC¹t tartalmaz. Az összeállítást egy Huttlin fluidizációs ágyban hajtjuk végre (rotoeljárás). A kapott készítmény összetétele a következõ. Összetétel Mennyiség (tömeg%) Mikronizált fenofibrát 6,2 Semleges magok,1 HPMC (Pharmacoat 3 ) 11,4 Nátrium-lauril-szulfát 3,3 Fenofibráttartalom 62,mg/g A semleges magok mérete 0 és 0 m közötti. 1C) Mikrogranulákat tartalmazó zselatinkapszulák (Y FEN 001) Mikrogranulákat állítunk elõ a következõ összetétellel: Nyersanyagok Mennyiség (tömeg%) Mikronizált fenofibrát 67,1 Semleges magok 17,2 Pharmacoat 3 (HPMC) 11,7 Nátrium-lauril-szulfát 3, %¹os Dimethicone emulzió 0,2 Talkum 0, Fenofibráttartalom 671,mg/g az 1A) szakaszban ismertetett eljárás szerint. A kapott mikrogranulákat 1¹es méretû zselatinkapszulákba töltjük, mindegyik 0 mg fenofibrátot tartalmaz. Az in vitro kioldódást átfolyócellás módszerrel határozzuk meg 0,1 N nátrium-lauril-szulfáttal 8 ml/perc áramlási sebességnél. Az összehasonlító eredményeket a Lipanthyl 0 M technika állása szerinti készítménnyel a következõ táblázatban adjuk meg. Idõ (min) 1C) példa (% kioldódott) 76 0 Lipanthyl 0 M (% kioldódott) 47,3 64,7 Az 1C) készítmény gyorsabban oldódik ki, mint a Lipanthyl 0 M. A zselatinkapszulákat 6 hónapon keresztül C/7% relatív nedvességtartalom mellett tároltuk. A granulák stabilak a fenti gyorsított tárolási körülmények között. Elvégeztük az in vitro kioldódási vizsgálatot (átfolyócellában 8 ml/min áramlási sebességû 0,1 N nátrium-lauril-szulfáttal). A termék kioldódását százalékban az idõ függvényében 1, 3 és 6 hónapon keresztül tárolt zselatinkapszulák esetén a következõ táblázat tartalmazza. Kioldódási idõ (perc) 1 hónap (% kioldódott termék) Tárolási idõ 3 hónap (% kioldódott termék) 6 hónap (% kioldódott termék) 2,1 23,0,1 71,8 6,6 66, 2 9,7 88,7 91,0 3 4,7 98,7 9,2 4 6,4 0,2 99,1 6,7 0, 99, 6 6,8 0,6 99,7 A hatóanyag-tartalom alakulását a tárolás során a következõ táblázat tartalmazza. Tartalom (mg/zselatinkapszula) Tárolási idõ 0 1 hónap 3 hónap 6 hónap 8,6 192,6 190,8 211,7 6

7 Éheztetett egyedeken végzett farmakokinetikai vizsgálat Az 1C) példa szerinti granulákat tartalmazó zselatinkapszulák in vivo felszabadulási profilját 0 mg fenofibrátdózisnál a Lipanthyl 0 M márkanéven forgalmazott zselatinkapszulákéval hasonlítottuk össze. Ezt a vizsgálatot 9 egyeden végeztük el. Szabályos idõközökben vérmintákat vettünk, és meghatároztuk a fenofibrinsavtartalmat. Az eredményeket a következõ táblázat és az 1. ábra mutatja. Farmakokinetikai paraméterek Lipanthyl 0 M 1C) példa AUC 0 t ( g h/ml) AUC inf ( g h/ml) C max. ( g/ml) 2,3 4,71 T max. (hours) 8,0, Ke (1/óra) 0,032 0,028 Elim 1/2 (óra) 26,7 24,9 A jelen leírásban a következõ rövidítéseket alkalmazzuk: C max. : maximális koncentráció a plazmában, T max. : a C max. eléréséhez szükséges idõ, Elim 1/2: felezési idõ a plazmában, AUC 0 t : görbe alatti terület 0¹tól t idõpontig, AUC 0 : görbe alatti terület 0¹tól végtelenig, Ke: eliminációs állandó. A Lipanthyl 0 M¹re és az 1C) példa szerinti termékre kapott eredményeket az 1. ábrán az 1., illetve 2. görbe ábrázolja. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény biológiai hasznosíthatósága nagyobb, mint a Lipanthyl 0 M¹é éheztetett egyedekben. Evés utáni állapotban lévõ egyedeken végzett farmakokinetikai vizsgálat Az 1C) példa szerinti granulákat tartalmazó zselatinkapszulák in vivo felszabadulási profilját 0 mg fenofibrátdózisnál a Lipanthyl 0 M márkanéven forgalmazott zselatinkapszulákéval hasonlítottuk össze. Ezt a vizsgálatot 18 egyeden végeztük el. Szabályos idõközökben vérmintákat vettünk, és meghatároztuk a fenofibrinsavtartalmat. Az eredményeket a következõ táblázat és a 2. ábra mutatja. Farmakokinetikai paraméterek Lipanthyl 0 M 1C) példa AUC 0 t ( g h/ml) AUC inf ( g h/ml) C max. ( g/ml) T max. (hours),, Ke (1/óra) 0,04 0,04 Elim 1/2 (óra) 19,6 19, A Lipanthyl 0 M¹re és az 1C) példa szerinti termékre kapott eredményeket a 2. ábrán az 1., illetve 2. görbe mutatja. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény biológiailag egyenértékû a Lipanthyl 0 M¹mel evés utáni állapotban lévõ egyedek esetében. Evés utáni állapotban lévõ egyedekkel kapott farmakokinetikai eredmények összehasonlítása az éheztetett egyedekkel kapott farmakokinetikai eredményekkel Éheztetett állapot esetén meglepõ módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti készítmény mintegy 1,4- szeres, statisztikailag szignifikánsan megnövekedett relatív biológiai hasznosíthatóságot biztosított a Lipanthyl -ével szemben, amit a hatóanyag 0%-kal nagyobb átlagos maximális koncentrációja (C max. ) és mintegy 62%-kal nagyobb átlagos AUC értékei mutattak. A két készítmény közötti szignifikáns különbség evés utáni állapotban eltûnt. Ha a Lipanthyl biológiai hasznosíthatóságát evés utáni állapotban az éheztetett állapotban való hasznosíthatósággal mértük össze, a C max. szignifikánsan növekedett (418%), és az átlagos AUC¹k szignifikánsan növekedtek (2%-kal). Ezzel szemben, ha a találmány szerinti készítmény biológiai hasznosíthatóságát evés utáni állapotban az éheztetett állapotban való hasznosíthatósággal hasonlítottuk össze, a C max. szignifikánsan csak 170%-kal növekedett, és az átlagos AUC¹k csak 76%-kal növekedtek. A találmány szerinti készítmény olyan farmakokinetikai profilt biztosít, amelyben az elfogyasztott táplálék hatása a hatóanyag felszívódására lényegesen kisebb, mint a Lipanthyl esetében megfigyelt. 2. összehasonlító példa: ZEF 001 sarzs Ez a példa a technika állását szemlélteti. Ebben a fenofibrát mikronizálását és egy felületaktív anyag alkalmazásával kombinálják. A találmány szerinti készítménytõl annyiban tér el, hogy HPMC-tõl eltérõ cellulózszármazékból: Avicel PH 1-bõl és poli(vinil-pirrolidon)-ból (PVP K) álló kötõ segédanyag-keveréket alkalmaznak. Ezt extrudálásos gömbszemcsézéssel állítják elõ. Elméleti készítmény Komponensek Elméleti mennyiség %¹ban Mikronizált fenofibrát 7,08 Montanox 80 4,72 Avicel PH 1,02 PVPK 4,12 Explotab 11,06 7

8 In vitro kioldódási profil Az in vitro kioldódást átfolyócellás módszerrel határoztuk meg 0,1 N nátrium-lauril-szulfáttal, 8 ml/perc áramlási sebességgel. Az összehasonlító eredmények Lipanthyl 0 M¹mel a következõ táblázatban láthatók. Idõ (min) 2. példa (% kioldódott) 24 Lipanthyl 0 M (% kioldódott) 47,3 64,7 A kioldódás lassabb, mint a Lipanthyl 0 M esetén megfigyelt. Éheztetett egyedeken végzett farmakokinetikai vizsgálat A ZEF 001 granulákat tartalmazó zselatinkapszulák in vivo felszabadulási profilját 0 mg fenofibrátdózisnál a Lipanthyl 0 M márkanéven forgalmazott zselatinkapszulákéval hasonlítottuk össze. Ezt a vizsgálatot egyeden végeztük el. Szabályos idõközökben vérmintákat vettünk, és meghatároztuk a fenofibrinsavtartalmat. Az eredményeket a következõ táblázat és az 1. ábra mutatja. Farmakokinetikai paraméterek Lipanthyl 0 M 2. példa AUC 0 t ( g h/ml) AUC inf ( g h/ml) 4 3 C max. ( g/ml) 3, 1,7 T max. (hours),6 4,6 Ke (1/óra) 0,04 0,038 Elim 1/2 (óra) 18,9,3 A Lipanthyl 0 M esetén kapott eredményeket és a 2. példa szerinti termék esetén kapott eredményeket a 3. ábrán az 1., illetve 2. görbe mutatja. Ezek az eredmények a Lipanthyl 0 M nagyobb biológiai hasznosíthatóságát mutatják a technika állása szerinti készítménnyel összehasonlítva. A 2. példa azt mutatja, hogy a technika állása ismereteinek (mégpedig a mikronizálásnak vagy a felületaktív anyagok alkalmazásának) kombinálása nem teszi lehetõvé a fenofibrát gyors kioldódásának biztosítását. Ez alacsonyabb biológiai hasznosíthatóságot eredményez a Lipanthyl 0 M¹mel összehasonlítva. A találmány szerint elõállított készítmények gyorsabb kioldódást mutatnak, mint a technika állása szerinti készítmény, és jobb a biológiai hasznosíthatóságuk. 3. példa: Külsõ réteggel bevont mikrogranulák A mikrogranulákat vizes szuszpenzió semleges magokra való permetezésével állítottuk elõ. A szuszpenzió összetétele a következõ táblázatban látható Szuszpenzió Mennyiség (tömegszázalék) Tisztított víz 78,09 3%¹os Dimethicone emulzió 0,19 % Simethicone emulzió 0,03 Hidroxi-propil-metil-cellulóz 3,31 (HPMC) 29 (Pharmacoat 3) Nátrium-lauril-szulfát 0,89 Mikronizált fenofibrát 17,49 Összesen 0,00 A kapott mikrogranula összetételét a következõ táblázat mutatja. Mikrogranulák összetétele Mennyiség (kg) Mikronizált fenofibrát 372,00 Cukorgömbök 96,00 Hidroxi-propil-metil-cellulóz 70,32 (HPMC) 29 (Pharmacoat 3) Nátrium-lauril-szulfát 18,96 3% Dimethicone emulzió 4,12 % Simethicone emulzió 0,67 Talkum 2,72 Tisztított víz 16,80 A kapott mikrogranulákra HPMC és talkum (2:1, tömeg/tömeg) szuszpenziójából álló, különbözõ további külsõ rétegeket vittünk fel. Ezek egymástól eltérnek: az alkalmazott HPMC típusában: Pharmacoat 3, 6 vagy 6. A fõ különbség ezen HPMC¹k között a viszkozitásuk, amely a HPMC 3 < HPMC 6 < HPMC 6 sorrendben növekedik; a mikrogranulákra felvitt HPMC/talkum szuszpenzió mennyiségében: 1, 2, 3, 4, vagy % száraz HPMC/talkum a teljes mikrogranulához viszonyítva. A kioldódási vizsgálatokat kézzel töltött zselatinkapszulákkal végeztük. A kapszulába betöltött mikrogranulák tömegét a készítményben lévõ elméleti fenofibráttartalommal összhangban számítottuk ki. A készülék a következõkbõl állt: kioldódásvizsgáló (például SOTAX AT7 típus), szivattyú, amely lehetõvé teszi a közvetlen mintaanalízist, UV¹spektrofotométer (például Lambda 12, gyártja Perkin Elmer). Az alkalmazott kioldódásvizsgálati módszer a forgólapátos módszer volt 7 fordulat/perc fordulatszámon, az Európai Gyógyszerkönyvvel összhangban. A kioldóközeg 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfát-tartalmú vízbõl állt. A hõmérsékletet 37,0 C±0, C¹ra állítottuk. Kioldódási profil a mikrogranulákra felvitt (HPMC/talkum) szuszpenzió mennyiségének függvényében 8

9 Megvizsgáltuk a mikrogranulákra felvitt HPMC/talkum szuszpenzió mennyiségének hatását a kioldódási profilra. Az eredményeket a 4 6. ábrákon foglaltuk össze a HPMC 3, 6, illetve 6 esetében. A bevonat egy késleltetés megjelenéséhez vezet perc kioldódás után. 4. példa: (HPMC 6/talkum) 4%¹os szuszpenzió porlasztásával felvitt külsõ réteggel bevont mikrogranulák Mikrogranulákat állítunk elõ oly módon, hogy a 3. példában ismertetett módon elõállított mikronizált fenofibrát vizes szuszpenzióját rápermetezzük a semleges magokra, majd HPMC-bõl és talkumból álló külsõ réteget permetezünk a semleges magokra, a mikrogranulák összetétele a következõ táblázatban látható. Összetétel Tömegszázalék Semleges magok 16,44 Mikronizált fenofibrát 63,69 Hidroxi-propil-metil-cellulóz 12,04 3,0 viszkozitás cp Nátrium-lauril-szulfát 3,2 Dimethicone 0,2 Simethicone 0,03 Talkum 0,63 Külsõ réteg Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,7 6,0 viszkozitás cp Talkum 1,1. példa: Kioldódási profil A 4. példa szerint elõállított fenofibrátkészítmény kioldódási profilját forgólapátos módszerrel határoztuk meg 7 fordulat/perc fordulatszámon az Európai Gyógyszerkönyv szerint. A kioldóközeg 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó vízbõl állt. A hõmérsékletet 37 C±0, C¹ra állítottuk be. Az edényt 00 ml 0,02 mol/l koncentrációjú nátrium-lauril-szulfáttal töltöttük meg. Az edénybe 1 kézzel töltött kapszulát adagoltunk. A vizsgálati mintát perces idõközökben vettük (1 órán keresztül), és 290 nm hullámhosszon analizáltuk 2 mm¹es kvarccellákon át 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfát-oldatból álló vakpróbával szemben. A kapott eredményeket a 7. ábra grafikusan mutatja, amelyen a kioldódás százaléka látható, és a következõ táblázat. Idõ (perc) Kioldódott mennyiség (%) 3±1 41±7 92±4 98± Ezek az eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény kevesebb mint % perc alatt és több mint 80% perc alatt kioldódási profillal rendelkezik. 6. példa A 4. példa szerint elõállított, 1 mg fenofibrátot tartalmazó készítmény relatív biológiai hasznosíthatóságát a Tricor 0 mg készítményével hasonlítottuk össze éheztetett állapotban és standard magas zsírtartalmú FDA teszttáplálék elfogyasztását követõen, egészséges felnõtt egyedeken. A biológiai hasznosíthatóság vizsgálatát egészséges önkénteseken végeztük. A következõ készítményeket vizsgáltuk: 4. példa szerint elõállított mikrogranulákat tartalmazó kapszulák 1 mg fenofibráttartalommal és Tricor (gyártja az Abbott Laboratories) 0 mg fenofibráttartalommal. A vizsgálatot 32 egészséges önkéntesen végeztük randomizált, egydózisú, nyílt jelzésû (laboratóriumi vak) 4 utas keresztezett (crossover) vizsgálattal, hogy meghatározzuk a biológiai hasznosíthatóságot éheztetett és evés utáni állapotban az egészséges felnõtt egyedekben. Az egyes készítmények relatív biológiai hasznosíthatóságát éheztetett és evés utáni állapotban szintén megvizsgáltuk. Az (A) kezeléshez randomizált alanyok egyetlen orális dózisban a 4. példa szerint elõállított, 1 mg fenofibrátot tartalmazó készítményt kaptak 2 ml csapvízzel bevéve, órás éhezést követõen. A (B) kezeléshez randomizált alanyok egyetlen orális dózisban ugyanezt a készítményt kapták 2 ml csapvízben bevéve, standard magas zsírtartalmú táplálék elfogyasztását követõen. A (C) kezeléshez randomizált alanyok egyetlen orális dózisban egy Tricor (fenofibrát) 0 mg mikronizált kapszulát kaptak 2 ml csapvízben bevéve, órás éhezést követõen. A (D) kezeléshez randomizált alanyok egyetlen orális dózisban egy Tricor (fenofibrát) 0 mg mikronizált kapszulát kaptak 2 ml csapvízzel bevéve, standard magas zsírtartalmú táplálék fogyasztása után. Ezekben a példákban az éhezés a táplálék órás hiányát jelenti, azonban szakember számára ismertek egyéb módszerek is az éheztetett állapot elõidézésére. Például az éhezés jelenthet órás vagy ennél hosszabb táplálékhiányt. A standardizált magas zsírtartalmú táplálékban a zsír mintegy százalékát teszi ki a táplálék teljes kalóriatartalmának, vagy kalóriatartalmat jelent, amelynek százaléka zsírból származik. A standardizált magas zsírtartalmú táplálékra példaként említhetõ két tojás vajban sütve, két szelet szalonna, négy uncia burgonyalepény (vajjal sütve) és nyolc uncia teljes tej. A fenti teszttáplálékban helyettesítések végezhetõk, amennyiben a táplálék hasonló kalóriamennyiséget biztosít proteinbõl, szénhidrátból és zsírból, és összemérhetõ a táplálék térfogata és viszkozitása. A kapott eredményeket az alábbi 1. és 2. táblázat tartalmazza. 9

10 1. táblázat Fenofibrinsav farmakokinetikai paraméterei egy dózis beadása után éhezés utáni és evés utáni (standard magas zsírtartalmú FDA teszttáplálék) körülmények között Paraméter (A) kezelés találmány szerinti 1 mg (éhezés után) (B) kezelés találmány szerinti 1 mg (evés után) (C) kezelés Tricor 0 mg (éhezés után) (D) kezelés Tricor 0 mg (evés után) AUC 0 t (ng h/ml) AUC 0 inf (ng h/ml) C max. (ng/ml) T max. (h) 4,84 4,89 9,61,6 t 1/2 (h) 19,7 18,3 21,0 19,0 2. táblázat Evés utáni vs éhezés utáni arányok az egyes készítmények esetén Paraméter B: találmány szerinti 1 mg (evés után) vs A: találmány szerinti 1 mg (éhezés után) D: Tricor 0 mg (evés után) vs C: Tricor 0 mg (éhezés után) AUC 0 t 124,8 221,1 AUC 0 inf 124,6 218,8 C max. 2,2 434,2 Az 1. táblázat azt mutatja, hogy a fenofibrinsav abszorpciójának mértéke (AUC) 1 mg fenofibrátot tartalmazó találmány szerinti készítmény beadását követõen összemérhetõ a Tricor 0 mg¹os kapszuláéval éhezés utáni körülmények között. Ezenkívül a 2. táblázat azt mutatja, hogy a maximum-plazmakoncentráció (C max. ) a találmány szerinti készítményre kisebb, mint a Tricor ¹ra, ami azt jelzi, hogy a Tricor készítmény biológiai hasznosíthatóságának mértékét az elfogyasztott táplálék befolyásolja. Közelebbrõl, a találmány szerinti készítmény esetén megfigyelt táplálékhatás mintegy kétszer kisebb, mint a Tricor 0 mg¹os kapszula esetén megfigyelt. Ez azt mutatja, hogy a találmány szerinti készítmény biológiai hasznosíthatóságának mértéke szinte független a táplálék jelenlététõl. Ezzel szemben a Tricor biológiai hasznosíthatóságának mértéke szignifikánsan növekedik az elfogyasztott táplálékkal. 7. példa Ebben a példában összehasonlítjuk a 4. példa szerint elõállított, 1 mg fenofibrátot tartalmazó készítmény relatív biológiai hasznosíthatóságát a Tricor 0 mg¹os kapszulával szemben egyensúlyi állapotban egészséges felnõtt alanyokon egy terápiás életmódváltó diéta (TLC) esetén. A biológiai hasznosíthatóság vizsgálatát egészséges önkéntesen végeztük. A következõ készítményeket vizsgáltuk: a 4. példa szerint elõállított, 1 mg fenofibrátot tartalmazó mikrogranulákat tartalmazó kapszula és Tricor kapszula (Abbott Laboratories), amely mg fenofibrátot tartalmaz. A vizsgálatot 28 egészséges önkéntesen végeztük randomizált, többdózisú, nyílt jelzésû (laboratóriumi vak) 2 utas keresztezett vizsgálattal, hogy meghatározzuk és összehasonlítsuk a találmány szerinti 4. példa szerint elõállított készítmény biológiai hasznosíthatóságát a Tricor 0 mg orális kapszulákéval közvetlenül egy TLC táplálék elfogyasztása után. Az (A) kezeléshez randomizált alanyok egyetlen orális dózisban egy 1 mg¹os találmány szerinti kapszulát kaptak 2 ml szoba-hõmérsékletû csapvízzel bevéve naponta, 7 napon át. A (B) kezeléshez randomizált alanyok egyetlen orális dózisban egy Tricor (fenofibrát) 0 mg mikronizált kapszulát kaptak 2 ml szoba-hõmérsékletû csapvízzel bevéve naponta, 7 napon keresztül. A TLC diéta kifejezetten csökkenti a telítettzsír- és koleszterinbevitelt. A TLC diéta mindegy 2 százalék zsírt tartalmaz étkezésenként. A TLC táplálékra példaként említhetõ 1 csésze gabonapehely, 1 csésze zsírmentes tej, 8 uncia narancslé, 1 kis banán, 1 szelet korpás búzakenyér-pirítós, 1 teáskanál margarin, 1 kávé, feketén vagy zsírmentes tejjel. A fenti táplálékban helyettesítések végezhetõk, amennyiben a táplálék hasonló mennyiségû kalóriát biztosít proteinbõl, szénhidrátból és zsírból, és összemérhetõ tápláléktérfogattal és viszkozitással rendelkezik. A kapott eredményeket az alábbi 3. táblázat tartalmazza. 3. táblázat Fenofibrinsav farmakokinetikai paraméterei TLC táplálékot fogyasztó egészséges alanyoknak több dózis beadása után Paraméter (A) kezelés találmány szerinti 1 mg (evés után) (B) kezelés Tricor 0 mg (evés után) AUC,ss (ng h/ml) C max., ss (ng/ml) T max., ss (h) 4,896,343 C av, ss (ng/ml) C min., ss (ng/ml)

11 A 3. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti kapszulák és a Tricor 0 mg kapszulák biológiai hasznosíthatósága összemérhetõ TLC diéta fogyasztása után közvetlenül több dózis beadása után. 8. példa Ebben a példában a 4. példa szerint elõállított, 1 mg fenofibrátot tartalmazó készítmény és a Tricor 0 mg készítmény relatív biológiai hasznosíthatóságát hasonlítjuk össze éhezés utáni körülmények között és terápiás életmódváltó táplálék elfogyasztását követõen, egészséges felnõtt alanyokon. A biológiai hasznosíthatóság vizsgálatát egészséges önkénteseken végeztük. A következõ készítményeket vizsgáltuk: 4. példa szerint elõállított mikrogranulákat tartalmazó kapszulák 1 mg fenofibráttartalommal és Tricor (gyártja az Abbott Laboratories) 0 mg fenofibráttartalommal. A vizsgálatot 32 egészséges önkéntesen végeztük randomizált, egydózisú, nyílt jelzésû (laboratóriumi vak) 4 utas keresztezett vizsgálattal, hogy meghatározzuk a biológiai hasznosíthatóságot éheztetett és evés utáni állapotban az egészséges felnõtt egyedekben. Az egyes készítmények relatív biológiai hasznosíthatóságát éheztetett és evés utáni állapotban szintén megvizsgáltuk. Az (A) kezeléshez randomizált alanyok egyetlen orális dózisban a 4. példa szerint elõállított, 1 mg fenofibrátot tartalmazó készítményt kaptak 2 ml csapvízzel bevéve, órás éhezést követõen. A (B) vizsgálathoz randomizált alanyok egyetlen orális dózisban ugyanezt a készítményt kapták 2 ml csapvízben bevéve TLC táplálék elfogyasztását követõen. A (C) vizsgálathoz randomizált alanyok egyetlen orális dózisban egy Tricor (fenofibrát) 0 mg mikronizált kapszulát kaptak 2 ml csapvízben bevéve órás éhezést követõen. A (D) vizsgálathoz randomizált alanyok egyetlen orális dózisban egy Tricor (fenofibrát) 0 mg mikronizált kapszulát kaptak 2 ml csapvízzel bevéve TLC táplálék fogyasztása után. Az eredményeket az alábbi 4. és. táblázat tartalmazza. 4. táblázat Fenofibrinsav farmakokinetikai paraméterei egy dózis beadása után éheztetett és evés utáni (terápiás életmódváltó táplálék) körülmények között Paraméter (A) kezelés: találmány szerinti 1 mg (éhezés után) (B) kezelés: találmány szerinti 1 mg (evés után) (C) kezelés: Tricor 0 mg (éhezés után) (D) kezelés: Tricor 0 mg (evés után) AUC 0 t (ng h/ml) AUC 0 inf (ng h/ml) C max. (ng/ml) T max. (h) 4,73 4,21 8,37 4,8. táblázat Evés utáni vs éhezés utáni arányok az egyes készítmények esetén Paraméter B: találmány szerinti 1 mg (evés után) vs A: találmány szerinti 1 mg (éhezés után) D: Tricor 0 mg (evés után) vs C: Tricor 0 mg (éhezés után) AUC 0 t 4,0 131,4 AUC 0 inf 3,9 127,9 C max. 17,1 279,7 A 4. táblázat eredményei azt mutatják, hogy egy TLC táplálék fogyasztását követõen a találmány szerinti készítménybõl a fenofibrinsav maximális plazmakoncentrációja (C max. ) és a felszívódás mértéke (AUC) összemérhetõ a Tricor -ével. Hasonlóképpen éhezés utáni állapotban a találmány szerinti készítmény abszorpciójának mértéke (AUC) összemérhetõ a Tricor - ével. Azonban a fenofibrinsav maximális plazmakoncentrációja (C max. ) nagyobb a találmány szerinti készítményre, mint a Tricor készítményre, jelezvén, hogy a találmány szerinti készítmény könnyebben szívódik fel. Az. táblázat eredményei azt is mutatják, hogy a TLC táplálék fogyasztása befolyásolja a maximális plazmakoncentrációt (C max. ) mind a találmány szerinti, mind a Tricor készítmény esetén. Azonban a táplálékhatás több mint kétszer kisebb a találmány szerinti készítményre, mint a Tricor készítményre. Ez azt mutatja, hogy a biológiai hasznosíthatóság mértéke a találmány szerinti készítmény esetén majdnem független a táplálék jelenlététõl. Ezzel szemben a Tricor biológiai hasznosíthatóságának mértéke jelentõsen növekedik az elfogyasztott táplálékkal. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Mikronizált fenofibrátot, felületaktív anyagot és szolubilizálóadjuvánsként kötõ cellulózszármazékot tartalmazó fenofibrátkészítmény amely készítmény egyenlõ vagy nagyobb mint tömeg% mennyiségben 11

12 2 3 4 tartalmaz fenofibrátot alkalmazása hipertrigliceridémiák, hiperkoleszterinémiák vagy hiperlipidémiák kezelésére, emellett az elfogyasztott táplálék fenofibrát biológiai hasznosíthatóságára kifejtett hatásának csökkentésére alkalmas gyógyszer elõállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény granulák formájában van, amelyek tartalmaznak: (a) egy semleges magot; (b) egy aktív réteget, amely a magot körülveszi; és (c) egy külsõ réteget; ahol az aktív réteg mikronizált fenofibrátot, egy felületaktív anyagot és egy kötõ cellulózszármazékot tartalmaz; és ahol a készítmény kioldódási profilja percnél kevesebb mint % és percnél több mint 80% az Európai Gyógyszerkönyv szerint 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó vízbõl álló kioldóközegben. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a fenofibrát biológiai hasznosíthatósága azonos, akár fogyasztott a beteg magas zsírtartalmú táplálékot, akár éhezett. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a fenofibrát biológiai hasznosíthatósága azonos, akár fogyasztott a beteg legalább kalória táplálékot, amelynek %¹a zsírból származik, akár éhezett. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a fenofibrát biológiai hasznosíthatósága azonos, akár fogyasztott a beteg terápiás életmódváltó táplálékot, akár éhezett.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a szolubilizálóadjuvánsként alkalmazott kötõ cellulózszármazék hidroxi-propilmetil-cellulóz. 6. Az. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-propil-metil-cellulóz látszólagos viszkozitása mintegy 2,4 és 18 (cp) mpa s közötti, elõnyösen mintegy 2,4 és 3,6 (cp) mpa s közötti. 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítmény egyenlõ vagy nagyobb mint 70 tömeg% mennyiségû fenofibrátot tartalmaz a készítmény tömegére vonatkoztatva, elõnyösen egyenlõ vagy nagyobb mint 7 tömeg% mennyiségû fenofibrátot tartalmaz a készítmény tömegére vonatkoztatva. 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag polioxietilén()-szorbitán-monooleát, szorbitán-monodekanoát, szacharóz-sztearát és nátrium-lauril-szulfát által alkotott csoportból van megválasztva. 9. Az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a felületaktív anyag mintegy 1 és tömeg% közötti mennyiséget képvisel a fenofibrát tömegére vonatkoztatva, elõnyösen 3 és tömeg% közötti mennyiséget képvisel a fenofibrát tömegére vonatkoztatva.. Az. vagy 6. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a fenofibrát/hidroxi-propil-metilcellulóz tömegarány /1 és /1 közötti. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kötõ cellulózszármazék mintegy 2 és tömeg% közötti, elõnyösen mintegy és 12 tömeg% közötti mennyiségét teszi ki a készítménynek. 12. Az igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítmény legalább egy segédanyagot, például hígítóanyagot, így például laktózt, habzásgátló anyagot, például ¹(trimetil-szilil)- -metil-poli[oxi-(dimetil-szililén)]¹t vagy ¹(trimetil-szilil)- -metil-poli[oxi-(dimetil-szililén)] szilícium-dioxiddal alkotott elegyét, vagy síkosítóanyagot, például talkumot vagy kolloidális szilícium-dioxidot is tartalmaz. 13. Az igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a fenofibrátrészecskék átlagos mérete kisebb, mint m, elõnyösen kisebb, mint 8 m. 14. Az igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítmény kioldódási profilja percnél kevesebb mint % és percnél több mint 90% az Európai Gyógyszerkönyv szerint 0,02 mol/l nátrium-lauril-szulfátot tartalmazó vízbõl álló kioldóközegben.. Az igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítmény kevesebb mint tömeg% semleges magot; több mint tömeg% mikronizált fenofibrátot; kevesebb mint tömeg% kötõ cellulózszármazékot és több mint 3 tömeg% felületaktív anyagot tartalmaz. 16. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a külsõ réteg egy vízoldható kötõanyagot, például hidroxi-propil-metilcellulózt tartalmaz. 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-propil-metil-cellulóz 3 (cp) mpa s vagy 6 (cp) mpa s vagy (cp) mpa s látszólagos viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy ezek keveréke közül van megválasztva. 18. Az igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a külsõ réteg talkumot is tartalmaz. 19. Az igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a külsõ rétegben a hidroxi-propil-metil-cellulóz/talkum tömegarány 1/1 és /1 közötti. 12

13 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/ 13

14 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/ 14

15 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/

16 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/ 16

17 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/ 17

18 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest