Hasonlóságok és különbségek a kémiai és a biológiai követô gyógyszerek fejlesztésében, alkalmazásában

Átírás

1 Biosimilar rovat Prof. dr. Kerpel-Fronius Sándor Hasonlóságok és különbségek a kémiai és a biológiai követô gyógyszerek fejlesztésében, alkalmazásában Az eredeti gyógyszerek hatóanyagát alkalmazó ún. követô gyógyszerek két csoportját: a generikus és a biohasonló készítményeket különböztetik meg. A makromolekuláris hatóanyagokat tartalmazó eredeti biológiai és a követô, ún. biohasonló gyógyszerek esetében a hatóanyagok azonossága a mai fizikaikémiai módszerekkel nem igazolható, csak jelentôs hasonlóságuk bizonyítható. Farmakodinámiás hatásaik hasonlóságának mértékét összehasonlító vizsgálatokban kell megállapítani. A generikus gyógyszerek bizonyos kivételekkel szabadon, gyógyszertári szinten cserélhetôk. A biológiai gyógyszerek hatóanyagai ellen ellenanyagok termelôdhetnek a szervezetben, az eredeti és a követô készítmények immunogenitása eltérô lehet, ezért egy biológiai készítménnyel elkezdett kezelést mai tudásunk szerint csak klinikai indokok alapján, orvos felügyelete mellett szabad másik, hasonló biológiai készítményre átállítani. Ku l c s s z a va k : eredeti gyógyszer, generikus gyógyszer, biohasonló gyógyszer, immunogenitás, gyógyszer-helyettesítés, gyógyszerváltás Se m m e l w e i s Eg y e t e m, Farmakológiai és Far ma ko terápiás Intézet, Budapest Az innovatív, új hatásmechanizmusú gyógyszerek biztosítják a terápiás áttörést. Az olcsóbb követő gyógyszerek a bevált hatóanyagok világméretű, széles körű elterjedését teszik lehetővé. A követő készítmények megfelelő minőségének biztosítása mellett bizonyítani kell az eredeti és a követő készítmények nagyfokú farmakológiai hasonlóságát a tényeken alapuló orvostudomány elvei szerint. A két feltétel kielégítése nem könnyű. A kémiai, illetve bio lógiai eredetű makromolekuláris hatóanyagokat tartalmazó készítményeknél a farmakodinámiás tulajdonságok hasonlóságának bizonyítása eltérő módon történik. Hasonlóképpen a készítmények alkalmazásának, illetve helyettesíthetőségének klinikai farmakológiai elvei is eltérést mutatnak. (A szö vegben használt kifejezéseket gyakran eltérő módon értelmezik. Az egységes szóhasználat előmozdítása érdekében a jelen dolgozatban alkalmazott terminológiáról összefoglalás található a dolgozat végén.) Generikus gyógyszerek A kis molekulatömegű kémiai hatóanyagokat fizikai-kémiai módszerekkel pontosan lehet azonosítani. Ilyen módon bizonyítható az eredeti és követő készítményekben a hatóanyag azonossága. Nemzetközileg elvi jelentőségű áttörést jelentett az Egyesült Államokban 1984-ben elfogadott Hatch Waxmantörvény (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act), amely a biológiai egyenértékűség (bio ekvi valencia) bizonyítását helyezte a generikus készítmények forgalomba hozatali engedélyezésének központjába. 1,2 A bio-egyenértékűség összehasonlító farmakokinetikai, farmakodinámiás és klinikai vizsgálatokban, továbbá bizonyos esetekben in vitro kioldódási tesztekben egyaránt meghatározható. Leggyakrabban a farmakokinetikai vizsgálatot alkalmazzák. A biológiai egyenértékűség jelentősége azon a számos gyógyszer esetében bizonyított farmakológiai alaptételen nyugszik, mely szerint azonos hatóanyag azonos plazmaszintjéhez azonos klinikai hatás kapcsolódik. A bioekvivalencia farmakokinetikai meghatározása során a két készítmény ből a vérbe kerülő hatóanyag kon cent ráció-idő görbéinek (area under the curve, AUC), illetve a C max 1

2 1. táblázat. Gyógyszerkészítmények cserélhetôsége Eredeti, illetve követô Biológiai hasznosít- Cserélhetôség A cserét végzô Ellenanyagképzés gyógyszerkészítmények hatósági hányados személy a cserét követôen megbízhatósági hatásai Eredeti és generikus gyógyszer- 90% egyszerû átállítás Gyógyszerész Nincs készítmények vagy kezelôorvos Szûk terápiás ablakkal rendelkezô 95% Ismételt dózisbeállítás Kezelôorvos nincs eredeti és generikus gyógyszer- szükséges készítmények Eredeti biológiai és biohasonló 90% váltás csak Kezelôorvos a molekula komplexitásától gyógyszerkészítmények orvosi indok alapján függôen változó mértékû 2 értékeinek logaritmusát képezik, majd kiszámítják a követő és az eredeti készítmény értékeinek hányadosát. Bioekvivalencia esetén mindkét paraméter hányadosa eggyel egyenlő. Az egyedek közötti élettani különbségek miatt az értékek jelentős szórást mutatnak, ezért a bio-egyenértékűség kimondásához elegendő, ha a hányados értéke a 90%-os megbízhatósági tartományba, azaz 80% és 125% közé esik. A generikus készítményeket csak a referenciagyógyszerrel hasonlítják össze. A biológiai hasznosíthatóságuk a referenciakészítményével azonos, illetve kissé jobb vagy roszszabb lehet a 90%-os megbízhatósági tartományon belül. Következésképpen előfordulhat, hogy az egyes generikus készítmények között a biológiai egyenértékűség már nem áll fenn. Az azonosság kérdését tovább bonyolítja, hogy a gyógyszerészetileg ekvivalens hatóanyagok mellett az elmúlt években elfogadottá vált a hatóanyag gyógyszerészeti alternatíváinak alkalmazása a generikus készítményekben, amennyiben ezek bizonyíthatóan nem módosítják a hatóanyag farmakológia i tulajdonságait. Ilyen módon ma már számos generikus gyógyszert ismerünk, melyekben az eredeti hatóanyag különböző sóit, észtereit, étereit, izomerjeit, izomerjeinek keverékét, komplexeit vagy származékait alkalmazzák. Ezenkívül az eredeti és a generikus készítmények elkészítése során különböző gyógyszertanilag inaktív anyagokat használnak, továbbá a készítmények alakja, színe teljesen eltérő lehet. 3 Ezek a különbségek főleg a gyógyszercsere pszichés elfogadását befolyásolhatják kedvezőtlenül a betegeknél. Generikus gyógyszerek cserélhetôsége A gazdaságosság követelménye miatt a társadalom rákényszerült arra, hogy olcsóbb generikus készítményekkel helyettesítsék a korábban bevezetett innovatív gyógyszereket. Noha a generikumok esetében a helyettesítés a hatóanyag kémiai azonosságán nyugszik, a betegellátóknak és a betegeknek egyaránt hozzá kellett szokniuk ahhoz, hogy a készítmények hatásossága csupán megközelítően azonos a meghatározott egyenértékűségi határértékeken belül, és adódhatnak csekély különbségek a készítmények kismértékben eltérő biológiai hasznosíthatósága miatt. A generikus helyettesítés elfogadása a klinikai gyakorlat számára n ehéz és hosszan tartó folyamatnak bizonyult. Az idegenkedés fokozatosan csökken, hiszen ma már sok évet átívelő, igen széles körű klinikai megfigyelések is bizonyítják, hogy a generikus gyógyszerek bevezetése nem okozott változást a különböző betegségek gyógyszeres kezeléseinek hatásosságában. Kesselheim és mtsai 4 a farmakodinámiás hatások nagyfokú egyezőségét tudták bizonyítani 38, 1984 és 2008 között publikált, kontrollcsoportos klinikai vizsgálat metaanalízise alapján, melyekben kilenc különböző típusú kardiovaszkuláris gyógyszer eredeti és követő készítményeinek klinikai tulajdonságait hasonlították össze. Noha a pszichiátriai betegeknél a gyógyszercsere általában jelentősebb ellenállásba ütközik, meglepő módon a pszichofarmakonok közül az antidepresszívumok, anti pszi choti kumok, benzodiazepinek generikus helyettesítése általában nem okozott komoly gondot a széles körű gyakorlatban. 5 A kedvező tapasztalatok feltehetően annak is tulajdoníthatók, hogy a legtöbb gyógyszer terápiás ablaka széles, következésképpen a kialakuló gyógyszerszintek kisebb különbségei nem okoznak terápiás gondot. Néha előfordulhat, hogy az eltérő vivőanya-

3 Orvostovábbképzô Szemle XIX. évf szám, július augusztus Kémiai és biológiai követô gyógyszerek gok enyhe tüneteket okoznak. Jelentős előnyt jelenthet, hogy a generikus készítményeket gyakran modernebb gyártástechnológiával készítik, ami pozitív irányban befolyásolja elsősorban a készítmények tolerálhatóságát. Javasolt és fontos lenne, hogy a szakma szabályai szerint még a generikus gyógyszerek cseréje esetén is gondosabban kövessék a betegeket mind az orvosi ellátás, mind a gyógysze részi gondozás keretében a helyettesítés időszakában, hiszen ilyenkor másik készítménnyel kerülnek kapcsolatba (1. táblázat). A szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel végzett helyettesítések azonban alátámasztják az orvosok és gyógyszerészek aggodalmait. Világosan jelzik, hogy a cserével együttjáró kismértékű plazmaszint-változások e gyógyszerek esetében jelentősen növelhetik a mellékhatások számát és súlyosságát, vagy éppen a szükséges terápiás hatás elmaradásához vezethetnek. A széles körű gyakorlat számára különösen az antiepileptikus gyógyszerek fenitoin, karbamazepin, valproinsav, lamotrigin, topiramát, gabapentin, továbbá a lítium-karbonát helyettesítése jelent oly nagy gondot, hogy az amerikai neurológusok nyilatkozatban utasították el ezeknek a gyógyszereknek a patikai cseréjét. 6 Szűk terápiás ablakú (index) gyógyszereknek nevezzük mindazokat a szereket, amelyekben a minimális (medián) toxikus és a minimális (medián) terápiás plazmaszintek közötti arány kisebb mint 2. E csoportba tartoznak továbbá mindazok a gyógyszerek, amelyeknek a dózishatás görbéje meredek, és súlyos következményekkel járó mellékhatásokat okoznak, mint pl. a citotoxikus, immunszuppresszív és antikoaguláns készítmények jelentős hányada, a digo xin vagy a teofillin. 1,7 A hatóságok sokáig kielégítőnek vélték a bio egyenértékűség 0,8 és 1,25 közötti határait kellő elővigyázatosság mellett. Az elmúlt években az FDA és az EMA is módosított álláspontján, és ,1%- ban, sőt ennél is szűkebb, %- os intervallumban állapították meg a szűk terápiás indexű gyógyszerek bioegyenértékűségének kimondásához elfogadható tartományt. 8 A problémát a gyógyszercsere okozza, akár innovatív készítményről generi kumra, akár fordítva, gene ri kumról az eredeti gyógyszerre váltanak. Minden esetben újra kell titrálni az optimális dózist a váltó készítménnyel, esetenként gyógyszerszintmérésre támaszkodva. Szűk terápiás ablakú gyógyszerrel jól beállított betegeknél nem tanácsos a gyógyszert gazdasági okokból cserélni. Ezért nagyon fontos lenne, hogy a helyettesítési listákon ezekre a gyógyszerekre a hatóságok külön felhívják a figyelmet, továbbá a helyettesítést követően a dózis beállítását célszerű orvosi felügyelet mellett végezni (1. táblázat). Biológiai gyógyszerek A biológiai gyógyszerek hatóanyaga biológiai eredetű makromolekula. A legszélesebb körben a fehérje hatóanyagot tartalmazó biológiai gyógyszerek terjedtek el, ilyeneket már több mint száz éve használnak különböző vakcinákban. A modern biotechnológiai eljárásokkal robbanásszerűen megnőtt a terápiásan alkalmazott fehérje hatóanyagok száma. Noha a biológiai makromolekulák szerkezetét aránylag jól ismerjük, egészen pontosan nem tudjuk a molekulák térbeli szerkezetének kicsiny eltéréseit a mai fizikai-kémiai módszerekkel azonosítani. 9 A minimális térszerkezeti eltérések jelentős biológiai változásokhoz vezethetnek. Ezért kell a köztes, illetve a végtermékek fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságait egyaránt meghatározni a fejlesztés és később a gyártás lépéseinek ellenőrzése során. A biológiai gyógyszerek esetében tehát a tudományos módszereink korlátai miatt a hatóanyag kémiai azonossága a követő készítményekben minden kétséget kizáróan nem bizonyítható. Ezért a biológiai tulajdonságok azonosságára nem lehet következtetni a kémiai szerkezet alapján. Tehát csak a makromolekuláris hatóanyagok felépítési és funkcionális hasonlóságának mértékére lehet alapozni a követő biológiai készítményeknek a klinikai gyakorlatba való bevezetését, ez pedig jóval nagyobb szakmai kihívást jelent. A fentiek alapján érthető az EMA ma már nemzetközileg elfogadott terminológiája, amely a biológiai hatóanyagokat alkalmazó követő készítményeket biohasonló (biosimilar) név alatt különíti el a kémiai hatóanyagokat tartalmazó követő generikus gyógyszerektől. Az International Committee on Harmonization (ICH) elveit követő hatóságok nagyon szigorú előírások szerint, hatóanyagonként meghatározott nem klinikai és klinikai vizsgálatok alapján törzskönyvezik az eredeti biológiai és a biohasonló gyógyszereket egyaránt. 10,11,12,13,14 A biológiai gyógyszerek fejlesztése és elôállítása A hasonló biológiai hatóanyagok mikroheterogenitását a gyártáshoz alkalmazott biológiai rendszerek eltérései okozzák. A biológiai hatóanyagokat baktérium-, élesztő- vagy leggyakrabban emlőssejtekben termelik. Biotechnológiai szempontból az emlőssejtek képesek a legspe- 3

4 4 cifikusabban végrehajtani a terápiás fehérjék humán aktivitásához szükséges poszttranszlációs módosításokat és glikozilációt az aminosavláncon. Ezek közül a szénhidrát oldalláncok kiemelt helyekre történő beépítése a legfontosabb. Mivel az aminosavlánc szintézisét biztosan tudják ellenőrizni, érthető, hogy az aminosavlánc összetételének és szekvenciájának pontosan azonosnak kell lennie az eredeti és a követő molekulákban. Ezzel szemben a lánc szintézisét követő poszttranszlációs változásokat ma még nem tudják kellőképpen irányítani, ezek az alkalmazott sejttenyészetre jellemző módon történnek. A biológiai hatóanyagok előállítása tehát komplex, biológiailag nem minden tekintetben ismert rendszerben történik. A fejlesztés ennek megfelelően nehezen tervezhető, gyakran kizárólag tapasztalati tényeken nyugvó eljárás, melyet számos próbálkozás alapján lehet csak optimalizálni. Kiemelkedően nagy gondot jelent a céltermék elválasztása és megtisztítása a sejtkultúra és a tápoldat összetevői től, végezetül a tartósan tárolható kiszerelés biztosítása. A köztes, valamint a végterméket az előállítás és tisztítás minden lépése után fizikai-kémiai és biológiai módszerekkel kell ellenőrizni. A biológiai gyógyszer hatásossága és biztonságossága a tisztítás mértékétől függ, továbbá a gyártás során alkalmazott, nagyon kiterjedt és költséges minőségi ellenőrzési programon nyugszik. Számos hatásos biológiai terméket állítanak elő világszerte, de csak nagyon kevés, nagyon fejlett technológiával dolgozó cégnek sikerül valóban nagyfokban tiszta és jól reprodukálható készítményt előállítania. A minőségi gondok magyarázzák, hogy csak nagyon kevés ilyen gyógyszert vezettek be az Európai Unióban. 15,16 A biohasonló készítmények fejlesztői számára nem áll rendelkezésre az eredeti gyártó által alkalmazott sejttenyészet. A tenyészetek funkcionális eltérései még akkor is jelentősek, ha létrejöttük ugyanabból a sejtből vezethető le. Nem ismertek számukra az eredeti gyógyszer termelésének, tisztításának és ellenőrzésének körülményei sem. Gyakorlatilag az egész komplex eljárást újra ki kell dolgozni, a terméket állandóan össze kell vetni az eredeti készítmény tulajdonságai val. A termék-összehasonlíthatóság ismert fogalom a gyógyszeriparban. A gyártási eljárás módosításakor bizonyítani kell a hatóság számára az új végtermék oly mértékű hasonlóságát, mely nem befolyásolja a gyógyszer eredetileg elfogadott hatásosságát és biztonságosságát. Azonos cégek biológiai készítményeinek különböző gyártási tételeit vizsgálva jól követhetők ezek a változások. A követő készítő számára is hasonló a feladat, a fizikai-kémia i jellemzőknek, a hatásosságnak és a biztonságosságnak az eredeti készítménynyel való nagyfokú hasonlóságát kell bizonyítania. 17 A biológiai gyógyszerek funkcionális tulajdonságainak összehasonlítása A biológiai makromolekula felszíni változásai során más-más molekularészletek jelenhetnek meg a makromolekulák felszínén, ezekre a szervezet specifikus ellenanyagok képzésével reagál. Sajnos nem állnak rendelkezésünkre olyan módszerek, amelyekkel előre lehetne jelezni egy fehérjemolekula humán immunogenitási tulajdonságait. Az immunogenitás a fehérje hatóanyagok szerint eltérő, mértéke és jelentősége csak embereken végzett vizsgálatok alapján mérhető fel. Az ellenanyagok megjelenése sok esetben nem okoz gondot. A kapcsolódó ellenanyag gyakran a hatóanyag farmakokinetikai tulajdonságait változtatja meg. A farmakodinámiás hatások eltűnésével jár, ha az ellenanyag a fehérje funkcionálisan aktív részéhez kötődik ezeket semlegesítő antitesteknek nevezzük. Különösen veszélyes lehet a semlegesítő ellenanyag megjelenése akkor, ha a szervezetben fontos reguláció s funkciót betöltő fehérjét alkalmazunk gyógyszerhatóanyagként, pl. eritropoetint vagy trombopoetint. Ezekben az esetekben a semlegesítő ellenanyag a szervezetben termelődő reguláló fehérjét is megkötve igen súlyos, hosszan tartó, esetenként életveszélyes komplikációt okozhat. 18,19 A semlegesítő antitestek megjelenésének gyakorisága és mennyisége a hatóanyag immunogenitása mellett függ a beteg immunológiai állapotától, a bevitel módjától. Leggyakrabban a bőralatti adagolás vezet antitestképződéshez. A semlegesítő ellenanyagok általában csak hosszan tartó kezelés során jelennek meg. Ezért az immunogenitás pontos felméréséhez az ellenanyagok esetleges megjelenését nagyszámú betegen, sokáig kell követni a gyógyszer bevezetése után is. A funkcionális hasonlóság megállapítására összehasonlító in vitro és in vivo vizsgálatokat kell végezni az eredeti referenciakészítménnyel szemben, a hatóanyagok egyedi tulajdonságaihoz illeszkedő és a tudományosan legmegbízhatóbb eredményt szolgáltató vizsgálati elrendezésben. Ezeknek az összehasonlító funkcionális és klinikai vizsgálatoknak a megkövetelése jelenti a döntő különbséget a pontosan azonosítható kémiai hatóanyagokat tartalmazó, generikus követő készítményekkel szemben. E vizsgálatok során kell a követő biológiai készítmény kiszerelését úgy beállítani, hogy

5 Orvostovábbképzô Szemle XIX. évf szám, július augusztus Kémiai és biológiai követô gyógyszerek a referenciakészítmény azonos dózisa hasonló mértékű hatást váltson ki. Ehhez természetesen szükséges az összehasonlító biológiai hasznosíthatósági vizsgálat elvégzése is. Különösen az in vivo nem klinikai és klinikai összehasonlító vizsgálatok vesznek igénybe igen sok időt és anyagi erőforrást. Belátható, hogy a nagy gyártási költségek mellett ezek az összehasonlítások jelentősen növelik a biohasonló készítmények árát. Az in vitro összehasonlító, funkcionális vizsgálatok a molekula nagyságának és bonyolultságának növekedésével egyre fontosabb szerepet játszanak a hasonlóság bizonyításában. A klinikai gyakorlatban oly nagy szerepet játszó IgG típusú monoklonális ellenanyagok összehasonlításában a döntő szerepet az in vitro antigénkötés fajlagosságának és erősségének vizsgálata játssza. Bizonyítani kell többek között, hogy az eredeti és a követő antitest az antigén azonos epitópjához kapcsolódik, mert az ugyanazon molekula eltérő epitópjai ellen termelt ellenanyagok tulajdonságai eltérőek lehetnek. Az IgG molekula F c része a sejteken található F c -receptorokhoz kötődve váltja ki az ellenanyag farmakodinámiás hatásaiban fontos szerepet játszó ADCC (antibody dependent cellmediated cytotoxicity, azaz antitestfüggő sejt közvetítette citotoxicitási), CDC (comp lement dependent cytotoxicity, azaz komplementfüggő citotoxicitási) és ADCP (antibody dependent cellular phagocytosis, azaz antitestfüggő sejtes fagocitózis) reakciókat. Természetesen ezeket a reakciókat is össze kell vetni, hiszen az eredeti és a követő hatóanyag valamennyi in vitro tulajdonságának nagymértékben hasonlónak kell lennie ahhoz, hogy ezek alapján valószínűsíthető legyen a klinikai hatásosság és biztonságosság hasonlósága is. A hasonlóság megállapításában az összehasonlító klinikai vizsgálatoknak inkább végső megerősítő jelentőségük van, amennyiben alátámasztják az in vitro kísérletekben talált egyezőségeket. 21,22,23 Biológiai gyógyszerek cserélhetôsége és a klinikai gyógyszerváltás Végezetül nagyon fontos problémát és ezért igen széles körű klinikai gyógyszer-alkalmazási vitát kiváltó gondot jelent a biológiai készítmények cserélhetőségének kérdése. A generikus gyógyszerekhez viszonyítva jóval nehezebb a kérdés eldöntése, hiszen a hatóanyagok hasonlók, de nem azonosak. Ilyen módon azonos hatóanyag-plazmakoncentráció mellett a hatás csupán hasonló. Különösen a hasonló hatóanyagok esetleg eltérő immunogenitása bír nagy klinikai jelentőséggel. A problémát hemofíliás betegeknél az életet veszélyeztető semlegesítő antitestek megjelenése helyezte az érdeklődés központjába. Több évvel ezelőtt öt, egymástól függetlenül fejlesztett rekombináns VIII. faktor készítmény került be rövid idő alatt a klinikai gyakorlatba. A semlegesítő antitestek megjelenéséből adódó mellékhatások bejelentéseinek száma nagyobbnak tűnt azokban az esetekben, amikor a készítményeket elérhetőségük szerint felváltva kapták a betegek, mint azokban, amikor a kezelést mindig ugyanazzal a készítménnyel végezték. 24 Teljes biztonsággal a felvetett összefüggést nem lehetett értékelni, mivel a használt készítmény gyári nevét több esetben nem tüntették fel. Az EMA ennek ellenére nagyon fontosnak vélte a következő figyelmeztetés kibocsátását: Alacsony titerben gátló anyagok újbóli megjelenését figyelték meg egyik rekombináns VIII. faktor készítményről a másik készítményre történő váltás során olyan betegek esetében, akik korábban több mint 100 expozíciós napos kezelésben részesültek, és akiknél gátló anyag megjelenését már korábban is észlelték. 25 Noha a faktorok cseréjét követő fokozott ellenanyag-képződés a bizonyítékon nyugvó medicina elvei szerint kielégítően nem nyert bizonyítást, mégis, nagy gyakorlati jelentősége miatt, a figyelmeztetés döntően befolyásolta a rekombináns készítmények többszöri cseréjének tiltását előíró javaslatok, sőt rendelkezések megjelenését. Előmozdította a negatív állásfoglalások kialakítását az a közismert tény is, hogy a többszöri vakcináláson vagy vérátömlesztésen átesett betegek esetében számos ellenanyag jelenik meg, nehézzé, sőt esetenként lehetetlenné téve a kezelés folytatását. Sajnos prospektív, véletlen besorolásos klinikai vizsgálatokat e kérdés eldöntésére etikai okokból nem lehet végezni. Az elképzelhető komoly klinikai veszély miatt az orvostársadalom döntő bizonyítékok nélkül is javasolja a készítmények patikai szintű cseréjének tiltását. A biológiai gyógyszerek helyettesítését csak terápiás indokok alapján, orvosi javaslatra, fokozott klinikai ellenőrzés mellett tartja elfogadhatónak (1. táblázat). Eredeti és biohasonló készítmények egyaránt alkalmazhatók a kezelés indítására. Fontos, hogy a választott gyógyszerrel végezzék a teljes terápiát. Ismert, hogy egy váltás nem okoz általában gondot, egészséges önkénteseken is alkalmazzák a gyógyszer fejlesztése során. A gyakori csere a gond, és ezt a biztonságosság érdekében mindenképpen indokolt elkerülni. Döntő fontosságú a gyógyszer-támogatási rendszer olyan irányú megszervezése, amely biztosítja ennek a feltételnek a teljesít- 5

6 6 Alkalmazott meghatározások Generikus gyógyszer. Az eredeti referencia-gyógyszerrel azonos hatóanyagot tartalmazó, azonos minôségi és mennyiségi összetételû, illetve azonos beviteli módú gyógyszer, amelynek a referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékûségét megfelelô biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. (Directive 2001/83/EC, as amended, Art. 10[2]). Biológiai gyógyszer. A gyógyszer-engedélyezési gyakorlatban elfogadott meghatározás szerint biológiai gyógyszernek nevezünk minden olyan terméket, amelynek hatóanyaga biológiai anyag. Biológiai anyag az az anyag, amely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minôségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség, csakúgy, mint a gyártásához és a gyártás ellenôrzéséhez (52/2005. [XI. 18.] EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülô gyógyszerek forgalomba hozataláról, 2005.) Biohasonló gyógyszer. A biohasonló gyógyszerek a törzskönyvezett biológiai gyógyszerek olyan másolatai, amelyek átfogó összehasonlító vizsgálatokkal igazoltan a referenciatermékhez hasonló fizikokémiai tulajdonságokkal, hatékonysággal és biztonságossággal jellemezhetôk. Az EMA meghatározása a biohasonló gyógyszerkészítményeket elkülöníti a generikus gyógyszerektôl, mivel az eredeti, illetve a különbözô gyártók által elôállított biohasonló készítmények között a gyártáshoz használt biológiai rendszerek különbözôsége miatt finom eltérések tételezhetôk fel, melyek csak hosszabb alkalmazási tapasztalat során válhatnak nyilvánvalóvá. A European Biopharmaceutical Enterprises (EBE) által alkalmazott meghatározások: Felcserélhetôség (helyettesíthetôség). Az a gyakorlat, melynek alapján két gyógyszerkészítmény egymással kicserélhetô egészségkárosodás jelentôs kockázata nélkül. Atomatikus helyettesítés. Az a gyakorlat, melynek alapján a receptre felírt gyógyszer helyett egy azonos hatóanyagot tartalmazó másik gyógyszerkészítményt adnak ki a beteg számára a gyógyszertárban a kezelôorvos beleegyezô jóváhagyása nélkül. A helyettesítés egy másik változatát alkalmazzák egyes országokban, eszerint ha az orvos a felíráskor a gyógyszer nemzetközi szabad nevét alkalmazza (International Non-proprietary Name, INN), akkor a gyógyszerész határozza meg, hogy az azonos hatóanyagot tartalmazó készítmények közül melyiket szolgáltatja ki. Klinikai gyógyszerváltás. Az a gyakorlat, melynek során a kezelôorvos döntése alapján a beteget azonos terápiás céllal egyik gyógyszerkészítményrôl egy másik készítményre állítják át a kezelés hatásosságának fokozása és/vagy a mellékhatások csökkentése végett. hetőségét. Elképzelhető, hogy az egyszerűbb felépítésű, elsősorban szénhidrát oldalláncokat nem tartalmazó fehérje hatóanyagok helyettesíthetőségét a jövőben a hatóságok jelentősen könnyíteni fogják, ha a széles körű klinikai tapasztalatok nem mutatnak klinikailag releváns antigenitást. Minden szakmai nehézség ellenére a biohasonló gyógyszerek alkalmazása az eddigi klinikai tapasztalatok alapján hatásosnak és biztonságosnak ítélhető, amennyiben a kezeléseket a klinikai farmakológiai elvek betartásával végzik. Az Európai Unióban 2006-ban regisztrálták az első biohasonló terméket, és az elmúlt 5 év során összesen 14 ilyen termék regisztrációjára került sor. A forgalmazás megkezdése óta több ezer beteget kezeltek az európai országokban biohasonló termékekkel. Az EMA igen szigorú minőségi követelményeinek köszönhetően térségünkben egyik forgalmazott termékkel kapcsolatban sem tapasztaltak súlyos immunogenitási komplikációt, illetve súlyos, szokatlan nem várt eseményt. A cikk megjelentetését az EGIS Nyrt. támogatta. Levelezési cím: kersan@net.sote.hu Irodalom: 1. Vivian JC. Generic Substitution Laws. US Pharm 2008;33: Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Office of Pharmaceutical Science. Office of Generic Drugs. Orange Book, 2012, Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 november 2001 on the Community Code relating to medicinal products for human use. Official Journal L 311, , Kesselheim AS, Misono AS, Lee JL, Stedman MR, Brookhart MA, Choudry NK, et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300: Correll CU, Carboon M. Branded versus generic psychotropic medications. Medscape Psychiatry, posted , medscape.com/viewarticle/ Liow K, Barkley GL, Pollard JR, Harden CL, Bazil CW. Position Statement on the coverage of anticonvulsant drugs for the treatment of epilepsy. Neurology 2007;68: Henderson JD, Esham RH. Generic substitution: Issues for problematic drugs. South Med J 2001;94: Yu LX. Quality and Bioequivalence Standards for Narrow Therapeutic Index Drugs. US Food and Drug Administration, downloads/drugs/developmentapprovalprocess/howdrugsaredevelopedandapproved/ ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ UCM pdf 9. 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról, Guideline on similar biological medicinal products. Committee for Medicinal Products for Human Use. CHMP/437/04, 2005, emea.eu.int 11. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. Committee for Medicinal Products for Human Use. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005, 2006, Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Committee for Medicinal Products for Human Use. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005, 2006, Guidance for Industry. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product, downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm pdf 14. Guidance for Industry. Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Refer-

7 Orvostovábbképzô Szemle XIX. évf szám, július augusztus Kémiai és biológiai követô gyógyszerek ence Protein Product, downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm pdf 15. Buzás Z. Biohasonlóság és bioekvivalencia. Magyar Orvos 2010;1-2: Kerpel-Fronius S. Eredeti és hasonló biológiai gyógyszerek alkalmazásának klinikai farmakológiai elvei és nehézségei. LAM 2010;20: McCamish M, Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. MAbs 2011;3(2) , Li J, Yang C, Xia Y, et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood 2001;98: Bennett CH, Luminar S, Nissenson AR, et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004;351: Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. Committee formedicinal Products for Human Use. EMEA/CHMP/BMWP/14327/ Guideline on immunogenicity asssessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use. EMEA/CHMP/BMWP/86289/2010, Schneider CK és Kalinke U. Toward biosimilar monoclonal antibodies. Nature Biotechnology, 26: , Reichert JM. Next generation of biosimilar monoclonal antibodies. Essential consideration towards regulatory acceptance in Europe. (Summary of the proceedings of the Workshop organized by the Centre of Regulatory Affairs, Freiburg (EUCRAF), Landes Bioscience. MAbs 2011;3(3): , Klamroth W. Treatment of haemophilia A with recombinant antihaemophilic Factor VIII products. European Haematology 2007, European Medicines Agency. Public statement. EMEA completes the review of recombinant factor VIII products and inhibitor development. 2007, human/press/pus/310225/2007en.pdf 26. EBE position paper. (European Biopharmaceutical Enterprises). Recommendations on the use of biological medicinal products: substitution and related healthcare policies, 2011, 7