A genomiális medicina szép új világa

Átírás

1 A genomiális medicina szép új világa HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN ÁPRILIS 16. Falus András Semmelweis Egyetem Genetikai Sejt és Immunbiológiai Intézet

2 A medicina legfőbb kihívásai Nagy népbetegségek elhízás/ cukorbetegség/metabolikus szindroma szív és érrendszeri betegségek veseelégtelenség malignus betegségek neurológiai psychiátriai betegségek fertőzéses, gyulladási szindrómák allergia, asthma, légzőrendszeri kórképek Gyógyszerhatás, kóros mellékhatás Átlagéletkor emelkedéséből adódó feladatok Immunizálás (védőoltás: fertőzés, tumor, allergia ) Őssejt terápia, szintetikus biológia Orvosi kommunikáció, egészségnevelés 4/27/2015 Komplex betegségek systems biology, bioinformatika

3 a modell..a humán genom Nature 171, április február az enciklopédia millió genom 4/27/ szeptember

4 Genom (a teljes örökítő anyag) és a genom szintű megközelítés Genetikai állományunk 26 ezer gén, (2x) 23 kromoszóma, 3.2 milliárd nukleotid betű 20 millió mutáció (SNP) 2m DNS/sejt 7.6 fénynap

5 FEHÉRJE FIZIKAI TECHNIKÁK Biofizika, nanofizika METODIKAI REPERTOIRE GCAATCGATCTGGTACAGTAGCTA GCAATTGATCGGGTACATTAGCTA Hap-Map/ 20 millió pontmutáció TELJES GENOM VIZSGÁLAT Adatbázisok Egy sejt analitika (subnano) EXPRESSZIÓS MICROARRAY/CHIP NANOTECHNOLÓGIA, Szilárd Fázisú KÉMIA DNS NYELVÉSZETI ELJÁRÁSOK ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁSOK CRISP/Cas9 rendszer BIOINFORMATIKA GÉNHÁLÓZATOK- ÚTVONAL ANALÍZIS

6 Gyorsuló genetikai/genomikai adathalmaz A DNS adatok megkétszereződnek 18 havonta Ennek költségei a feleződnek 18 havonta

7 genome (2014) 5 million genome (2017)

8 Genome wide associations studies December, studies, p<5x markers 1000 genom project NHGRI GWA Catalog 8

9 Rheumatoid arthritis genetikai háttér -log10 trend test P PADI 4 HLA DRB1 PTP N22 IL2RA TNF IP2 IL2RB Nature 447, (7 June 2007) doi: /nature05911

10 A (emberi) genom misztériuma Fejérjekódolás Az emberi genom 99%-a szemét? Mobilis, ugráló elemek? ismétlődő szakaszok

11 DE!!!! nem lehet mindent az egyes génekből megérteni!!! hálózati hatások-káosz-elméletek környezeti hatások (epigenetika)-reverzibilitás metagenomika- genomok együttélése (microbiom)

12 Szemlélet váltás amikor öröklésről beszélünk szinte sose egy génre kell gondolnunk, hanem gének sokaságának hálózatára, együttműködésére (ennek zavara a betegség)

13 HÁLÓZAT T1DM Ismert gének alapján 68 újat azonosítottak Top 5: ESR1 VIL2 Smad2 RELA DAXX

14 EPIGENETIKA inaktív heterokromatin eukromatin aktív

15 4/27/2015 Epigenetikai faktorok (hatásukra módosul az öröklött tulajdonságok érvényesülése) ontogenesis-anyai hatás táplálkozás gyógyszerek, mérgek fizikai aktivitás microbiota- együttélő mikróbák ÉLETMÓD! fény zene stress, magatartási-, lelki-, meditatív hatások szociális környezet

16 Epigenetikai szabályozás a génexpresszióra hat, nem érinti az örökölt nukleotid szekvenciát, reverzibilis kovalens öröklődik

17 Az epigenetikai szabályozás DNS metiláció molekuláris alapjai 1. Citozin metiláció/demetiláció

18 A metabolikus memória: reverzibilis epigenetikai mechanizmus Sundararajan Jayaraman Circulation Research. 2012;110: Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

19 Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 2. Hiszton modifikáció acetiláció, foszforiláció, metiláció

20 Hiszton modifikációk= hiszton-kód

21

22 Hiszton acetlációs változások (is) felelősek a T sejt fenotípusok kialakításáért

23 Permisszív hiszton módosulások T sejteken Nat Rev Immunol. 9: Cell Research (2010) 20:4 12.

24 Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 3. Nem kódoló RNS (pl. mikro RNS, mirtron)

25 A Toll receptorokon át érkező PAMP/DAMP jelek mirns szabályozása

26 mir 155 fokozza az aktivált T sejtek proliferációját atopias dermatitisben Staphylococcal superantigen Allergen CTLA 4 mir 155 Cell proliferation Atopic dermatitis Sonkoly et al., J All Clin Immunol, 2010 Pivarcsi Andor ábrája

27 Zhang et al., Nature, Oct. 7, 2014 antivirális penicillin? Japán loncból (Lonicera japonica) készült főzetben atípusos mikrorns gátolja az influenza vírus több törzsének (H1N1, H5N1, H7N9) szaporodását 4/27/2015

28 Az epigenetikai szabályozás molekuláris alapjai 4. Telomera/telomeráz TTGGGG Replication Replication Replication sejthalál

29 Telomera/telomeráz

30

31 Az észlelt stressz hatása a telomer rövidülésre Krónikus beteg gyermekeket gondozó édesanyjainak lymphocytáiban Magasabb észlelt stressz esetén vér mononukleáris sejtekben szignifikánsan alacsonyabb telomeráz aktivitás és szignifikáns telomér rövidülés (9-17 évvel idősebb celluláris öregedés) Felgyorsult telomer rövidülés Alzheimer-betegeket gondozó személyeken

32 mikrpbiom bac species in/on humans bacs have approx genes metagenome : 350x core human genome Qin et al, Nature March 2010

33 A genomika/epigenomika haszna Biotechnológia Diagnosztika Terápia. személyreszabott orvoslás 4P: Predictive, Preventive, Personalized, Participatory

34 Kommunikáció és együttműködés orvos és páciens között Személyre szabott orvoslás! Személyre szabott (in silico tervezett) védőoltások Gyógyszer dózis- és mellékhatás (rassz- és egyéni) predikció

35

36 4/27/2015