Epigenetikaikutatások pszichiátriai vonatkozásai A modern biológia fejlődése február Falus András. populációk (Darwin)

Átírás

1 Epigenetikaikutatások pszichiátriai vonatkozásai 1850 populációk (Darwin) A modern biológia fejlődése Egyedek (Mendel) 1900 sejtek tervezett élőlények (szintetikus biológia) kromoszómák gének, DNS modell (molekuláris biológia) modellek (systems biology) összes gén- genom genomika, proteomika Falus András február

2 Genetikai állományunk A genom Minden emberi testi sejtben 2x 23 kromoszóma ~ gén ~ 3.2 milliárd nukleotidbetű ~ 2m DNS sejt 7.7 fénynap!!! 2 m DNA cell 5.9 lightdays Élővilág megismerése evolúció Két fő motiváció Genetika & egészség/betegség A legfőbb orvosi problémák Társadalom öregedése Idegrendszeri betegségek Fertőzéses, gyulladási betegségek Elhízás/ cukorbetegség Allergia, asthma Szív- és érrendszeri betegségek Rák Komplex betegségek systems biology, bioinformatika 8 2

3 Egyesült Királyság Előrebecsült betegségek / lakos Ischaemiás szívhalál 4300 Szívinfarctus (új eset) 8250 Agyvérzéses halál 1100 Agyvérzés (új eset) 4500 Emlőrák (új eset) 6270 Vastagbélrák (új eset) 5410 Prostatarák (új eset) 3290 Cukorbetegség (új eset) %!! A genetika haszna Biotechnológia Diagnosztika Terápia. személyreszabott orvoslás Agyi degeneratív (új eset) 2000 METODIKAI REPERTOIRE TELJES GENOM VIZSGÁLAT Evolúciós és funkcionális elemek az emberi tumorokban GCAATCGATCTGGTACAGTAGCTA GCAATTGATCGGGTACATTAGCTA Hap-Map/ 20 millió pontmutáció GRO-seq FEHÉRJE FIZIKAI TECHNIKÁK Biofizika, nanofizika Nagy László ábrájából ADATBÁZISOK EXPRESSZIÓS MICROARRAY/CHIP NANOTECHNOLÓGIA, Szilárd Fázisú KÉMIA NYELVÉSZET ELJÁRÁSOK BIOINFORMATIKA GÉNHÁLÓZATOK- ÚTVONAL ANALÍZIS 3

4 Hagyományos biológia Rendszer-szemléletű biológia A DNS szekvencia adatok megkétszereződnek 18 havonta A megismert genomok száma duplázódik 18 havonta A szekvenálás költségei a feleződnek 18 havonta Pongor Sándor ábrája 10 év múlva? Személyre szabott orvoslás! Fejlett genetikai diagnosztika Fejlett számítógépes adatelemzés Szoros együttműködés orvos és páciens között Személyre szabott védőoltások 4

5 Genome-wide associations studies December, studies,p<5x markers 1000 genom project NHGRI GWA Catalog 17 Nem várt fejlemények: missing heritability Az emberi DNS elemeinek enciklopédiája Etnikai eltérések Multifaktoriális fenotípusok (betegségek) - hálózati hatások Környezeti hatások (epigenetika)-reverzibilitás Kódoló-nem kódoló Ritka és nagy hatású vs gyakori és kishatású allélek Metagenomika- genomok szimbiózisa (microbiom) 5

6 Fenotípus Fehérje Fenotípus mrns Fehérje mrns Gén DNS Gén Azonos gének különbözó génexpresszió + GWAS- teljes genom megközelítés Környezeti változás Koronária szűkület Több generáción át ható (ártalmas) környezeti hatás Asztma rizikó KOR Anya- 1. generáció Magzat- 2. generáció Magzat reproduktív sejtjei- 3. generáció 23 Li et al. Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma. Chest 2005;127:

7 heterokromatin CpG-metiláció Hiszton-acetiláció eukromatin Nagymértékben összetekeredett nukleotidszál, kikapcsolt gének Kitekeredett nukleotidszál, bekapcsolt gének 7

8 Biokibernetikai gondolat Metiláció De-acetiláció De-metiláció Acetiláció számítógép REVERZIBILIS FOLYAMAT!! biológiai rendszer Epigenetikai faktorok ontogenesis-anyai hatás táplálkozás gyógyszerek, mérgek fertőzés, besugárzás fizikai aktivitás fény zene stress, magatartási-, lelki-, meditatív hatások Metabolikus fenotípus táplálkozás TÁPLÁLKOZÁSI PROGRAMOZÁS TERHESSÉG ÉS SZOPTATÁS IDEJÉN DNS metiláció, stb) Öröklődik a következő generációban 8

9 EVOLÚCIÓS IRÁNY?? Az eltérő genetikai háttér következményei csak környezeti hatásra (pl. fertőzés) manifesztálódnak veszély-érzékelő receptor endotoxin receptor Lehetséges epigenetikus hatással rendelkező pszichoszociális tényezők Epigenetikus hatású szociális tapasztalatok Szülői magatartás Krónikus stressz Életmód Purebl György ábrája Champagne, F. A. (2010) Dev Psychobiol 52: Purebl György ábrája 9

10 Szülői magatartás - rágcsálók Magas anyai anyai gondoskodás kisebb hippokampális GR1 7 promotor metiláció, erősebb GR expresszió, csökkent stresszelhetőség 1,2 Alacsony gondoskodásnál ERalpha össztrogénreceptor csökkent expressziója, felnőttkorban is - ennek aktivitása készíti részben fel a nőstényt az anyai viselkedésre 3,4 Szülői magatartás - ember Gyermekkori abúzuson átesett öngyilkosok post mortem vizsgálatában alacsonyabb hippocampalis elemezve GR expresszió, magasabb fokú GR1F promotor metiláció 1 Egészséges felnőttek periferiás vér mononukleáris sejtjeiben hasonlították össze a GR response elementet tartalmazó géneket a gyermekkorban alacsony SES-sel rendelkező személyeknél down regulációja 2 A IV BDNF prompotor régióban a prefrontális kéregben emelkedett metiláció, zebularine alkalmazásával (metiláció inhibitor) a BDNF a nem abuzált kölykök szintjére emelhető 5 1 McGowan és mtsai (2009). Nat Neurosci, 12(3), Weaver et al (2004). Nat Neurosci 7(8): Szyf et al (2005). Front Neuroendocrinol 26(3-4): Miller és mtsai (2009). PNAS 106(34), ,4 Champagne et al (2003, 2006) Physioll Behav, 79(3), Biol Psychiat, 59(12), Roth et al (2009). Biol Psychiat, 65(9), Purebl György ábrája Purebl György ábrája Gyermekkori stressz és védettség Szociális izoláció magasabb kortizolszint, gyengült immunológiai fittness rhesusmajmokban 1 Fizikailag és inspiráló ingerekben is gazdag környezet növeli a szinaptikus plaszticitást, csökkenti a szorongásosságot és javítja a gondolkodást 2 Védett és pozitív ingerekben gazdag környezetben a cortizolszint és stressz gátolt szociális viselkedés patkányban javul 3, és javul az anyai viselkedés színvonala is 4,5 A gyermekkori gazdag és inspiratív környezet és felnőttkori egészség: Huntington transzgénikus egerekben késleltette a BDNF csökkenés szintjét és a tünetek kialakulását 6 Felnőttkori epigenetikus hatások a magatartásra Szociális alulmaradási kísérletek (rágcsálók) HPA aktivitás növekedése, depresszió egyik állatkísérletes modaellje 1,2,3 A stresszhatások feltehetően a BDNF transzkripciós aktivitása keresztül érvényesülnek 4 A nc accumbensben a histone H3-K27 dimetilációja és deacetilálódása mint legyőzöttség mind izoláció esetén 5 1 Gordon és mtsai (1992) Physiology and Behav 51(3), Nithianantharajah & Hannan (2006). Nat Rev Neurosci 7(9), ) 3 Morley-Fletcher és mtsai (2003) Eu J Neurosci18(12), ). 4,5 Bredy és mtsai (2003, 2004) Neurosci, 118(2), Eu J Neurosci 20(5), Hockly és mtsai (2002) Ann Neurol 51(2), Purebl György ábrája 1 Meerlo és mtsai (1996) Stress 1(1), Blanchard és mtsai (1993). Behav Brain Res 58(1 2), Keeney és mtsai (2006). J Neuroendocrin 18(5), Tsankova és mtsai (2006) Nat Neurosci, 9(4), Wilkinson és mtsai (2009). J Neurosci 29(24), Purebl György ábrája 10

11 hippocampus Charney: Behavior genetics and postgenomics BEHAVIORAL AND BRAIN SCIENCES (2012) 35: Szociális környezet Szociális jelátvitel betegség/egészség Social processes IL6 mrns DNS CNS function Peripheral neurobiology Gén Cell signal transduction Transcription factors Genome 11

12 FEJLŐDÉSI ÁLLAPOT Waddington, 1942 totipotent pluripotent multipotent unipotent Az egyedfejlődés irreverzibilis? REPROGRAMOZÁS INDUKÁLT PLURIPOTENS ŐSSEJTEK Orvosi Nobel díj, október 8. Sir John B. Gurdon Shinya Yamanaka 12

13 Dolly: szül július Anyai testi sejt Telomerák rövidülése Arthritis Pulmonáris Adenocarcinoma Petesejt Sejtmag átültetés Feb 14, 2003 Dolly elpusztult Dolly egy hatéves juh genetikai anyagát kapta egy petesejtben Az epigenetikai programozási mintázat nem volt megfelelő. Fenotípus Fehérje Fenotípus Fenotípus Fehérje Fenotípus mrns Fehérje mrns mrns Fehérje mrns Gén DNS Gén Gén DNS Gén 13

14 Ornish D, Lin J, Daubenmier J, Weidner G, Epel E, Kemp C, Magbanua MJ, Marlin R, Yglecias L, Carroll PR, Blackburn EH. Department of Medicine, University of California, San Francisco, CA, USA. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol Nov;9(11): Epub 2008 Sep 15. Genetika-epigenetika Az öröklődés (hajlam) lényegében irreverzibilis Az epigenetikai hatások nagyrésze reverzibilis AZ ÉLETMÓD VÁLTOZTATÁS ÓRIÁSI JELENTŐSÉGE!!! Küldetés nyilatkozat Prof. Dr. Kopp Mária A magyar társadalom jelenlegi egészségi állapota és távlati kilátásai minden felelősen gondolkodó számára kötelező feladatokat jelölnek ki. Ezért mi, pedagógusok, orvosok, biológusok, pszichológusok, szociológusok, bioetikusok és egészségpolitikai szakemberek életre hívtuk az EDUVITAL Nonprofit Egészségnevelési Társaságot. Folyt. 14

15 PEDAGÓGUSOK biológia-egészségtan, osztályfőnök tanárok, tanítók nevelési tanácsadók Primer célcsoportok LELKÉSZEK EÜ. SZAKEMBEREK védőnők házi/gyerek/orvosok szociális munkások KISEBBSÉGI SZERVEZETEK FIATAL TÁRSADALOM ÚJSÁGÍRÓK EDUVITAL TUDOMÁNYOS TESTÜLET Dr. Antal Emese, táplálkozástudomány, a Magyar Dietetikusok Országos Szövetségének elnöke Dr. Ádány Róza, egyetemi tanár, népegészségtan, WHO "Társadalmi Sebezhetőség és Egészség" Kollaborációs Központ vezetője Dr. Bagdy Emőke professzor emeritus, pszichológia, Károli Gáspár Református Egyetem, Személyiség és Klinikai Pszichológiai Tanszék, pszichológia Dr. Cseh Károly, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem Népegészségtani Intézet, munka- és foglalkozás egészségügy Dr. Falus András, alapító, egyetemi tanár, akadémikus, Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt és Immunbiológiai Intézet, biológus, genetikus, genetika, epigenetika Járóka Lívia, a Roma Education Fund képviselője, EU Parlamenti képviselő, kisebbségi/roma/ ügy Dr. Kalabay László, PhD, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Családorvosi Tanszék, családorvoslás Dr. Kopp Mária, alapító, egyetemi tanár, pszichológus, orvos Dr. Madarasi Anna, PhD,, osztályvezető főorvos, Szent János Kórház, gyermekgyógyász Dr. Mészáros Judit, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Kar dékánja, eü.szakdolgozók Dr. Molnár Mária Judit, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem Molekuláris Neurológiai Központ, neurogenetika és ritka betegségek Nagyné Horváth Emília, pedagógus, az Egészségtan oktatás országos koordinátora, egészségtan oktatás Nagy Tímea, olimpiai- és világbajnok párbajtőrvívó, sport, gyógypedagógia Dr. Oberfrank Ferenc, egyetemi tanár, Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet, bioetika Dr. Somhegyi Annamária prevenciós igazgató, testnevelés, mozgás Dr. Tompa Anna, egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Népegészségtani Intézet, prevenciós orvostudomány, toxikológia, népegészségtan Dr. Túry Ferenc egyetemi tanár, Semmelweis Egyetem, Magatartástudományi Intézet, pszichiátria Dr. Varga Péter Pál, Országos Gerincgyógyászati Központ vezető főorvosa, mozgás-és sporttudomány TEMATIKAI MODULOK I. (és kombinációik) Genetika és epigenetika, örökölt és szerzett tulajdonságok, rendszerbiológia, biológiai hálózatok, evolúciós szemlélet Iskolai környezet-és egészségvédelem, az egészségtan oktatása Közegészségbiológiai és toxikológiai alapfogalmak, prevenció és egészségtudatosság Táplálkozásbiológia, dietetika, evészavarok A testnevelés és a sport szerepe az emberi egészségben A roma-és hátrányos helyzetű közösségek egészségnevelési feladatai, cigánypasztoráció Kábítószerek, alkohol-és drogfüggés, drogprevenció TEMATIKAI MODULOK II. (és kombinációik) Örökletes és szerzett elemek gyermek-és ifjúkori betegségekben, védőoltások, sürgősségi helyzetek A lelki működés alapfogalmai, szülői magatartás, stress Életmód és világnézet, a főbb világvallások és az emberi egészség kapcsolata Testi és mentális higiénia: szezonális biológiai és pszichológiai hatások A szexuálitás, életmód és szexuális nevelés, etika és szociológia A modern biológia és az egészségmegőrzés, bioetikai kihívások Az egészség fogalma és mitosza a közmédiákban 15

16 Ismerje meg az EDUVITAL NET képzéseit, programjait, célkitűzéseit! Csatlakozzon hozzánk! EDUVITAL NET Nonprofit Egészségnevelési Társaság 1089 Budapest, Nagyvárad tér (1) , +36 (1)