A depresszió és a fájdalom neurobiológiájának kapcsolata. Komoly Sámuel

Átírás

1 A depresszió és a fájdalom neurobiológiájának kapcsolata Komoly Sámuel

2 Fájdalom és depresszió A depresszióban szenvedık több mint 75% szenved krónikus vagy visszatérı fájdalomtól(lepine 2004) Fordítva: a krónikus fájdalomban szenvedık 30-60% depressziós (is) (Bair et al 2003)

3 Visszatérı és/vagy krónikus fájdalommal járó betegségek prevalenciája Magyarországon (becsült adatok) Migrén: Tenziós fejfájás (minimum) Derékfájás (minimum) ( point prev: 5-30%, life time prev %) Diabeteses polyneuropathia Herpes zoster (incidenia) Post zosteres neuralgia Parkinson kór és szindrómák Sclerosis multiplex % (55 év felett)

4 Összefüggés a fájdalom az alvás, a szorongás/depresszió között Fájdalom Szorongás & Depresszió Életminıségben jelentıs rosszabbodás Alvászavarok Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27

5 Tyúk vagy a tojás Sokszor nem, vagy nehezen tisztázható, hogy mi volt elıbb (ti. fájdalom, vagy depresszió, vagy a fájdalom eleve a depresszió tünete volt ) Mindenesetre a magas komorbiditás közös mechanizmusokat, patofiziológiai folyamatokat, idegrendszeri strukturális átfedéseket valószínősít még kevéssé ismertek a depresszió és fájdalom kapcsolatának a neurobiológiai-alapja(i)

6 Fájdalom típusok (kategóriák) eredet szerint nociceptív-fájdalom (külsı, belsı-visceralis) idegi fájdalom ( paradox, morfin rezisztens ) (diabetes, neuralgia, környéki idegrendszer: polineuropátiák trauma, (mőtét), kompressziós), post zoosteres komplex regionális fájdalom-szindróma központi idegrendszer: thalamus fájdalom, post stroke fájdalom, trigeminus neuralgia (SM-ben), migrén. kevert (nociceptív+idegi) fájdalom depresszióval, szomatizációs zavarral társuló (magyarázható?) fájdalom

7 A fájdalom hatásai a fájdalmat észleljük, felismerjük, lokalizáljuk, A fájdalom stressz: azonnali hatást gyakorol az autonóm (vegetatív) idegrendszerre, megváltoztatja a viselkedésünket, félelmet, szorongást (agressziót) vált ki, emlékezünk rá A krónikus fájdalom depresszió, (iatrogéniák eredményeként) fájdalomszemélyiség kialakulásához vezethet (Kovács és mtsi, Clin Neurosci/Idegyógy Szle 2000:53: )

8 PAIN-CONDUCTING PATHWAYS AND REFLEX ARCHES pathways terminals activity spinothalamic tract spinoreticulothalamic tract spinoreticular tract spinohypothalamic tract spinomesencephalic tract sympatho-adrenal reflex thalamus (VPL) - sensory cortex midline thalamic nuclei - limbic cortex brainstem NE neurons, reticular formation hypothalamus periaqueductal central gray intermediolateral cell column - vegetative ganglia localization and discrimination of the pain pain motivation, affective and behavioral responses activation of the noradrenergic system pain-evoked endocrine responses pain inhibition pain-evoked autonomic responses ( alarm reaction) Palkovits Miklós ábrája

9 A fájdalom egyéb aspektusai Intenzitás, lokalizáció, fajta ( lateralis pain system ): elsıdleges-másodlagos érzı kéreg A fájdalom affektív komponense ( medialis pain system ): kellemetlenség, motiváció (l. viscerális fájdalom) félelem, menekülés, agresszió A fájdalom megélését nagymértékben befolyásolja aktuális érzelmi állapot, a figyelem, rassz, vallásosság, iskolázottság (és a iatrogéniák!) maladaptatív response, túlzott kétségbeesés (catastrophizing), elkeseredés, reménytelenség: ugyan az a fájdalom erısebben jelenik meg a tudatban és negatívabb affektív komponenssel Utóbbira a depresszióban szenvedı predisponált

10 emocionális allodynia Irina A et al2008 Fibromyalgia+depresszió

11 emocionális allodynia Irina A et al 2008 Depressziós, de (csak) fibromyalgiás betegek is (túl)érzékenyek fényre, tapintásra, huzatra, hidegre, melegre olyan ingerekre amelyek önmagukban (egészségesek számára) semmi kellemetlen (affektív komponens) nem okoznak Fájdalmaik vannak (fej, nyak, kismedence) neurotikus, cédulás beteg - ( )

12 Depresszió csökkenti a fájdalomküszöböt (?) vagy gyengül a centrális gátlás(?) Azonos fájdalom-érzet kiváltásához szükséges nyomás (hüvelykujjra): kontroll személyek: fibromyalgiások (FM): 6.9 kg 5.2 kg FM+major depresszió: 4.7 kg (p< 0.001)

13 PAIN-CONDUCTING PATHWAYS AND REFLEX ARCHES pathways terminals activity spinothalamic tract spinoreticulothalamic tract spinoreticular tract spinohypothalamic tract thalamus (VPL) - sensory cortex midline thalamic nuclei - limbic cortex brainstem NE neurons, reticular formation hypothalamus localization and discrimination of the pain pain motivation, affective and behavioral responses activation of the noradrenergic system pain-evoked endocrine responses spinomesencephalic tract periaqueductal central gray pain inhibition sympatho-adrenal reflex intermediolateral cell column - vegetative ganglia pain-evoked autonomic responses ( alarm reaction) Palkovits Miklós ábrája

14 Centrális fájdalomgátlás anatómiai vázlata: periaqueductalis szürkeállomány

15 Centrális fájdalom-gátlás (modulálás): periaqueductalis szürkeállomány Figyelemelterelés befolyásolja a periaqueductalis szürkeállomány aktivitását fmri vizsgálat (The Journal of Neuroscience, April 1, 2002, 22(7): ) Innervatiot kap a frontalis cortexbıl, hypothalamusból insularis cortex and amygdalából A caudalis periaqueductalis szürkeállomány rostokat küld a rostralis ventromedialis nyúltvelıbe (RVM), amibıl rostok szállnak le a gerincvelı hátsó szarvába, a fájdalom transmissiójában szerepet játszó neuronokhoz ( endorfin) Szerotoninerg, noradrenerg transmisszió

16 Szerotoninerg, noradrenerg transmisszió Iiiiiiiiiiiiiiiiiiiigerincvelı hátsó szarv iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii Melzack és Wall híres kapu-teóriájában feltüntetett central-control anatómiailag értelmezhetıvé vált periaqueductalis szürkeállomány fájdalom-gátló funkciójának megismerésével

17 Akut és krónikus fájdalom International Association for the Study of Pain (IASP) Akut fájdalom: kevesebb mint 3 hónap alatt (spontán) megszőnik ( Acute pain is self-limiting by definition ) Rekurráló fájdalom: lehet akut, vagy krónikus Krónikus fájdalom: fennállása több mint 3 hónap (Merskey et al 1994).

18 Krónikus fájdalom idegi-strukturális komponensei (Arch Neurology 2001:58: ) Nem múló nociceptív ingerek (pl. daganatok esetén) a folyamatosan fennálló perifériás ingerek megváltoztatják a környéki és központi idegrendszerben a fájdalom ingerek feldolgozását \processing\, ennek eredményeként nem-fájdalmas ingerek is fájdalom érzetet okoznak ezt a jelenséget fájdalom-szenzitizációnak hívják

19 Neuropathias centrális fájdalom (Arch Neurology 2001:58: ) Nociceptorok hypersensibilitása, perifériás idegsérülések miatti állandó ingerek, a gerincvelıi hátsó szarvban elhelyezkedı, a fájdalmat a centrum felé projiciáló neuronokon az NMDA receptorok tartós aktivitása alakul ki. A periferiáról retrograd transporttal beszállított idegnövekedési faktor (NGF) natrium csatornák expresszióját növeli. GABA szint csökken, cholecystokinin szint nı ez antagonizálja a morfin (endorfin) hatást, gátló interneuronok elpusztulnak vastag rostok P-anyagot kezdenek termelni Következmény: allodynia, hyperpathia, hyperalgesiaagyi struktúrák sensitisatioja

20 Centrális szenzitzáció Egészséges kontroll Azonos hı- ingerre adott válasz Kék nyíl: dorsolateralis prefrontális cortex (krónikus fájdalom-szindrómában atrofiáját igazolták) Krónikus (arc)fájdalom

21 Depresszió-krónikus fájdalom: átfedések az agykéreg strukturális érintettségében Patients with depression showed reduced gray matter concentration (GMC) in the left inferior temporal cortex (BA 20), the right orbitofrontal (BA 11) and the dorsolateral prefrontal cortex (BA 46). Reduced gray matter volume (GMV) was found in the left hippocampal gyrus, the cingulate gyrus (BA 24/32) and the thalamus. Affect Disord Jan chronic back pain (CBP) patients to matched control subjects, using magnetic resonance imaging brain scan data and automated analysis techniques. Gray matter density was reduced in bilateral dorsolateral prefrontal cortex and right thalamus and was strongly related to pain J Neurosci Nov 17;24(46):

22 the cognitive-behavoral approach Alexithymia: belsı érzéseiket, élményeiket nem tudják verbalizálni testük beszél a szavak helyett Lelki probléma testi dimenzióba helyezése lehetıvé teszi a legitimációt, törıdést vált ki a család egyensúlya a betegségen nyugszik Halász Péter

23 A krónikus fájdalom kialakulásával összefüggı faktorok Nıi nem (p=0.003) 35 évnél magasabb kor (p< 0.001) szociális helyzet (elégedett-e munkájával?) council rented house (p < 0.001) nyugdíjas (p < 0.001) betegség-rokkantság miatt munkaképtelen (p < 0.001) (Lancet 1999:354:1248)

24 Depresszió és fájdalom hasonló genetikai predispozíció?? Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet Apr 2. [Epub ahead of print] Links Association study of candidate variants of COMT with neuroticism, anxiety and depression. The Val158Met polymorphism of the gene encoding catechol-o-methyltransferase (COMT) is one of the most widely tested variants for association with psychiatric disorders,

25 Pain tolerance gene polymorphism of COMT (catechol-omethyltransferase) at codon 158 is a very common genetic occurence val/val, met/met, or val/met.

26 Visszatérı és/vagy krónikus fájdalommal járó betegségek prevalenciája Magyarországon (becsült adatok) Migrén: Tenziós fejfájás (minimum) Derékfájás (minimum) ( point prev: 5-30%, life time prev %) Diabeteses polyneuropathia Herpes zoster (incidenia) Post zosteres neuralgia Parkinson kór és szindrómák Sclerosis multiplex % (55 év felett)

27

28 Akut lumbago (derékfájás) és ischias szindróma (lábba, comb hátsó, lábszár és lábfej külső részébe sugárzó derékfájás): az MRI-vel kimutatott eltérések prognosztikus értéke és hatása a kimenetre Acute Low Back Pain and Radiculopathy: MR Imaging Findings and Their Prognostic Role and Effect onoutcome Michael T. Modic et al, Radiology 2005;237: ) 246 patients with acute-onset low back pain (LBP) or radiculopathy

29 MRI-vel igazolt porckorong sérv azonos arányban fordul elı a lumbágós és ischias szindrómás betegek között Herniation was identified in 60% (n = 147) of patients at the initial examination. prevalence of herniations in patients with LBP (57%) (n = 85) and those with radiculopathy (65%) (n = 62) were similar (P =.217), Michael T. Modic, Radiology 2005;237: ) Acute Low Back Pain and Radiculopathy: MR Imaging Findings and Their Prognostic Role and Effect on Outcome

30 A porckorongsérvvel rendelkezık gyorsabban javultak konzervatív kezelés mellett. patients with radiculopathy were more likely to have stenosis and nerve root compression (P <.006) There was no relationship between herniation type, size, and behavior over time with outcome An improvement of 50% or more in Roland function score at 6-week follow-up occurred 2.7 times as often among patients with a herniation at baseline (P =.003). In fact, the presence of a herniation on MR images was a positive prognostic finding.

31 A porckorongsérvek spontán megkisebbednek, különösen az (ijesztıen) nagyok. Multiple studies, in which CT or MR imaging were used, have shown that the size of a disk herniation, especially large ones, can reduce dramatically in patients undergoing conservative care

32 Műtéti kezelés nélkül (spontán) gyógyult porckorongsérv (saját eset)

33 Milyen ütemben és arányban húzódnak vissza(?) és tőnnek el a porckorongsérvek? 72% of patients had herniations at presentation, one-third of these herniations regressed in size or disappeared at 6-week follow-up, and two-thirds regressed or disappeared at 6- month follow-up. 15% of herniations in the LBP group and 35% of herniations in the radiculopathy group were reduced or had disappeared at 6-week followup. Modic MT, Ross JS, Obuchowski NA, Browning KH, Cianflocco AJ, Mazanec DJ. Contrastenhanced MR imaging in acute lumbar radiculopathy: a pilot study of the natural history. Radiology 1995;195(2):

34 A cikk konklúziói I: MR imaging did not have additive value over clinical assessment Regarding the second role of a diagnostic test (ie, its effect on therapeutic decision making), MR imaging did not have additive value over clinical assessment Acute Low Back Pain and Radiculopathy: MR Imaging Findings and Their Prognostic Role and Effect on Outcome (Michael T. Modic et al, Radiology 2005;237: )

35 Krónikus derékfájdalom és depresszió A depresszív zavarok elıfordulása kb. háromötször gyakoribb a krónikus derékfájós betegek körében, mint az átlagnépességben ( Sullivan és mtsai 1992; Bartkó és Linka 1997 A CT, MRI segítségével kimutatott degeneratív eltérések súlyossága és azok tünetképzı szerepének összefüggése kellı kritikával értékelendı Extensive reorganization of primary somatosensory cortex in chronic back pain patients Neurosci Lett 1997 Mar 7;224(1):5-8,

36 Depresszió mint döntı rizikótényezı derékfájás kialakulásában 148 US veterán (35-70 éves) akinek nem volt derékfájása az elmúlt 4 hónapban 3 éven keresztül 131 egyént követtek 3 éven át, közülük 123 esetében történt (ismételt) gerinc MRI Three-year incidence of low back pain in an initially asymptomatic cohort: clinical and imaging risk factors. Spine Jul 1;30(13):1541-8

37 Depresszió mint döntı rizikótényezı derékfájás kialakulásában A 3 éves periódusban 67%-nak lépett fel derékfájása (88 of 131). Depresszió volt a döntı hazard ratio (2.3, 95% CI = ) baseline predictor of incident back pain. Az MRI eltérések közül a szők kanális spinális, és a nerve root contact volt a leggyakoribb kockázati tényezı, de ezek elıfordulása nem különbözött szignifikánsan a derékfájós- és fájdalom-mentes csoport között. Szintén nem volt szignifikáns összefüggés a porckorong degeneráció illetve a kisizületi degeneratív eltérések és a derékfájás kialakulása között Three-year incidence of low back pain in an initially asymptomatic cohort: clinical and imaging risk factors. Spine Jul 1;30(13):1541-8

38 FONTOS A neurogén-neuropátiás, szomatizációs zavarral, depresszióval magyarázható fájdalmak kezelésében a közismerten fájdalomcsillapító hatású gyógyszerek pl. aszpirin, amidazofen, NSAID-ok, paracetamol stb. hatása (az esetek döntı többségében) elégtelen. NSAID mellékhatások..

39 Antidepresszánsok szerepe a (krónikus) fájdalom kezelésében Antidepresszánsoknak van direkt fájdalomcsillapító hatása (norepinephrine and serotonin moduláció, direkt és indirekt hatás az opioid receptorokon, histamin, cholinergiás, and N-methyl-D-aspartate receptorok, ion-csatornák gátlása) Krónikus fájdalomban a major depresszió gyakori

40 Fájdalom és depresszió neurobiológiájának néhány lehetséges összefüggése I. Serotonin és a noradrenalin endogén fájdalom gátló pályák transmittere Általánosan elfogadott feltételezés, hogy a szerotonin és a noradrenalin szerepet játszik a depresszió patofiziológiájában Pharmacotherapy Nov;27(11):

41 Fájdalom és depresszió neurobiológiájának néhány lehetséges összefüggése II. A depresszió csökkenti a fájdalomküszöböt és emocionális allodynia -hoz vezet MRI voxel based morfometriai és adatok átfedést mutatnak az érintett agyrégiókat illetıen (dorsolateralis prefrontalis cortex, thalamus) Közös genetikai predispozíció (COMPT polimorfizmus??)

42 Fájdalom és depresszió neurobiológiájának néhány lehetséges összefüggése III. A triciklikus antidepresszánsok és a kettıs-hatású antidepresszánsok egyaránt hatékonyak a depresszió nélküli (neuropátiás) fájdalom és a depresszióval szövıdı fájdalom kezelésében SSRI szereknek nincs helye a fájdalom kezelésében (kivéve ha az a depresszió egyetlen tünete??)

43 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!