PEPTID HORMONOK ÉS NEUROPEPTIDEK MOLEKULÁRIS NEUROBIOLÓGIÁJA

Átírás

1 VISELKEDÉSÉLETTAN ELŐADÁS 3. PEPTID HORMONOK ÉS NEUROPEPTIDEK MOLEKULÁRIS NEUROBIOLÓGIÁJA Dobolyi Árpád ELTE, Élettani és Neurobiológiai Tanszék

2 A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neuromodulátor funkcióval rendelkező peptidek Gyakran rendelkeznek párhuzamosan központi idegrendszeri (neuropeptid), és ettől független hormonális funkcióval is Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek

3 A NEUROPEPTIDEK TÍPUSAI ÉS ELTERJEDTSÉGE 5949 különböző neuropeptid szekvencia ismert, 2406 gerinces, és 3455 gerinctelen fajokból. Összesen 493 fajban találtak eddig neuropeptideket (Wang és mtsai, 2015). Emberben 283 különböző neuropeptid ismert, amit 62 gén kódol Szerkezetük alapján a neuropeptidek 65 csoportba sorolhatóak: FARP: FMRFamid -rokon peptidek (C-terminális: Arg-Phe-NH2) Humanban: Prolactin-releasing peptid, Neuropeptid AF, SF, FF, RFRP Tachykinin: Pl. substance P, Neurokinin A és B, Neuropeptid K Yan Wang, Mingxia Wang, Sanwen Yin, Richard Jang, Jian Wang, Zhidong Xue, Tao Xu. NeuroPep: a Comprehensive Resource of Neuropeptides. Database (Oxford) Apr 29. doi: /database/bav038

4 NEUROPEPTIDEK TÖRZSFEJLŐDÉSÉNEK ELVE A GRF (GHRH) PEPTIDCSALÁDON BEMUTATVA Gluc: glukagon; GLP: glukagon-szerű peptid; GRF: növekedési hormon felszabadító faktor (growth hormone releasing factor); PACAP: hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide); PRP: PACAP-pal rokon peptid; PHI: peptid hisztidin-izoleucin; Sekr: szekretin; VIP: vazoaktív intesztinális peptid

5 A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neurotranszmitter / neuromodulátor funkcióval rendelkező bioaktív peptidek Gyakran a központi idegrendszeri szereptől független hormonális funkcióval is rendelkeznek Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, 7TM domén, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek

6 NEUROPEPTIDEK SZINTÉZISE

7 GLUTATION SZINTÉZIS

8 NEUROPEPTIDEK POSZTTRANSZLÁCIÓS MÓDOSÍTÁSAI Strand FL: Neuropeptides, 1999, MIT Press, 48. oldal, módosítva

9 PREPROPEPTIDEK JELLEMZŐ FELÉPÍTÉSE CPON: C-flanking peptide of NPY Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 392. oldal, módosítva

10 PROPEPTIDEK HASÍTÁSA - ENDOPEPTIDÁZOK Strand FL: Neuropeptides, 1999, MIT Press, 47. oldal, módosítva

11 PROHORMON KONVERTÁZOK (PC) Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 394. oldal, módosítva

12 A POMC GÉN TERMÉKEI A HIPOFÍZISBEN ÉS AZ AGYBAN (PL. N. ARCUATUS) ACTH: adrenocorticotropin; CLIP: corticotropin-szerű intermedier lebeny peptid; LPH: lipotropin; MSH: melanocita-stimuláló hormon; MC-R: melanocortin receptor

13 A NEUROPEPTID KUTATÁS NOBEL DÍJAS (1977) ÚTTÖRŐI Az agy peptid hormon termelésének felfedezésért Peptidszintek mérésének kidolgozásáért

14 A POMC ENDOPROTEOLÍZISÉT VÉGZŐ ENZIMEK, ÉS A HASÍTÁSAIK SORRENDJE Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 398. oldal, módosítva

15 TOVÁBBI PÉLDÁK SZÖVETFÜGGŐEN PROCESSZÁLT NEUROPEPTID PREKURZOROKRA Preproenkefalin aa peptidek a mellékvesében, met- és leu-enkephalin pentapeptidek a hypothalamusban Preprosomatostatin Som-28 a bélben és a pancreasban Som-14 a hypothalamusban Preprocholecystokinin kb. 30 aa peptidek a bélben kisebb peptidek az agyban

16 PEPTIDEK AMIDÁLÁSA A C-TERMINÁLISON enzim: peptidilglicin alfa amidáló mono-oxigenáz (PAM) PHM: peptidilglicin-alfa-hidroxiláló mono-oxigenáz; PAL: peptidil-alfa-hidroxiglicin-alfa-amidáló liáz

17 PIRO-GLUTAMÁT KÉPZŐDÉS PEPTIDEK N-TERMINÁLISÁN Glutaminil-peptid N-terminálisán piroglutamáttal védett peptid

18 GLIKOZILÁLÁS, FOSZFORILÁLÁS ÉS SZULFATÁLÁS Viszonylag kevés számú peptid esetén Az érintett peptidek hatásához lehet szükséges, esetleg féléletidejüket hosszabíthatja Irreverzibilis reakciók, dinamikus szabályozás nem ismert Foszforilálódó peptidek: ACTH, gasztrin, opioid peptidek, parathormon, növekedési hormon, atrial natriuretic (pitvari nátriumürítő) peptid Szulfatálódó peptidek: enkefalin, gasztrin, cholecisztokinin Glikozilálódó peptidek: thyroidea stimuláló hormon, folliculus stimuláló hormon, luteinizáló hormon

19 A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neurotranszmitter / neuromodulátor funkcióval rendelkező bioaktív peptidek Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, 7TM domén, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek

20 NEUROPEPTIDEK AXONÁLIS TRANSZPORTJA Brady ST, Siegel GJ, Albers RW, Price DL (Editorok): Basic Neurochemistry, 8. kiadás, 2012, Elsevier, 150. oldal, módosítva

21 NEUROPEPTIDEK FELHALMOZÓDÁSA PRESZINAPTIKUS TERMINÁLISOKBAN A neuropeptidek nagy, denz magvú szinaptikus vezikulában (large dense core vesicle LDCV), nem pedig kicsi és áttetsző szinaptikus vezikulában (small synaptic (or clear) vesicle - SSV vagy SCV) helyezkednek el.

22 NEUROPEPTIDET TARTALMAZÓ PRESZINAPTIKUS TERMINÁLIS Piros nyíl: LDCV D: dendrit

23 NEUROPEPTIDEK INGERÜLET HATÁSÁRA TÖRTÉNŐ FELSZABADULÁSA Strand FL: Neuropeptides, 1999, MIT Press, 68. oldal, módosítva

24 NEUROPEPTIDEKET TARTALMAZÓ VEZIKULÁK MOBILIZÁLÁSÁNAK MECHANIZMUSA

25 NEUROPEPTIDEK FELSZABADULÁSA

26 A NEUROPEPTIDEK DEFINÍCIÓJA / JELLEMZŐI 3-50 aminosavból álló, neurotranszmitter / neuromodulátor funkcióval rendelkező bioaktív peptidek Prepropeptidként szintetizálódnak, és processzálódnak Axonokban szállítódhatnak, anterográd irányba történő vezikuláris transzporttal Szabályozott vezikuláris szekrécióval ürülnek Nagy affinitású, 7TM domén, G-protein csatolt sejtmembrán receptorokhoz kötődnek

27 NEUROPEPTIDEK RECEPTORAI G-PROTEIN CSATOLT RECEPTOROK CSOPORTJAI

28 NEUROPEPTIDEK RECEPTOR KÖTŐHELYEI

29 PEPTIDEK HATÁSAI A NEUROTRANSZMISSZIÓRA

30 PEPTIDEK EGYÜTTES TÁROLÓDÁSA

31 PEPTIDEK EGYÜTTES TÁROLÓDÁSA PÉLDA Elektronmikroszkópos immunarany technika CGRP SP

32 PEPTIDEK EGYÜTTES FELSZABADULÁSÁNAK EGY LEHETSÉGES SZEREPE Van den Pol (2012) Neuropeptide transmission in brain circuits. Neuron 76:

33 NEUROPEPTIDEK INAKTIVÁCIÓJA Proteolítikus degradáció az extracelluláris térben A résztvevő peptidázok integráns membránfehérjék Szférikus okokból fehérjéket nem hasítanak Peptidázcsaládok Neprilysin-szerű endopeptidázok (Zn-metallopeptidázok) hasítás hidrofób aminosavak N-terminális oldalán Pl. enkefalináz (neutrális endopeptidáz 24.11), endothelinkonvertáló enzim, DINE ( damage-induced neuronal endopeptidase ) további szubsztrátok: opiátok, tachykininek, szomatosztatin Aminopeptidázok (metallo-exopeptidázok) Pl. aminopeptidáz A, P, puromicin-szenzitív aminopeptidáz Dipeptidil peptidáz III és IV-szerű peptidázok (szerin proteázok) dipeptid hasítás az N terminálisról szubsztrátok: glukagon-szerű peptid, angiotenzin II Angiotenzin-konvertáló enzimek-ace (Zn-metallopeptidázok) dipeptid hasítás a C terminálisról szubsztrátok: enkefalin, P anyag (substance P), LH-RH, cholecisztokinin

34 NEUROPEPTIDEK DEGRADÁCIÓJA ENDOSZÓMÁKBAN