Az immunválasz genetikai szabályozása. Falus András Semmelweis Egyetem GSI Intézet

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Az immunválasz genetikai szabályozása. Falus András Semmelweis Egyetem GSI Intézet"

Áron Jónás
5 évvel ezelőtt
Látták:

1 Az immunválasz genetikai szabályozása Falus András Semmelweis Egyetem GSI Intézet

2 a modell..a humán genom Nature 171, április február az enciklopédia millió genom 1/30/ szeptember

3 Genom (a teljes örökítő anyag) és a genom-szintű megközelítés Genetikai állományunk 26 ezer gén, 23 kromoszóma, 3.2 milliárd nukleotid betű 20 millió mutáció (SNP) 2m DNS/sejt 7.6 fénynap

4 génkölcsönhatások, génhálózatok genom szintű analízis (GWAS) mobilis genetikai elemek epigenetika (EWAS) mikrobiom-ökoszisztéma

5 FEHÉRJE FIZIKAI TECHNIKÁK Biofizika, nanofizika METODIKAI REPERTOIRE GCAATCGATCTGGTACAGTAGCTA GCAATTGATCGGGTACATTAGCTA Hap-Map/ 20 millió pontmutáció TELJES GENOM VIZSGÁLAT Adatbázisok Egy sejt analitika (subnano) EXPRESSZIÓS MICROARRAY/CHIP NANOTECHNOLÓGIA, Szilárd Fázisú KÉMIA DNS NYELVÉSZETI ELJÁRÁSOK ÚJ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁSOK CRISP/Cas9 rendszer BIOINFORMATIKA GÉNHÁLÓZATOK- ÚTVONAL ANALÍZIS

6 Gyorsuló genetikai/genomikai adathalmaz A DNS adatok megkétszereződnek 18 havonta Ennek költségei a feleződnek 18 havonta

7 Az immunrendszer fő funkciója Szervezetünk védelme a külső és belső élősködőkkel szemben külső: baktériumok, vírusok, gombák, férgek patogén mikrobiom belső: tumor sejtek szimbionta

8 Az immunrendszer működésére vonatkozó új koncepció veszélyes immunrendszer ártalmatlan elpusztítandó tolerálandó

9 Az immunválasz jellemzői 1. /antigén/ specifitás 2. /antigén/ érzékenység 3. memória 4. klónszelekció elvén alapuló működés

10 1,375 25,000 = 5.5%

11 Az immungenetika-genomika jellemzői: poligénikus polimorf gének betegségasszociációk gyors evolúció génklaszterek repertoire-ket képeznek hálózatos működés Trowsdale, J, Seminars in Immunology, 2003

12 MHC (HLA..) populációgenetika- intelligens vakcina-design Antigénreceptorok (Ig, TCR)- egyedi genetika Mintázat felismerő (korlátozott specificitású) receptorok Komplementgenetika

13 MHC (HLA..) populációgenetika- intelligens vakcina-design Antigénreceptorok (Ig, TCR)- egyedi genetika Mintázat felismerő (korlátozott specificitású) receptorok Komplementgenetika

14 MHC I MHC II citoplazmatikus farok citoplazmatikus farok

15 MHC-I zárt zseb 8-9 aminosavas peptidek MHC-II nyitott zseb amino acids

16 MHC I HLA-A,B,C 8-9 aminosav peptid ligand MHC II HLA-DR, DP, DQ aminosav peptid ligand a sejt által termelt endogén, belső fehérjékből származó peptidek MHC I allél specifikus "zseb" az endoszómákból származó exogén, külső peptidek

17 bármely magvas sejt Professzionális antigénbemutató sejtek (DC, B sejt, makrofág) HLA-A HLA-B HLA-C HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DP HLA-DQ HLA-DR HLA: humán leukocita antigén

18 MHC 1. Polimorf (populációs szinten) 2. Poligénes 3. Kodominánsan öröklött

19 Populációs polimorfizmus ~ 10 10

20 Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004

21 MHC génkomplex

22 C2, Bf, C4

23 Intelligens vakcina tervezés in silico

24 Az antigénbemutatás sémája

26 Proteaszomális predikció EPITOPE

28 TAP (peptid pumpa) predikció

29 MHC predikció

30 HLA-B44 "supermotif" NH 2 - D E P M W A V Y I L F -COOH B44 supertype 458 natural ligands

31 HLA-A*0201 YMNGTMSQV GILGFVFTL ALWGFFPVV ILKEPVHGV ILGFVFTLT LLFGYPVYV GLSPTVWLS WLSLLVPFV FLPSDFFPS CVGGLLTMV FIAGNSAYE Peptid kötés predikció

32 Egyedi MHC genetika-egyedi peptid preferencia B*18 NH 2 - D E V L Y F D D E P I F L B*40 Q E M A V L B*41 E C Y A B*44 E M V L W Y F E I L K V B*4501 D E Y I V L P A E P L V V V B*47 E D V M F Y L H K R F L L R K H B*4901 E C M L V I B*50 E L A -COOH NH 2 - -COOH L A P L R NH 2 - -COOH V G B*37 NH 2 - -COOH NH 2 - -COOH NH 2 - -COOH NH 2 - -COOH NH 2 - -COOH NH 2 - -COOH R K H R K

33 genom In vivo antigen processing and presentation In vitro genome analysis tools immunoinformatics in vitro confirmation immunom EpiVax: Informatics

34 EpiVax: Informatics A patogén azonosítása

35 A patogén DNS/RNS szekvenciája AAAACAGATGGCAGGTAGATGATTGTGTGGCAAGTAGACAGGATGAGGATT AGAACATGGAAAAGTTAGTAAAACACCATATGTATGTTTAGTAAAACACC EpiVax: Informatics

36 G - Glycine (Gly) P - Proline (Pro) A - Alanine (Ala) V - Valine (Val) L - Leucine (Leu) I - Isoleucine (Ile) M - Methionine (Met) C - Cysteine (Cys) F - Phenylalanine (Phe) Y - Tyrosine (Tyr) W - Tryptophan (Trp) H - Histidine (His) K - Lysine (Lys) R - Arginine (Arg) Q - Glutamine (Gln) N - Asparagine (Asn) E - Glutamic Acid (Glu) D - Aspartic Acid (Asp) S - Serine (Ser) T - Threonine (Thr)

37 Amino Amino acid position within the peptide acid A C D E F G H I K L M N P Q R S T V W X a Y a X is unknown (any) amino acid. YKLARADEL = -1.6

38 A méret, töltés, amisosav sorrend, polaritás együtt határozzák meg az MHC-hoz történő affinitást. Nem random--modellezhető EpiVax: Informatics (malaria epitope in DRB1*0101)

39 DNA inzert DNA Vector

40 MHC (HLA..) populációgenetika- intelligens vakcina-design Antigénreceptorok (Ig, TCR)- egyedi genetika Mintázat felismerő (korlátozott specificitású) receptorok Komplementgenetika

43 Ig nehéz lánc génátrendeződés V H 1-65 D H 1-27 J H 1-9 Cm Erről az átrendeződött DNS szakaszról jön csak létre mrns

44 Immunglobulin T C R H k l a b g d V D J teljes repertoire + további faktorok

46 Szomatikus hipermutáció AID Deamination Szomatikus hipermutáció Génkonverzió Osztályváltás Cytosine hibagenerálás Uracil javítás, mutációk = több variáns Neuberger M, BCI 2004

47 MHC (HLA..) populációgenetika- intelligens vakcina-design Antigénreceptorok (Ig, TCR)- egyedi genetika Mintázat felismerő (korlátozott specificitású) receptorok Komplementgenetika

48 B7 MHC II

49 PAMP (pathogen asszociált molekuláris mintázat) és DAMP (veszély asszociált molekuláris mintázat) receptoraik PRR/DRR Toll-like receptorok Several synonymous and nonsynonymous single-nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified in the promoter and coding regions of TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR7, rex.nci.nih.gov/research/ basic/eib/segal.htm and TLR9, and their associations with infectious, inflammatory, cancer and allergic diseases (Medvedev, 2013

50 MHC (HLA..) populációgenetika- intelligens vakcina-design Antigénreceptorok (Ig, TCR)- egyedi genetika Mintázat felismerő (korlátozott specificitású) receptorok Komplementgenetika

51 Komplement aktiváció Classical MBL Alternative C1q (q,r,s) C4b, C2b C1r,s vagy MASP C3b C3bB C3bBb D factor anaphylatoxins C4a, C3a, C5a C3b C5b C6-8 C9n MAC (membrane attack complex)

52 MHC III: C3 konvertázok

53 HANO Komplement hiányokból adódó szindrómák (Túl sok C2a) Immunkomplex betegségek (nincs immunkomplex szállítás - nincs clearance ) (Nincs opszonizáció) (gyenge fagocitózis) Ismétlődő bakteriális fertőzések (nincs MAC) Ismétlődő Neisseria fertőzések

Hasonló dokumentumok

Az immunválasz genetikai szabályozása. Falus András Semmelweis Egyetem GSI Intézet

Az immunválasz genetikai szabályozása Falus András Semmelweis Egyetem GSI Intézet a modell..a humán genom Nature 171, 737-738 1953. április 25. 2001. február 15-16...az enciklopédia...1000-2500-5 millió