Férfi gonadmüködés zavarai, diagnosztika, therápia. Dr. Szücs Nikolette Semmelweis Egyetem, II. sz. Belklinika, Budapest

Átírás

1 Férfi gonadmüködés zavarai, diagnosztika, therápia Dr. Szücs Nikolette Semmelweis Egyetem, II. sz. Belklinika, Budapest

2 A gonádok endokrin betegségei a másodlagos nemi jelekre és a reproduktív működésre kifejtett hatásokon kívül számos egyéb szerv és szervrendszer működését befolyásolják A veleszületett betegségek tünetei rendszerint a születéskor, a gyermekkorban, vagy a pubertás időszakában jelentkeznek, míg a szerzett betegségek bármely életkorban kialakulhatnak

3 Férfi gonádműködés endokrin zavarai Interszexuális állapot Transzszexualizmus

4 Férfi gonadműködés endocrin zavarai Testis: fajfenntartást szolgáló páros szerv funkciói: hímivarsejtképzés tesztoszteron szintézis szabályozás: hypothalamohypophysealis központ

5

6 A tesztoszteron hatásai androgéndependens szerveken (irreversibilis morfogenetikai hatás) androgenreszponzív szerveken (aktivációs hatás)

7 Tesztoszteron hatása a genitalis szervekre férfi genitálék kifejlődése már az embrionális életben herében: Sertoli sejtekben ABP szintézis fokozása mellékherében: szekréciós fehérjék képzése-spermiumok érése prostata, ondóhólyag kifejlődése

8 Extragenitalis androgén hatások központi idegrendszer: (5α-DHT, aromatizálás után oestradiol) hypophysis: LH szekréció, GH szekréció csontrendszer: csontképződés harántcsíkolt izomzat: anabolicus hatás szőrzet: aszexualis, biszexualis, monoszexualis faggyúmirigyek gége: hangképzés emlőmlőmirigy kifejlődése ösztrogén/androgén függvénye máj: microsomalis enzimrendszer működését fokozza, LDL és TG, HDL, vese: erythropoetin termelés csontvelő: csontvelői őssejtek száma (5α-DHT)

9 Férfi gonádok vizsgálata Anamnézis Fizikális vizsgálat Ejaculatumvizsgálat 5 napos carentia után norm: 2-5 ml ph: 7,1-7,5 spermiumok 70%-a jól mozog spermiumszám: 20 millió/ml kóros formájú < 25-40% spermatogenetikus elősejtek 2-4% fruktóz ug/ml

10 A hereműködés szabályozása hypothalamus LHRH (+) Inhibin (-) hypophysis FSH (+) LH (+) Testosteron (-) Tubulus Leydigsejtek testis

11 Hypogonadismus Primer hypogonadismu s Secunder hypogonadismus Kevert vagy kombinált hypogonadismus Perifériás hormonalis rezsiztencia Testicularis Klinefelter szindróma Orchitis Congenintalis vagy szerzett anorchia Hereleszállási zavar Heretumor ASHI (anabolic steroid inducedhypo) Hypothalamicus Kallman szindróma Idiopathias isolalt vagy kombinált GNRH defectus Constitucionalis késői pubertás Infiltariv or immun CNS betegségek Hypophysealis Hypopituitarismus Congenitalis vagy szerzett hyppophysis tumor Hypophysiitis Hypophysis apoplexia Late-onset hypogonadismus Szisztémás betegségekhez társuló (DM, Crohn, hemochromatosis -5α reductase hiány -androgén receptor defectus -aromatase hiány

12 A hypothalamus dysfunctio leggyakoribb okai Daganat Éranomália Fejlődési rendellenesség Granulomatosus elváltozás Gyulladás Trauma Irradiáció Örökletes: Prader-Willi, Laurence- Moon-Biedl, Kallmann sy. Funkcionális: fogyás, fizikai terhelés, drogok, stress.

13 Örökletes hypothalamus dysfunctio 1. Prader-Willi-Labhardt szindróma 1: : chromosoma q régió (70 % paternalis deletio) jellegzetes tünetek: újszülöttkori hypotonia,elhízás, alacsony növés, aránytalanul kicsi kéz és láb, mentális retardáció, hypogonadismus, mandulavágású szemek

14 Prader-Willi-(Labhart)-szindróma fő és mellékkritériumai Fő kritériumok=1 pont csecsemőkori centralis hypotonia táplálási nehezítettség 1 éves kor után elhízás jellegzetes arc (mandula szem, háromszög alakú száj, szűk bitemoralis koponyatmérő) hypogonadismus enyhe -kp- mentalis retardatio hyperphagia genetikai elvált. 15.chr.q Mellékkritériumok=0.5 pont csökkent magzatmozgás, magatartászavar alvászavar, alvási apnoe hypopigmentáció, szőke haj alacsony növés kis kéz és láb, szemelváltozás beszéd-articulatios zavar viszkózus nyák a szájzugban bőr csipkedés 3 éves kor alatt 5, 3 éves kor felett 8 pont

15 Örökletes hypothalamus dysfunctio 2. Laurence-Moon-Biedl-szindróma Tünetek már gyermekkorban, imbecilitas, diabetes mellitus, vesebetegség, betegek várható élettartalom erősen korlátozott Laurence-Moon szindróma Bardet-Biedl szindróma autoszomális recesszív retinitis pigmentosa hypogonadismus spasticus paraplegia obesitas autoszomális recesszív retinitis pigmentosa hypogonadismus polydactilia obesitas

16 Örökletes hypothalamus dysfunctio 3. Kallmann-szindróma GnRH secretio izolált rendellenessége prevalencia 1:7500 ffi-nő-4:1 hypogonadismus hyposmia vagy anosmia nyúlajak, farkastorok, színvakság, unilateralis vagy bilateralis renalis hypoplasia, vagy agenesia genetikailag heterogén, Xp22.3 locus, (autoszomális domináns és autoszomális recesszív)

17 Hypothalamus dysfunctio 4. Fröhlich-szindróma (distrophia adiposogenitalis) késői pubertás hypogonadismus elhízás etiológiája nem egységes: hypothalamus károsodást okozó primer kórokok, gyulladások, ill. funkcionális zavarok

18 Hypothalamicus (tercier) hypogonadismus 5. Congenitalis (idiopathiás) hypogonadotrop hypogonadismus 1:10 000, minden 4-10 esetben cryptorchismus, esetenként micropenis, pubertáskori növekedés elmarad, testisek kicsik, eunuchoid testarányok, obesitas, gynecomastia. (LHRH kezeléssel kiváltható a pubertás)

19 Hypophysaer (szekunder) hypogonadismus Idiopathias panhypopituitarismus Hypophysis tumor ill. műtéte, besugárzása Cushing sy. (cortisol excess-aromatáz aktivitás ) Hyperprolactinaemia (LH-RH szekréció gátlás) Hypophysis gonadotrop termelésének szupressziója: CAH,oestrogéntermelő mellékvesekéreg és Leydig-sejt-tumorok, hcg-termelőheredaganat, anabolikus androgen exogen bevitele, ösztrogenbevitel. Szelektív FSH és LH hiány ß alegységet kódoló gének mutációja következtében

20 hypopituitarismus egyéb klinikai tünetei hypadraenia, hypothyreosis (diabetes insipidus) prolactinoma galactrohhoea-amenorrhoea dopamin-agonista (bromocriptin, quinagolid) hyperprolactinaemia gyógyszerek elhagyása primer hypothyreosis kezelése

21 Hypogonadotrop hypogonadismus kezelése Hypophysis károsodás esetén: androgén szubsztitució vagy LH, HCG kezelés FERTILITAS!!!! LHRH hiány: LH-RH (esetleg clomiphencitrát) Hyperprolactinaemia: dopamin-agonista

22 Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus leggyakoribb gonadális dysgenesis (1:500) szex kromoszómák nondiszjunkciója 47,XXY, XXXY, XXXXY,XXYY stb. klinikai kép: gynecomastia, kicsi testisek, penis fejletlen, pubes nőies, gyér szőrzet, magasnövés, oligophrenia, potencia coeundi norm lehet, azospermia, társbetegség: emphysaema,diabetes mellitus, chr. bronchitis, autoimmun betegségek, emlő cc. 20x-os Klinefelter-szindróma

23 Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus XX férfi szindróma előfordulása < 1: géncsere az X és Y kromoszóma között(sry) (X kromoszóma heregátló génjét elnyomó regulátor gén az Y-ról átkerül az X-re) klinikai kép: hasonló a Klinefelter sy-hoz, de alacsonyabbak, és oligophrenia nem gyakoribb.

24 Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Sertoli-sejt-szindróma (Del Castillo-sy) azospermiás férfiak 1/10 Y kromoszóma spermatogenesisért felelős génjének defectusa herebiopsia: tubulusokban csupán Sertolisejtek, csírahám nincs. FSH emelkedett, LH norm.,tesztoszteron szint normális

25 Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Noonan-szindroma autosomalis dominans, cryptorchysmus, testicularis hypogonadismus Turner sy-ra jellemző stigmák kivéve veseanomáliák és aortastenosis, de van pitvari septumdefectus, valvularis pulmonalis stenosis 46XY, 6-12 kromoszómán parciális deléció

26 Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Myotoniás izomdystrophia autosomalis dominans izomdystrophia, testicularis hypogonadismus, frontális kopaszodás, cataracta, inzulinrezisztencia, szívben ingerületvezetési zavar Kartagener-szindróma Congenitalis anomalia dynein fehérje hiány-spermiumok mozgásképtelenek situs inversus

27 Testicularis (primer, hypergonadotrop) hypogonadismus Szerzett hereártalmak Fizikai ártalmak Ionizáló sugárzás (> 2 Gy) Kémiai ártalmak Környezeti tényezők (ólom, higany, kadmium) Munkahelyi ártalmak Élvezeti szerek Biológiai ártalmak (infectiok)

28 Perifériás hypogonadismusok Testosteron hatás csökkenése, vagy elmaradása SHBG felszaporodása abnormalis androgenreceptor (androgenrezisztencia) 5alfa-reduktáz enzim zavara, DHT hiány

29 Konszekutiv hypogonadismusok Haemochromatosis Mucoviscidosis Diabetes mellitus Crohn-betegség Krónikus veseelégtelenség Cirrhosis hepatis Hypertonia, érrendszeri betegségek Légzőszervi betegségek Autoimmun betegségek Gyógyszerek

30 Androgen-szubsztitutios terápia Cél a fiziólógiás vagy ahhoz közeli szerum tesztoszteron szint biztosítása, lehetőség szerint az androgén hatás teljes spektrumának visszaállításával testosteron undeconoat injectio transdermális készítmények (testosteron undeconoat tabletta) (mesterolon tabletta) Kontraindikáció: prostata, emlő cc, májtumor, májfunkció, polycitaemia, PSA és rendszeres urológiai vizsgálat

31 Compressziós tünetek

32 Interszexuális állapotok Chromosomalis Gonadalis Phenotípus Ezen meghatározó tényezők incongruentiája

33 Testicularis intersexualitas 1. Pseudohermaphroditismus masculinus 46XY, herék a normálistól az egészen csökevényesig, genitalis nem: általában férfi 1. Here differenciálódás zavarai 2. Androgén hormonok termelés zavarai 3. Androgén inszenzitivitas

34 Testicularis intersexualitas 2. Testicularis feminisatio-morris szindróma perifériás szövetekben hiányzik a steroid receptor X chromosomához kötötten recesszív módon Chromosoma összetétel: 46XY fenotipus típusosan nő, de uterusuk nincs, hüvely vakon végződik csekély hónalj és fanszőrzet ösztrogén szint alacsonyabb, de mellek fejlettek

35 Ovarialis intersexualitas Szabályos ovariumszövet jelenléte, hereszövet hiánya, de változó mértékű virilisatio Pseudohermaphroditismus femininus 46XX, ép petefészkek, külső genitalék változó mértékű virilisatiója 1. placentaris (aromatáz defektus) 2. anyai (hormonkezelés, endogen túlprodukció) 3. magzati (AGS) Polysomiak Non disjunctiók eredményeként 47, XXX, 48,XXXX stb. Ovariumok hypoplasiásak

36 Ovotesticularis intersexualitas (hermaphroditismus verus) Ugyanazon egyénben mind hereszövet és ovariumszövet Chromosoma: 46XX, 46/,XY, vagy mozaicizmus Genitalis nem általában átmeneti

37 Transzszexualizmus Henry Benjamin és Magnus Hirschfeld 1907 Gender identity disorder (GID) 1923-ban Hirschfeld alkotta meg transz-szexualizmus kifejezést 2009-től korszerű elnevezés GID 1938 dietylstilberol 1935 tesztoszteron pótlás

38

39 Nem (chromosoma, hormonalis, fenotipus) Nemi identitás: egyén aki férfinak vagy nőnek érzi magát Nemi szerep: viselkedésforma Nemi dysphoria : nemi identitás és nem közötti ellentmondás Sexualis identitas: hetero-, bi,- homosexualis

40 Diagnosztikai-kezelési út Felderítés Pszichoterápia valós élettapasztalat Hormonkezelés Sebészeti kezelés

41 Résztvevő szakemberek Elmegyógyász- pszichológus Endokrinológus Sebész

42 Hormonkezelés célja Endogén hormonok visszaszorítása Ellenkező nem hormonkezelése

43 FTM (female-to-male, nőből férfi)

44 FTM (female-to-male, nőből férfi) Androgén pótlás Parenteralis Transdermalis (Per os) Cél: normal férfi tartományú tesztoszteron szint ( ng/dl) Menstruáció fennmaradása esetén GnRH Gestagén Frakcionált abrasio

45 Mellékhatás-kontraindikáció Erythrocytosis (Ht> 50) Májfunctio emelkedés (3x) Hangulati változás (agresszióra hajlam)

46 Hatás Kialakulás (hónap) Maximum (év) Acne, zsírosodás Szőrnövekedés Hajhullás 6-12 Izomátalakulás Zsír átalakulás Menstruáció stop 2-6 Clitoris növekedés Vaginalis atrophia Hang mélyülés

47 Hosszú távú hatások Osteoporosis (tesztoszteron fenntartja a denzitás, tesztoszetron egy része convertálodik E2) Cardiovascularis rizikó (plazma leptin csökken, Creaktiv protein, TG, homocystein nő, inzulin szenzitivitás csökkent, de HDL nőtt) Emlőtumor (egy eset residualis emlőszövet) Ovarium, uterus tumor (nem növeli a rizikót) Morbiditás, mortalitás nem változik

48 MTF (male-to-female, férfiből nő)

49 MTF (male-to-female, férfiből nő) Oestrogen Per os oestradiol 2-6 mg/nap Ethinyloestradiol 100 ug/nap Transdermalis mg 2x hetente Parenteralis 5-20 mg 2 hetente Antiandrogén Spironolactone mg/nap Cyproteron acetat mg /nap GnRh agonista 3.75 mg sc havonta Flutamide? Szint 200 pg/ml felett, tesztoszteron 55 ng/dl alatt

50 Mellékhatás-kontraindikáció Thromboemboliás megbetegedés macroprolactinoma Májfunctio emelkedés (3x) Emlő cc ISZB Cerebrovascularis megbetegedés Migrénes fejfájás

51 Hatás Kialakulás (hónap) Maximum (év) bőr 3-6 Libido csökkenés Sp. erectio vége Izomátalakulás Zsír átalakulás Emlő növekedés Here atrophia Szőr hullás Hang változás? 1-2

52 Hosszú távú hatások Osteoporosis (ösztrogén önmagában fenntartja a denzitást, menopausa?) Cardiovascularis rizikó nő (testsúly, összzsírtömeg, visceralis, zsírszövet, TG,éhomi inzulinszint emelkedik, inzulin szenzitivitás csökken, HDL chol nő, vérnyomás emelkedik, arteriás stifnessrehátrányos hatás) Thromboemboliás megbetegedések főleg ethyniloestardiol (3x CV rizikó emelkedés, APC rezisztencia, plazma protein C emelkedés) Prolactinoma Emlő tumor (fibroadenoma, emlőcarcinoma) Prostata tumor (BPH, prostata carcinoma-általában későn kezdett cross-hormonterápiánál) Relativ 51% mortalitás, morbiditás emelkedés (főleg öngyilkosság, AIDS, tiltott gyógyszerek használata)

53 Követés Első évben 2-3 havonta nemi hormonszintek Májfunctio, vérkép, elektrolit, vesefunkcio BMD Hasi UH

54 Sebészi teendők Legalább 12 hónapos hormonkezelés után teljes élethez szükséges Plasztikai sebészet az érzésmegtartás mellett

55 Mikor kezdjünk hozzá? - Javaslat serdülő kor kialakulása környékén, nem előbb mint Tanner 2-3 Ilyenkor 80-90%-ban elmarad a nemi-dysphoria kialakulás Lényegesen kevesebb probléma otthon Gn-Rh ásával a pubertás késleltethető, a következő lépésig időt lehet nyerni Szupresszio reversibilis Ha később kezdünk hozzá a másodlagos nemi jelleg már irreverzibilisen kialakultak Holland tapasztalat alapján, akiknél serdülőkorban leállították a pubertást, és kezdték az ellenkező nem hormonpótlást 16 éves korban, egyik beteg sem gondolta meg magát később

56

57 Meddig adjuk? Várható menopausa Fiziológiásan idősebb korban tesztoszteron szint is csökken

58 Termékenység A hormonkezelés és műtétek hatására meddőké válnak Spermiumok fagyasztása Petesejt fagyasztás (béranyaság kérdése) Legfőbb etikai kérdés a születendő gyermek lelki fejlődése

59

60