Az obezitás molekuláris és endokrin háttere: az endokannabinoidok szerepe

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Az obezitás molekuláris és endokrin háttere: az endokannabinoidok szerepe"

Zalán Áron Bognár
5 évvel ezelőtt
Látták:

1 Az obezitás molekuláris és endokrin háttere: az endokannabinoidok szerepe Szanda Gergő Élettani Intézet, Semmelweis Egyetem MTA-SE, Molekuláris Élettani Laboratórium Budapest SEMMELWEIS UNIVERSITY Faculty of Medicine Department of Physiology

2 THC, cannabinol Az EC-rendszer anandami d 2-AG DAG-lipáz FAAH MAG-lipáz NAPE-PLD NAPE DAG

3 Zou et al., Int.J.Mol.Sci 2018 A CB 1 R (a THC) klasszikus hatásai hypothermia hypomotilitas catalepsia analgesia anticonvulsiv antiemeticus hyperphagia

4 A CB 1 R obesitogen hatásai - KIR ventralis tegmentalis area: dopamin [1] hypothalamus melanin koncentráló hormon (MCH) [2] sympathicus aktivitás és TEE [3] obesitas: kiesik az orexin-neuronok CB 1 R mediált gátlása [4] Manzier et al., TIES 2015; [1] Maldonado et al.; Trends Neurosci 2006 [2] Yo et al., Neuron 2005; [3] Quarta et al. Cell Metab & Cardianal et al., Mol. Metab, 2014 [4] Cristino et al., PNAS 2013

5 A CB 1 R obesitogen hatásai gastrointestinalis hatások motilitas ghrelin elválasztás [8] zsírdús táplálék jejunalis EC táplálékfelvétel [9] Manzier et al., TIES 2015; [8] Senin et al., PlosOne 2013 [9] DiPatrizio et al., PNAS 2011

6 A CB 1 R obesitogen hatásai pancreaticus hatások obesitas: macrophag CB 1 R IL-1β és MCP-2 β-sejt apoptosis [10] Manzier et al., TIES 2015; [10] Jourdan et al., Nat. Medicine 2013 & Jourdan et al., Diabetes 2017

7 A CB 1 R obesitogen hatásai insulin célszervek máj insulin clearance [11] insulin érzékenység zsírsav oxidáció máj lipogenesis [12] obesitas: zsírszövet leptin-termelés [13] Manzier et al., TIES 2015; [11] Liu et al., Gastroenterology 2012 [12] Osei-Hyiaman et al., JCI 2008; [13] Tam et al., Cell Metab. 2012

8 EC plazmaszintek emberben éhezés plasma [AEA] táplálékfelvétel [AEA] [14] ízletes táplálék [2-AG] [15] Manzier et al., TIES 2015; [14] Gatta-Cherifi et al., Int. J. Obes 2012 [15] Monteleone et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. 2012

9 JAMA. 2006;295(7): A CB 1 R gátlása csökkenti a testtömeget

10 A perifériás CB 1 R gátlása (is) helyreállítja a testtömeget átlag +/- S.E., n=6 minden csoportban Tam et al., Cell Metab. 2012

11 A perifériás CB 1 R gátlása nem gátolja a homeosztatikus táplálékfelvételt átlag +/- S.E., n=4-11 Tam et al., Cell Metab. 2012

12 NKFI-6/FK_124038

13 Köszönöm a figyelmet!

14 A CB 1 R obesitogen hatásai olfactorius és gustatoricus hatások olfactorius rendszer [5] táplálékkereső magatartás megvonást követő táplálékfelvétel gemma gustatoria [6] édes íz érzékenység obesitas: nyál [AEA] és [2-AG] [7] Manzier et al., TIES 2015; [5] Soria-Gómez et al., Nat. Neurosci [6] Yoshida et al., PNAS 2010; [7] Matias et al., PlosOne 2012

15 Tam et al., Cell Metab. 2012

16 A hyperleptinaemia előfeltétele a JD5037 hatékonyságának mean + or SEM, n=5 in all groups

17 A hyperleptinaemia megszüntetése is előfeltétele a JD5037 hatékonyságának mean + or + SEM, n=4 in all groups

18 Nasrallah et al., Nat.Rev.Endocrinol Az energiaforgalom szabályozásának modellje

A T 3 ( % ) 1 0 0 S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D 1 0 0 S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D 8 0

19 A JD5037 mind a POMC mind az NPY neuronokban javítja a leptin-válaszkészséget POMC + pstat-3 P O M C n e u r o n s p o s i t i v e f o r p S T A T 3 ( % ) NPY + pstat-3 N P Y n e u r o n s p o s i t i v e f o r p S T A T 3 ( % ) S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D # # # 0 V e h L e p V e h L e p V e h L e p 0 V e h L e p V e h L e p V e h L e p

6 8 time (d) time (d) B 30 STD vehicle HFD vehicle HFD JD5037 20

20 serum leptin (ng/ml) weig Az NPY nem szükséges a perifériás CB25 1 R gátlás metabolikus 25 hatásaihoz # time (d) time (d) B 30 STD vehicle HFD vehicle HFD JD # # 10 0 WT NPY -/- mean + or + SEM, n=6 animals in all groups

21 MC 4 R? Hiromasa Kobayashi et al. Diabetes 2002

22 Az MC 4 R működése előfeltétele a JD5037 metabolikus hatékonyságának

23 A csapat

24 Munkatársak Köszönöm a figyelmet! Katona Dávid Rajki Anikó Támogatás NKFI-6/FK_ Bolyai János Kutatói Ösztöndíj (MTA) Wisniewski Éva SEMMELWEIS UNIVERSITY Faculty of Medicine Department of Physiology Spät András

B o d y w e i g h t c h a n g e ( g ) T o t a l f o o d i n t a k e ( g / d a y ) L e p t i n ( n g

n g / m L ) 0 6 0 4 Az MC 4 R működése előfeltétele a JD5037 (jelentős) metabolikus hatékonyságának

5 0 S a l i n e S H U - 9 1 1 9 # 5 4 3 S a l i n e S H U - 9 1 1 9 #, # 8 0 6 0 S a l i n e S H U

25 B o d y w e i g h t c h a n g e ( g ) T o t a l f o o d i n t a k e ( g / d a y ) L e p t i n ( n g / m L ) B o d y w e i g h t r e d u c t i o n T o t a l f o o d i n t a k e ( g / d a L e p t i n ( n g / m L ) Az MC 4 R működése előfeltétele a JD5037 (jelentős) metabolikus hatékonyságának # # 4 0, # # V e h J D V e h J D V e h J D V e h J D V e h J D V e h J D 5 0 S a l i n e S H U # S a l i n e S H U #, # S a l i n e S H U , # , # V e h J D V e h J D V e h J D V e h J D V e h J D V e h J D

26 L e p t i n ( n g / m L ) S T D - V e h H F D - V e h H F D - J D F a s t e d R e - F e d F a s t e d R e - F e d F a s t e d R e - F e d B STD-Vehicle HFD-Vehicle HFD-JD5037 Fast Re-Fed Fast Re-Fed Fast Re-Fed pstat3 STAT3 β-actin

27 KIR-be (kimutatható mértékben) nem penetráló CB 1 R inverz agonista Tam et al., Cell Metab. átlag+s.e., n=4-7

28 epididymal fat (g) B o d y w e i g h t r e d u c t i o n ( g ) T o t a l f o o d i n t a k e ( g / d a y ) L e p t i n ( n g / m L ) relative weight change A WT NPY -/- STD vehicle HFD vehicle 1.1 HFD JD # # - 6 V e h R i m o 0 V e h R i m o V e h R i m o time (d) time (d) B # # STD vehicle HFD vehicle HFD JD WT NPY -/-

30 THC, cannabinol Az EC-rendszer anandami d 2-AG DAG-lipáz FAAH MAG-lipáz NAPE-PLD NAPE DAG

31 Nicolussi, Simon & Gertsch, Jürg. (2015). Endocannabinoid Transport Revisited. Vitamins and hormones /bs.vh

Hasonló dokumentumok

Testtömeg szabályozás. Palicz Zoltán

Testtömeg szabályozás. Palicz Zoltán Testtömeg szabályozás Palicz Zoltán A hypothalamus fontosabb magcsoportjai Alapfogalmak Orexigén projekció: táplálékfelvételt indukáló idegpálya Anorexigén projekció: táplálékfelvételt gátló idegpálya