Testtömeg szabályozás. Palicz Zoltán

Átírás

1 Testtömeg szabályozás Palicz Zoltán

2 A hypothalamus fontosabb magcsoportjai

3 Alapfogalmak Orexigén projekció: táplálékfelvételt indukáló idegpálya Anorexigén projekció: táplálékfelvételt gátló idegpálya Nucleus arcuatus: a projekciók kiindulópontja a hypothalamusban

4 Az energiahomeosztázisban szereplő mediátorok I. Neuropeptidek Előfordulás AgRP (agouti-related protein) NPY (Y-neuropeptid) Nucleus arcuatus orexigén sejtjei Nucleus arcuatus orexigén sejtjei α-msh (α-melanocyta stimuláló hormon) Nucleus arcuatus POMC-sejtek (anorexigén) CART (cocaine and amphetamine regulated transcript) Orexin 1 és 2 (hipokretin 1 és 2) MCH (melaninkoncentráló hormon) Nucleus arcuatus POMC-sejtek (anorexigén) lateralis hypothalamus, orexigén pálya lateralis hypothalamus, orexigén pálya

5 Az energiahomeosztázisban szereplő mediátorok II. Perifériás molekulák Forrása Leptin Adiponectin Inzulin Amylin CCK (cholecystokinin) Adipocyták Adipocyták Pancreas β-sejtek Pancreas β-sejtek I-sejtek GLP-1 és 2 (glukagon-like peptid-1 és 2) L-sejtek PYY (YY-peptid) L-sejtek Pancreas polipeptid Oxyntomodulin (OXM) Ghrelin Pancreas perifériás endokrin sejtjei KIR Gyomor P/D1-sejtek

6 A Nucleus Arcuatus neuroncsoportjai NPY-AgRP-neuronok Y-neuropeptid (NPY) agouti-related protein (AgRP) POMC/CART-neuronok α-melanocyta-stimuláló hormon (α-msh)

7 Orexigén és anorexigén projekció Orexigén pálya lateralis hypothalamus area (sérülés:súlyvesztés) Melaninkoncentráló hormon (MCH) MCH-neuronok nucleus accumbens Orexin 1 és 2 (hipokretin 1 és 2) Anorexigén pálya - α-msh MC4-receptorokon hat - az NPY/AgRP neuronok kollaterálisai - AgRP az MC4-receptorok inverz agonistája További pályák a nucleus ventromedialishoz (VMH) sérülés:elhízás, nucleus dorsomedialishoz (DMH) és a nucleus paraventricularishoz (NPV) összehangolják a tápláltsági állapotot az endokrin mirigyek szekréciójával MC4-receptorok genetikai hibája elhízás

8 Leptin hatásai 167 aminosavból álló peptidhormon Leptinreceptor: I. típusú citokinreceptor család a fehér zsírszövet adipocytái termelik A vér leptinszintje a zsírszövet tömegét tükrözi Csökkenti az NPY és AgRP kifejeződését Fokozza a pro-opiomelanokortin kifejeződését A táplálékfelvétel csökken, az energialeadás növekszik Obesitasban leptin-rezisztencia Éhezéskor a szintje csökken, ennek következtében: Csökken a pajzsmirigyhormonok és a növekedési hormon szintje, az energialeadás, szupprimálódnak az immunfunkciók és szünetelnek a reproduktív folyamatok

9 Leptinhiány és leptinreceptor hiány A funkcióképes leptin hiánya (Lep ob/ob ) A leptinreceptor hiánya (Lepr db/db ) Hyperphagia, nagymértékű elhízás diabetes

10 Leptinhiány emberben leptinhiányos gyermek terápia előtt terápia után

11 Inzulin hatásai Inzulinreceptorok a nucleus arcuatus neuronjain Csökkenti az NPY és AgRP elválasztását Fokozza az α-msh elválasztását A diabeteses beteg állandóan éhes (hyperphagia) De: az inzulinnal kiváltott hypoglykaemia éhségérzetet okoz

12 Amylin 37 aminosavból álló peptid Pancreas β-sejtjei termelik Zsírtömeggel arányos mértékben termelődik A nucleus tractus solitarii, a nucleus accumbens,és a hypothalamus neuronjaihoz kötődik Csökkenti a táplálékfelvételt és a test zsírraktárait Az inzulin és amylin additív hatásúak

13 Adiponectin Zsírszövet termeli Szintje obesitasban csökken Az adiponectinnek protektív hatása van az inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, az inflammatoricus hatások, fokozott vascularis károsodás, atherosclerosis kialakulásával szemben. Hatására: a májban fokozódik a zsírsavoxidáció, csökken a glükoneogenezis a vázizomban növekszik a glükózfelvétel és a zsírsavoxidáció javul az inzulinszenzitivitás Az adiponectin csökkenti a vascularis adhéziós molekulák expresszióját, gátolja a macrophagok scavenger receptorainak expresszióját, továbbá az érfali simaizomsejtek proliferációját. Adiponectin receptorok mutathatók ki a vázizomban, a májban, a nucleus paraventricularisban és a cerebrospinalis folyadékban Adiponectin adagolása csökkenti a testsúlyt a termogenezis fokozásával

14 A gastrointestinalis rendszerből származó ingerek Cholecystokinin (CCK) Glukagonszerű peptid (GLP-1 és 2) Peptid-tirozin-tirozin (PYY 3-36 ) Pancreas polipeptid (PP) Megrövidül az evés ideje Ghrelin A nervus vagus mechanoreceptorai érzékelik a gyomor teltségét

15 Ghrelin 28 aminosavból álló peptidhormon elsôsorban a gyomor-, kisebb mértékben a duodenum-, ileum-, caecum- és colonnyálkahártya sejtjei termelik A nucleus arcuatus NPY-AgRP sejtjeire hat, az NPY termelését fokozza Ghrelint expresszáló neuronok a III. agykamra körül lateralis hypothalamicus area másodlagos orexintermelő neuronjai orexin felszabadulás nő táplálékfelvétel nő Szintje éhezéskor, ill. étkezést megelőzően emelkedik A táplálékfelvétel inicializálása A táplálékfelvételt követően szintje csökken Receptora az 1a típusú growth hormon secretagog receptor (GHS- R) Megtalálható a hypothalamus nucleus arcuatusában és a hipofízisben Obestatin: csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt

16 PP-fold peptidek U-alakban visszahajló tercier szerkezet G-protein-kapcsolt Y1-Y5-receptorokhoz kötődnek a hypothalamusban Peptid-tirozin-tirozin (PYY): az ileum, illetve fôként a colon és rectum termeli Aktív formája a PYY3 36 származék A PYY-szint étkezést követôen az elfogyasztott kalóriamennyiséggel arányosan emelkedik Funkciója a gyomorürülés késleltetésén és az ileumban a folyadékabszorpció fokozásán kívül a táplálékfelvétel és a testsúly csökkentése obesitásban a PYY-szint relatíve alacsony, és a postprandialis emelkedés is mérsékelt, de az exogen PYY iránti érzékenység megmarad. Az Y2-receptorokhoz kötôdik, mely az NPY-aktivitású sejtek preszinaptikus gátló receptora Pancreas-polipeptid (PP): a pancreas endokrinszigetek perifériás sejtjei termelik Az area postremán keresztül az agytörzshöz kerül, és az Y4- és Y5-receptorokon keresztül hat

17 Proglukagon-származékok glucagon-like peptid 1 és 2 (GLP-1 és 2) Vékonybél termeli oxyntomodulin (OXM) Központi idegrendszerben termelődik csökkentik az étvágyat, a táplálékfelvételt és a testsúlyt GLP-1 area postrema nucleus tractus solitarii hypothalamus hypothalamicus és agytörzsi GLP-1-receptorokon keresztül hatnak

18 Cholecystokinin A nucleus tractus solitarii, a dorsomedialis hypothalamus (DMH) és az area postrema CCK A -receptoraihoz kötődik CCK area postrema nucleus tractus solitarii hypothalamus a nervus vagust is ingerli a jóllakottságérzetet fokozza, a táplálékfelvételt csökkenti. Rövidtávú hatások

19 A glükóz szerepe Gükózérzékeny orexinneuronok a hypothalamusban A nervus vagus egyes rostjai a glükóz koncentrációjára érzékenyek (perfiériás glükózreceptorok) nucleus tractus solitarii Hypoglykaemia éhség Hyperglykaemia a táplálékfelvétel csökkenése

20 A testtömeg-szabályozás komplex feedback modellje

21 Köszönöm a figyelmet!