Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Átírás

1 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A

2 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP /1/A Kvell Krisztián A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai 28. előadás ÖREGEDÉS ÉS GÉNEXPRESSZIÓ A GENOM VÁLTOZÁSAI AZ ÖREGEDÉS SORÁN

3 Telomer szekvencia és telomeráz funkció Telomeráz RNS minta A A U C C C A DNS T T A Nukleotidok

4 Telomerek mint biológiai órák Legkedveltebb óra, de ok vagy okozat? Szekvencia: TTAGGG hexanukleotid > 1000x Polimeráz rövidít minden replikációval Az oxidatív stressz gyorsítja a telomer rövidülést

5 A telomer rövidülést befolyásoló tényezők A telomerek stabil terminális hurkokat formálnak A TRF2 szerepe telomer stabilitásban A telomer hossz-küszöbérték problematikája A stressz és telomer rövidülés problematikája

6 Változások a telomer hosszban Embrionális őssejtek Felnőtt őssejtek Telomer hosszának növelése Kromoszóma Hosszú telomer Rövid telomer DNS rövid vége Új DNS Aktív telomeráz Inaktív telomeráz G G T T C C A A A G G G A A U T C C C T T A G A A U T C RNS minta T T A G G G A A T C C C DNS polimeráz Telomeráz A telomer repetetív DNS szakasza

7 A telomer rövidülés lassítása, visszafordítása TÁMOP /1/A Az (oxidatív) stressz kiküszöbölése A telomeráz aktivitás növeli a telomer hosszát ALT: alternatív telomer hossz növekedés

8 Telomer szerepe daganatokban Telomer hossz Telomer krízis Telomeráz reaktiválás Normál szövet Hiperplázia In situ daganat Aberrációk száma Invazív daganat Genomikus instabilitás Telomer funkció elvesztése További elváltozások

9 Egyéb ketyegő órák Szolubilis faktorok / nem sejt-autonóm terjedés Tobozmirigy óra, a melatonin szerepe Cirkadián óra mechanizmusok DNS metiláció, acetiláció, de-acetiláció

10 Genomikus instabilitás progériákban Werner szindróma Cockayne szindróma Hutchinson-Guilford progéria Xeroderma pigmentosum

11 Werner szindróma Homozigóta recesszív (bőr, szürkehályog, diabetes, osteoporosis) WRN fehérje (anti-rekombináz, helikáz, eltávolítja a rekombináció és repair köztes termékeit) Hibás átíródás (50%) Kapcsolat p53-al (gyengült apoptózis) Fokozott telomer rövidülés

12 Cockayne szindróma Ritka szegmentális progéria (törpeség, fényérzékenység, neurológiai degeneráció stb.) Hibás átíródással kapcsolt repair (TCR) Hibás 8-oxodG kivágás (50%) Altípusok: CS-A, CS-B Teljes genom repair (GGR) kiemelkedően jó

13 Hutchinson-Guilford progéria LaminA mutáció (sérülékeny mag-envelope) Elsősorban a mesenchymális szöveteket érinti HGPS sejtek stressz-tűrő képessége csökkent Gyors progéria, korai halál

14 DNS károsodás: okok, következmények I. TÁMOP /1/A Szabadgyökök (ROS) Replikációs hibák Sugárzás DNS REPAIR (limitált szintézis kis fragmensek) UV fény Alkiláló szerek Spontán reakciók Sejtciklus leáll (Apoptózis) Mutációk Daganat és genetikai betegségek

15 Oxidatív DNS károsodás > 10,000 DNS lézió / sejt / nap DNS károsodás típusai (> 50 típus) 5 különálló csoport Oxidált purinok Oxidált pirimidinek Bázis-mentes helyek Egyesláncú törések Kettősláncú törések

16 DNS károsodás: okok, következmények II. TÁMOP /1/A Anyagcsere Exogén DNS károsodás Sztochasztikus Szabályozott Gyenge GH/IGF tengely Fokozott túlélés Sejtválaszok (apoptózis, öregedés) Szöveti elhalás, csökkent regeneráció Mutációk, epi-mutációk Megváltozott szabályozókörök Szövet/szerv funkció csökkenése Degeneratív vagy hiperpláziás betegség

17 Oxidatív DNS károsodás repair típusok I. Bázist kihasító repair (BER) a legfontosabb, altípusai: AP endonukleáz vagy liáz repair Oxidált purinok eltávolítása (két léziótípus: 8- oxodg és formamid-pirimidin) Oxidált pirimidinek eltávolítása (erős blokk, erősen toxikus) Bázismentes helyek javítása (leggyakoribb) AP endonukleáz által

18 Oxidatív DNS károsodás repair típusok II. DNS lánc törések javítása (az egyesláncú törések 10x gyakoribbak) Korlátozott mitokondriális DNS repair (magban kódolt fehérjék: OGG1, POLG) Bázist kihasító repair (NER) amely átíródáshoz kacsolt, az aktív géneket javítja

19 Oxidatív DNA károsodás repair gének Hiányuk letális: APE1, FEN1, POLB, LIG1, LIG3, XRCC1 Hiányuk életképes: OGG1, NTHL1, MYH, ADPRT Hiányuk nem tesztelt: NEIL1, 2, 3, TDG, SMUG1, APE2

20 Oxidatív DNA károsodás és az öregedés Fokozott daganat kockázat Werner szindróma (anti-rekombináz) Cockayne szindróma (TCR) XPD és XPA (repair hiány) Bázist kihasító repair (BER) hiánya halálos Alternatív repair mechanizmusok

21 Nem-oxidatív DNS károsodás Depurinálás és depirimidinálás Deaminálás Egyesláncú DNS törése Spontán metiláció Glikáció Keresztkötés

22 Nem-oxidatív fehérje károsodás Bioszintézis hibák Transzkripciós hibák Transzlációs hibák Racemizáció és izomerizáció Deamidálás (aszparagin és glutamin) Reaktív karbonil-csoportok (nem-oxidatív) Szerin defoszforiláció