AZ ELHÍZÁS GENETIKÁJA

Átírás

1 AZ EHÍZÁS GENETKÁJA

2 AZ EHÍZÁS GENETKÁJA EHÍZÁS : a zsírszövet kóros felszaporodása energiabevitel nagyobb mint a leadás egy milliárd felnőtt túlsúlyos több mint 300 millió elhízott a XX. század egyik legsúlyosabb közegészségügyi problémája

3

4 ANOREXA NERVOSA OREXS: ÉTVÁGY OREXGÉN: ÉTVÁGY FOKOZÓ ANOREXGÉN: ÉTVÁGY CSÖKKENTŐ

5

6 Hypothalamus

7 BM= tömeg (kg)/ magasság 2 (m)

8

9 MÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK ENN?

10 MÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK ENN?

11 MÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK ENN? STROKE ÉGZŐSZERV BETEGSÉGEK KORA HAÁ KARDOVASZKUÁRS BETEGSÉGEK DEMENCA ARTRTSZ DABETES REPRODUKTÍV NEHÉZSÉGEK RÁK Manuel Uribe Mexico kg

12 Prevalencia: az USA lakosságának 30%-a elhízott (BM>= 30)

13 AZ EHÍZÁST MEGHATÁROZÓ TÉNYEZŐK Energy ntake Genetic Predisposition Energy Partitioning Favoring Fat Accretion Obesity Overweight Energy Expenditure Adipogenesis

14 Sedentary time Smoking Prenatal factors Pollutants Viruses PA actation Energy ntake Genetic Predisposition Energy Expenditure Energy Partitioning Favoring Fat Accretion Adipogenesis Obesity Overweight Nutrition Physical environment Social environment

15 BM FENOTÍPUS = A KÖRNYEZET HATÁSA+GENOTÍPUS OBEZOGÉN HÍZÁSRA HAJAMOSÍTÓ KÖRNYEZET RESTRKTÍV KÖRNYEZET HÍZÁSRA NEM HAJAMOS HÍZÁSRA HAJAMOS

16 A KÖVÉRSÉG EVOÚCÓS EMÉETE -TAKARÉKOS/GAZDASÁGOS (THRFTY) GENOTÍPUS (J. Neel 1962) -FAÁNK (GUTTONOUS) GENOTÍPUS -USTA (SOTHFU) GENOTÍPUS

17 Familial risk AZ EHÍZÁS CSAÁD HAMOZÓDÁSA 8 Proband BM = ee JH et al, JO, BM in Relatives

18 DAG CSAÁDOK SZEREPE AZ EHÍZÁS TERJEDÉSÉBEN A KÖVÉREK GYAKRAN KÖVÉREKKE HÁZASODNAK A KÖVÉR SZÜŐK GYEREKE A EGKÖVÉREBBEK

19 AZ EHÍZÁS GENETKA SOKFÉESÉGE gének környezet Monogénes magas penetrancia Monogénes alacsony penetrancia Poligénes

20 POGÉNES KÖVÉRSÉG

21 EHÍZÁSRA HAJAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE

22 Prevalence EHÍZÁSRA HAJAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE Body fat

23 EHÍZÁSRA HAJAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE Candidate Gene Candidate Position Quantitive Trait ocus (QT) REATON TO FUNCTONS

24 OD score Mi a QT? QT 0 cm

25 Genom Régiók elhízással kapcsolt QT-okkal 1p Creighton FS Dutch FS Pima FS Quebec FS 2p San Antonio FHS Paris-ille FS HERTAGE FS 2q Creighton FS HERTAGE FS 3q AA FS HERTAGE FS TOPS FS 4p Quebec FS Utah FS 4q Creighton FS HERTAGE FS Quebec FS 5p AA FS TOPS FS Pima FS Paris-ille FS 6p AA FS Pima FS 7q Amish FS NHB FHS Quebec FS

26 Genom Régiók elhízással kapcsolt QT-okkal 8q San Antonio FHS HERTAGE FS 9q HERTAGE FS Quebec FS 10p Amish FS Dutch FS HERTAGE FS Paris-ille FS Pima FS 13q NHB FHS Quebec FS 14q Amish FS HERTAGE FS TOPS FS 17q Quebec FS San Antonio FHS TOPS FS 18q Quebec FS Finnish FS Pima FS 20q Univ Penn FS Pima FS

27 EHÍZÁSRA HAJAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE QT nventory of genes Candidate gene Wild type and allelic versions GENE Sequence variants Sequencing Population studies FUNCTONA STUDES Clinical studies Transgenic animals n vitro cell studies

28 MONOGÉNES KÖVÉRSÉG

29 MONOGÉNES KÖVÉRSÉGET OKOZÓ GÉNEK A HUMÁN GENOMBAN

30 MONOGÉNES KÖVÉRSÉG RÁGCSÁÓ MODEJE Strain nheritance Encoded Protein Defect Obese (ob) Mouse Recessive eptin Stop codon/promoter defect in leptin Diabetes (db) Mouse Recessive eptin receptor Defect lepr Agouti yellow (a y ) Mouse Dominant Agouti Ectopic expression of melanocortin receptor antagonist Tubby (tub) Mouse Recessive Phosphodiesterase Apoptosis in the brain? Fat Mouse Recessive Carboxypeptidase E Carboxypeptidase E activity abolished Zucker/fatty (fa) Rat Recessive eptin receptor Defect lepr Koletsky (kol) Rat Recessive eptin receptor Defect lepr Corpulent (cp) Rat Recessive eptin receptor Defect lepr

31 EMBER MONOGÉNES KÖVÉRSÉG Gene Obesity Birth weight Endocrine abnormalities Hyperphagia nheritance Chromosome EP Severe Normal ow leptin Hypogonadism High thyroid-stimulating hormone High insulin + Recessive 7q31.1 High leptin 1p31 EPR Severe? Pituitary dysfunction Hypogonadotrophic hypogonadism Sympathetic dysfunction High nsulin + Recessive POMC Severe Normal Red hair pigmentation ACTH deficiency hypocortisolism ow - MSH + Recessive 2p23.3 PC1 Severe? Hypogonadotrophic hypogonadism Hypocortisolism High proinsulin, low insulin Postprandial hypoglycemia? Recessive 5q High POMC MC4-R Severe Normal Not observed + Dominant 18q22 NROB2 Mild High Mild hyperinsulinemia - Dominant 1p36.1 EP, leptin; EPR, leptin receptor; POMC, pro-opiomelanocortin; PC1, prohormone convertase1; MC4-R, melanocortin-4 receptor; ACTH, adrenocorticotropic hormone; - MSH, -melanocyte-stimulating hormone.

32 A TÁPÁÉKFEVÉTE ÉETTAN SZABÁYOZÁSA

33 A TÁPÁÉKFEVÉTE SZABÁYOZÁSA HPOTAAMUSZ táplálék bevitel Energia felhasználás orexigén anorexigén -MSH nucleus arcuatus grelin gyomor leptin zsírszövet

34 anorexigenic orexigenic

35

36 emberi mutációk Arcuate Nucleus HYPOTHAAMUS Paraventricular Nucleus POMC epr R epr R GHR α-msh β-msh NPY AGRP PC1 PC2 α-msh β-msh (?) - + AGRP - MC4-R TKRB SM1? BDNF Ventromedial Nucleus eptin nsulin Ghrelin Adipose Pancreas Stomach Energy balance tissue Mutch & Clement, 2006

37

38 ANOREXGÉN SZGNÁOK EPTN EPTN RECEPTOR -MSH PROHORMON KONVERTÁZ 1 MEANOKORTN 4 RECEPTOR

39 EPTN MUTÁCÓK EPTN: CSÖKKENT AZ ÉTVÁGYAT & GYORSÍTJA A ZSÍR METABOZMUST 7q31 cebp * kb 1.9kb Gene= 18kb * cdna= 3.5 kb AAAA eptin eptin* 167 aa * 133aa Nature, 387, pp Június 26, 1997 A PROTEN NEM SZEKRETÁÓDK

40 EPTN RECEPTOR JEÚT JAK/STAT szignaling

41 EPTN: ÉTVÁGY CSÖKKENTŐ & ZSÍRANYAGCSERE FOKOZÓ n muscle eptin activates 5 - AMPactivated protein kinase (AMPK) n liver, leptin turns down the activity of the gene for stearoyl-coa desaturase-1 (SCD-1)

42 EPTN RECEPTOR MUTÁCÓK TRANSZMEMBRÁN/NTRACEUÁRS DOMÉN EVESZTÉSE

43 EPTN TERÁPA EŐTT kezdeti testtömeg: 125 kg átlagosan

44 3 HÓNAPOS EPTN TERÁPA

45 10 HÓNAPOS EPTN TERÁPA Testtömegük felét leadták!

46 POMC HPOTAAMUSZ táplálék bevitel Energia felhasználás orexigén anorexigén -MSH nucleus arcuatus POMC PC greli n gyomor leptin MSH zsírszövet PROOPOMEANOKORTN

47 POMC POSZT-TRANSZÁCONÁS HASÍTÁSA NH 2 COOH ANTEROR HPOFÍZS N-teminal JP ACTH Β-PH HPOTAAMUSZ γ 3 -MSH γ-ph α-msh CP γ 1 -MSH β-msh β-end 1-27 PC1 PROHORMON KONVERTÁZ 1 HASÍTÁS HEY PC2 PROHORMON KONVERTÁZ 2 HASÍTÁS HEY

48 MSH: MEANOCTA STMUÁÓ HORMON MC4-R: MEANOKORTN 4 RECEPTOR POMC ACTH MSH MSH ACTH MC1-R s MC2-R MC4-R s Eumelanin pigment Szintézis Bőr Glukokortikoid Mellékvese Táplálékfelvétel gátlása Hipotalamusz

49 POMC aberráns proteinek emberben ARG236GY mutation in the POMC gene leads to EARY-ONSET OBESTY in children

50 prohormone convertase1 PC1

51 PROKONVERTÁZ 1 MUTÁCÓ SÚYOS EHÍZÁS PROHORMON ÉRÉS PROBÉMÁK (Proinzulin, POMC) Fraction Number O Rahilly et al, NEJM, 1995 &Jackson et al, Nature Genet 1997, Jackson, Nat Genet 2003

52 Melanocortin 4 Receptor MC4R

53 A TÁPÁÉKFEVÉTE SZABÁYOZÁSA HPOTAAMUSZ táplálék bevitel Energia felhasználás orexigén anorexigén -MSH nucleus arcuatus grelin gyomor leptin zsírszövet

54 305 E V F V T G V S E N V V A A N K N S C T T E S G N S V S V M D A V A F F Y D N V D S V C S S A S C S S A D R Y F F T T M F F T M A M A S Y V H M F M A R H K R G S V T C A A W C S G V R K V T F F P A W C V V F V G T T A G K M N A G Q R N Y A F N Y M C N S D P Y A H S P M S T T V N A Q Y H N M S S Y D A S V C V P G T A G C P Q N P Y C V C F M S H Y P N S V F E A S H R Y S S Q F R S Q E R K T F K E C C P G G C D S S R Y H W N R G M H T S V N S T H R M K G G S E S C Y G G D S Y D S T F Q A D H S Y F K V H S H C F* M C S M D T P T D P W Q -- V T P S E S S* Y S P H T W S T Q A V* S K T S R K V C R N S S N R NH2 COOH Extracellular ntracellular Több mint 90 mutáció a MC4R génben 2-3%-ban oka az elhízásnak MC4R

55 MEANOCORTN JEÁTVTE

56 MC4R mutációk funkcionális következményei AGRP N - + MSH MEMBRÁN EXPRESSZÓ ntracelluláris retenció => MC4R mutációk 56% X C G Prot AC camp RECEPTOR AKTVTÁS? MSH válasz gyengesége MC4R mutációk 80% Food ntake Energy homeostasis csökkent alap aktivitás => MC4R mutációk 76%

57 POMC, MC4R, PC 1 MUTÁCÓK 9-éves fiú- MC4R mutáció 16-éves egészséges testvére SÚYOS EHÍZÁS KORA GYERMEKKORBAN

58 OREXGÉN SZGNÁOK Marco Ferreri: a Grande Bouffe / A nagy zabálás

59 Neuropeptid Y (NPY)

60 A TÁPÁÉKFEVÉTE SZABÁYOZÁSA HPOTAAMUSZ táplálék bevitel Energia felhasználás orexigén anorexigén -MSH nucleus arcuatus grelin gyomor leptin zsírszövet

61

62 NEUROPEPTDE Y receptor: Y1 & Y5 (GPCR) Táplálékbevitelt stimulálja (orexigén) negativ eneria mérleg aktiválja NPY/AgRP neuronokat gátolja a leptin & inzulin NPY/AgRP neuronok GABA-val gátolják a POMC neuronokat NPY/AgRP neuronok aktiválják az anabolikus folyamatokat & gátolják a katabolikus folyamatokat

63 Ghrelin

64 A TÁPÁÉKFEVÉTE SZABÁYOZÁSA HPOTAAMUSZ táplálék bevitel Energia felhasználás orexigén anorexigén -MSH nucleus arcuatus grelin gyomor leptin zsírszövet

65

66 Ghrelin: Endogenous igand for the GH Secretagogue Receptor gyomor & hypothalamus stimulálja a GH szekréciót csökkenti a zsír oxidációt Táplálékbevitelt stimulálja (orexigén) Prader-Willi szindróma: krónikus éhségérzet, magas plazma ghrelin szint Elhízás ellenes vakcina Ghrelin

67 GHREN

68 GHREN 117AA ghrelin precursor (preproghrelin) Protease cleavage and acyl modification: 28AA mature ghrelin peptide The acyl modification, mainly n-octanoyl modification, is essential for the activity of ghrelin. S, signal peptide.

69 Mutációk a Preproghrelin / Ghrelin Génben G274A Arg51Gln eu72met Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4 Mature ghrelin product

70 Ghrelin Mutációk Hatása Cleavage site of a signal peptide * 1 MPSPGTVCSGMWDAMAGSSFSP 30 Mature Ghrelin Product Arg51Gln mutation 31 EHQRVQQRKESKKPPAKQPRAAGWRPE 60 C-terminal-processing site 61 DGGQAEGAEDEEVRFNAPFDVGKSGVQ 90 eu72met polymorphism 91 YQQHSQAGKFQDWEEAKEAPADK 117 * n-octanoyl modification site

71 OREXN, MCH, ENDOKANNABNODOK

72 OREXN Orexin-A, Orexin-B, prepro-orexin, 130 AA receptor: OX1R & OX2R (GPCR) ÉBERSÉG ÉS ENERGAHÁZTARTÁS NARCOEPSZA ÉS EHÍZÁS

73 MEANN-CONCENTRATNG HORMONE MCH, 19AA Prohormon: Pmch receptor: MCHR1 & MCHR2 (GPCR) MCH TÚTERMEÉS: KÖVÉR EGEREK MCHR1- KO: SOVÁNY EGEREK

74 ENDOCANNABNODOK anandamide & 2-arachidonyl glycerol receptor: CB1 kannabinoid receptor (GPCR) Táplálékbevitelt stimulálja (orexigén) CB1 antagonisák potenciális gyógyszerei az elhízásnak

75 Mendeli öröklődésű, kövérséggel együttjáró szindrómák (41 db) Syndrome Name (reference) Clinical heterogenity Transmission oci / Genes Prader-Willi Muscular Hypotony Mental retardation Hyperphagia Hypogonadism Short stature Autosomic dominant imprinting 15q11 SRNPN Micro deletion Maternal Disomy Bardet-Biedel Mykytyn Nature Genet 2002 Hypogonadism Pigmentary retinopathy Polydactyly Mental retardation Autosomic recessive BBS (1-12) chaperonin Protein MKKS (Chr 20) Ciliary cells proteins Alström Hearn Nature Genet 2002 Collin Nature Genet 2002 Myocardiopathy Sensory deficit (retinopathy, deafness) Dyslipidemia, diabetes Autosomique recessive 2p14 AMS1 Börjson-Forssman- ehman ower Nature genet 2002 Morbid obesity, epilepsy Hypogonadism, facial dysmorphy Xq26.3 / Plant homeodomain like finger gene

76 BARDET-BED SZNDRÓMA (BBS)

77 BBS: COPÁTA Name ocus Gene Protein BBS1 11q13 BBS1 Ciliary protein (M390R mutation 80%) BBS2 16q21 BBS2 Ciliary Protein BBS3 3p13 BBS3 G-ADP ribosylation BBS4 15q22 BBS4 PCM1 recruitment (pericentriolar material protein) BBS5 2q13 BBS5 synthesis cilia flagella BBS6 20p12 MKKS McKusick-Kaufman (chaperonin) BBS7 4q27 BBS7 Ciliary protein (close to BBS 1 & 2) BBS8 14q32 BBS8(TTC8) Cell Motility (primary cilia) BBS9 7p14 PTHB1 regulated by Parahormone BBS10 12q BBS10 Chaperonin Protein (new)* BBS11 9q33.1 BBS11? Unconfirmed BBS12 4q27 BBS12 Chaperonin Protein (new)*

78 Szinte minden sejtünkön van motilis vagy elsődleges cílium

79 Dysfunction of movement regulation (BBS7,8)

80 Evolution in the Status of the Human Obesity Gene Map Single-gene a) Mendelian disorders Animal QTs Human QTs Candidate genes a) Number of genes, not the number of mutations Compiled from the Obesity Research Series

81

82