Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY

Átírás

1 6. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM FEBRUÁR Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY Le lehet-e állni a kemoterápiával nem reszekálható metasztatikus colorectalis rákban? A GERCOR OPTIMOX2 tanulmány eredményei Benoist Chibaudel, Frédérique Maindrault-Goebel, Gérard Lledo, Laurent Mineur, Thierry André, Mostepha Bennamoun, May Mabro, Pascal Artru, Elisabeth Carola, Michel Flesch, Olivier Dupuis, Philippe Colin, Annette K. Larsen, Pauline Afchain, Christophe Tournigand, Christophe Louvet és Aimery de Gramont A cikkhez kapcsolódó szerkesztôségi kommentárt lásd lapunk 11. oldalán. From the Hôpital Saint-Antoine, Hôpital La Pitié-Salpétrière, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université Paris VI; L Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche S 893, Párizs; Hôpital Privé Jean Mermoz, Lyon; Institut Sainte-Catherine, Avignon; Hôpital Montfermeil, Montfermeil; Hôpital Foch, Suresnes; Hôpital de Senlis, Senlis; Hôpital Drevon, Dijon; Clinique Victor-Hugo, Le Mans; Clinique de Courlancy, Reims, Franciaország. Közlésre benyújtva: április 9-én; elfogadva: július 6-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, szeptember 28-án jelent meg a honlapon. A közlemény elkészítéséhez a sanofiaventis, valamint a Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (Párizs, Franciaország) nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: Aimery de Gramont, MD, Hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, Paris Cedex 12, France; aimery.de-gramont@sat.aphp.fr. A Köszönetnyilvánítás és a Függelék csak a cikk teljes verziójában található meg, mely a honlapon érhetô el. A pdf verzió nem tartalmazza, melynek olvasásához Adobe Reader szükséges. ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A vizsgálat célja kétféle stratégia összehasonlítása volt a metasztatikus colorectalis rák elsô vonalbeli kezelésében: az egyik szerint a kemoterápiát egy idô után felfüggesztik, míg a másik szerint hat ciklusban adott folinsav + fluorouracil + oxaliplatin (FOLFOX) kombináció után fenntartó terápiát indítanak leucovorin és fluorouracil alkalmazásával. Betegek és módszerek Kétszázkét, korábban nem kezelt, metasztatikus colorectalis rákban szenvedô beteg egy csoportja véletlen besorolás szerint hat ciklusban módosított FOLFOX7 (, modified FOLFOX7) sémát követôen egyszerûsített leucovorin + infúziós fluorouracil kombinációban részesült, melyet progresszió észleléséig tartottunk fenn (1. vagy fenntartó csoport, n = 98). A másik csoportban a kemoterápia teljes beszüntetése elôtt hat ciklusban kezelést alkalmaztunk (2. vagy kemoterápiamentes intervallum [CFI, chemotherapy-free interval] csoport, n = 104). Tumorprogresszió észlelésekor mindkét csoportban ismételten sor került az séma bevezetésére. A betegségkontroll idôtartamát (, duration of disease control) választottuk a vizsgálat elsôdleges végpontjának. Eredmények A mediánértéke a fenntartó csoportban 13,1 hónapnak, míg a CFI-csoportban 9,2 hónapnak adódott (p = 0,046). A progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) a fenntartó csoportban mediánértékben 8,6 hónap, a teljes túlélés pedig 23,8 hónap volt, míg a CFI-csoportban 6,6 hónapot (PFS), illetve 19,5 hónapot (teljes túlélés) regisztráltunk. A fenntartó terápia (1. csoport) idôtartamának mediánértéke 4,8 hónap, a CFI hossza (2. csoport) mediánértékben 3,9 hónap volt. A FOLFOX kemoterápiára adott összegzett válaszarány az 1. csoportban 59,2%, a 2. csoportban 59,6% volt, miközben az ismételten bevezetett FOLFOX sémára az 1. csoport 20,4%, a 2. csoport 30,3%-a reagált. Következtetések A kemoterápia elôre eltervezett beszüntetése kedvezôtlen - és PFS-értékeket biztosít, mint a fenntartó stratégia alkalmazása. Az eredmények azt jelzik, hogy elôrehaladott colorectalis rákban nem szabad elôre, még a kezelés megkezdése elôtt dönteni a kemoterápia felfüggesztésérôl. J Clin Oncol 27: American Society of Clinical Oncology 2009 American Society of Clinical Oncology X/09/ /$20.00 DOI: /JCO Bevezetés Az iparilag fejlett országok lakossága körében a colorectalis rák teszi ki az összes rosszindulatú tumor 10 15%-át, egyúttal a második helyen áll a daganatos halálokok sorában. 1 A betegek közel felénél áttétes betegség alakul ki. A palliatív kemoterápia meghosszabbítja a túlélést és javítja az életminőséget. 2 32

2 Le lehet-e állni a kemoterápiával nem reszekálható metasztatikus colorectalis rákban? Az oxaliplatin vagy irinotecan fluoropyrimidinekkel alkotott kombinációja a legaktívabb kemoterápiás sémák közé tartozik. 3 8 Az oxaliplatin speciális akut, hidegfüggő hypaesthesiát, valamint dózisdependens módon kumulatív perifériás szenzoros neuropathiát idéz elő, mely a kezelés abbahagyásakor általában megszűnik. A neuropathia előfordulása az OPTIMOX1 (Optimized Leucovorin [LV]- Fluorouracil [FU]-Oxaliplatin) és CONcePT (Combined Oxaliplatin Neurotoxicity Prevention Trial) vizsgálatokban tanulmányozott stop-and-go (abbahagyni, majd újraindítani) stratégia alkalmazásával anélkül mérsékelhető, hogy ennek a hatásosság látná kárát Az OPTIMOX1 vizsgálat azt igazolta, hogy nagyjából ugyan olyan hatást biztosít, ha az oxaliplatint hatciklusnyi infúziós FU + LV + oxaliplatin kemoterápia (FOLFOX7) után leállítják, majd a fenntartó kezelést kizárólag egyszerűsített LV + bólus és infúziós FU sémával (slv5fu2) folytatják, mint ha a FOLFOX4-et egészen a betegség progreszsziójáig vagy toxicitás jelentkezéséig adják. Az oxaliplatin hat ciklus után történő leállítása mérsékli a toxicitást. 11 A vizsgálat azt is igazolta, hogy az oxaliplatin adásának abbahagyásakor azoknál a betegeknél is fennmaradhat a szerrel szembeni érzékenység, akiknél nem alakult ki szenzoros neuropathia, melynek nyomán javul a túlélés. 10,11 A palliatív ellátás során fontos szempontként jön szóba az életminőség kérdése. Az új sémák, második vonalbeli terápiák és a célzott kezelések bevezetése hatására a kizárólag fluoropyrimidinek adásával jellemzett korszakban regisztrált egy évről két év fölé emelkedett a túlélés. 12,13 Az oxaliplatin okozta kumulatív toxicitás, illetve a huzamosabb ideig alkalmazott kemoterápia kapcsán fellépő testi és lelki leromlás megelőzése jelenleg fontos gondozási célkitűzés. Ezenkívül az életminőség esetleges javulása erősítheti a kemoterápiával szembeni toleranciát, emellett talán csökkenti az állandó kemoterápiás expozíció kapcsán kifejlődő tumortoleranciát is, ami az ismételten bevezetett FOLFOX hatásának erősödésében nyilvánulhat meg. A jelenlegi vizsgálatban két különböző stratégiát ha sonlítottunk össze: a korábbi OPTIMOX1 vizsgálatban már tanulmányozott stop-and-go oxaliplatinkezelést, illetve az OPTIMOX2-nek nevezett újfajta stratégiát, melyben a kemoterápia teljes, de átmeneti leállítására kerül sor. Mindkét csoportban a módosított FOLFOX7 () sémát adtuk első kezelésként és a terápia ismételt bevezetésekor egyaránt. Az OPTIMOX1 vizsgálat eredményeinek birtokában ebben az új sémában kisebb oxaliplatin-dózisintenzitást alkalmaztunk, mint a kezdeti, az oxaliplatin szempontjából dózisdenz FOLFOX7-ben. Az oxaliplatin kisebb dózisintenzitását részben ellensúlyozta, hogy az új sémában némiképpen megemeltük az infúziós FU adagját. Ebben a sémában nem szerepelt FU-bólus; a változtatás célja a hematológiai toxicitás csökkentése volt. Betegek és módszerek A betegek kiválasztása Az alábbiak voltak a vizsgálatba való belépés kritériumai: a vastagbél vagy végbél adenocarcinomája, nem reszekálható metasztázisok, legalább egy mérhető vagy érté kelhető elváltozás a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerint, 14 alkalikus foszfatáz szintje < 5 3 normáltartomány felső határa (ULN, upper limit of normal) és kreatinin < 3 3 ULN, WHO teljesítménystátus PS 0 2, 18 és 80 év közötti életkor, illetve kemoterápiával korábban még nem kezelt metasztatikus betegség. További feltétel volt, hogy a korábbi adjuváns kemoterápia (oxaliplatin vagy irinotecan megengedett volt) legalább hat hónappal a vizsgálatba való belépés előtt fejeződjön be. Nem kerülhettek be a résztvevők közé azok, akiknél az alábbi tényezők bármelyike is fennállt: központi idegrendszeri metasztázisok (kivéve a csontrendszeri áttéteket), második malignus tumor, bélelzáródás, 1. fokozatúnál súlyosabb perifériás neuropathia (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI-CTC] szerint), nem kezelt hypercalcaemia, illetve egyéb súlyos, nem daganatos betegség (pl. nem kezelt pangásos szívelégtelenség, angina pectoris, magas vérnyomás vagy szívritmuszavar, aktív fertőzés) (1. ábra). Minden beteg írásos beleegyezését adta a részvételhez, és az etikai bizottság elfogadta a vizsgálati protokollt. Terápiás terv A betegeket véletlen besorolás szerint két csoportba osztottuk: az egyikben bevezetésként FOLFOX kemoterápiát alkalmaztunk, melyet fenntartó slv5fu2-kezelés követett (1. vagy fenntartó csoport), míg a másikban a fenntartó terápia helyett egy kemoterápiamentes periódust iktattunk be (2. vagy CFI-csoport). Az indukciós kemoterápia mindkét csoportban 3 hónapos módosított FOLFOX7 sémát jelentett (hat ciklusban). A fenntartó kezelés és a CFI nem volt engedélyezett olyan esetekben, amikor a FOLFOX mellett progresszió jelentkezett, illetve akkor sem, ha a beteg R0 mentő (salvage) műtéten esett át metasztázis miatt. A fenntartó kezelést és a CFI-t a tumor progressziójakor vagy legalább azt megelőzően leállítottuk, hogy a daganat nagysága elérte a kiindulási értéket, amennyiben korábban terápiás válasz jelentkezett. A kemoterápiás sémákat a 2. ábrán tüntettük fel. Az előre eltervezett stratégia szerint akkor került sor az m FOLFOX7 ismételt bevezetésére újabb hat cikluson keresztül, ha a daganat progrediált, vagy az alapbetegséggel kapcsolatba hozható tünetek léptek fel olyan betegnél, akinél nem állt fenn 1. fokozatnál súlyosabb reziduális szenzoros neuropathia. Az implantálható portok, illetve egyszer használatos vagy elektromos pumpák segítségével mód nyílt arra, hogy a betegek ambuláns keretek között kaphassák meg a kemoterápiás kezelést. A javasolt máso- 33

3 Chibaudel és mtsai dik vonalbeli terápia LV és infúziós FU adásával kombinált kettős irinotecan-infúziót jelentett, 15,16 amennyiben a FOLFOX mellett progressziót vagy dóziskorlátozó toxicitást észleltünk. Második vonalbeli terápiaként vagy a későbbi kezelések során engedélyezett volt a bevacizumab vagy cetuximab alkalmazása. Véletlenszerű besorolás és rétegzés A véletlen besorolás minimalizációs technikával 17 történt, mely a teljesítménystátus pontszáma (0 vs. 1 2), a kezelést biztosító központ, az áttétesen érintett helyek száma (egy vs. > egy), az életkor (18 50 év vs év vs év), a korábbi adjuváns kemoterápia (történt vs. nem történt), valamint az alkalikus foszfatáz kiindulási értéke (< 3 3 ULN vs. > ULN) szerint rétegezte a betegeket. A betegek értékelése: vizsgálati elemzések A fizikális vizsgálatra és a laboratóriumi tesztekre (vérkép, máj- és vesefunkciós értékek, karcinoembrionális antigén) a vizsgálati szer adása előtti 7 napban került sor. A besorolástól számított 21 napon belül komputertomográfiás vizsgálat történt. A kivizsgálást négy, illetve hat ciklus után, majd 2 havonta vagy 4 ciklusonként megismételtük. A tumorválaszt a RECIST szerint értékeltük. 14 A metasztázisok kuratív célú műtéte a tumorválaszt adó betegeknél volt engedélyezett, és azt az mfolfox hatodik ciklusa utáni periódusra javasoltuk időzíteni. A betegeknek legalább 12 ciklusban kellett kapniuk az slv5fu2 sémát (6 hónap) az R0 vagy R1 műtétet követően. A protokoll megkövetelte, hogy 8 hétnél hosszabb időre ne szakadjon meg a terápia a műtét miatt. GERCOR OPTIMOX 2 vizsgálat 216 beteg Fenntartó csoport (n = 108) Kemoterápiamentes intervallum csoport (n = 108) Kizárt betegek (n = 10) Nem felelt meg a beválasztási kritériumoknak (n = 9) Visszautasította a részvételt (n = 1) Kizárt betegek (n = 4) Nem felelt meg a beválasztási kritériumoknak (n = 3) Visszautasította a részvételt (n = 1) Elemzésre került betegek (n = 98) Elemzésre került betegek (n = 104) vagy elhalálozás (n = 17) Mûtét (n = 15) Egyéb (n = 4) -indukció (n = 98) slv5fu2-fenntartó kezelés (n = 62; 63%) -indukció (n = 104) Kemoterápiamentes intervallum (n = 84; 81%) vagy elhalálozás (n = 7) Mûtét (n = 9) Egyéb (n = 4) -reindukció (n = 54/66 alkalmas beteg; 82%) -reindukció (n = 66/78 alkalmas beteg; 85%) Irinotecan második vonal & késôbbi kezelések Irinotecan második vonal & késôbbi kezelések Bev Cetux Bev Cetux L2 (n = 61; 63%) 15 6 L2 (n = 53; 51%) 11 2 L3 (n = 44; 45%) 3 27 L3 (n = 35; 34%) 3 26 L4 (n = 23; 23%) 7 9 L4 (n = 15; 14%) 5 4 L5 (n = 11; 11%) 1 7 L5 (n = 5; 5%) ábra. CONSORT diagram. GERCOR, Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie; OPTIMOX2, Optimized Leucovorin-Fluorouracil-Oxaliplatin; mfolfox, módosított folinsav, fluorouracil és oxaliplatin; (progressive disease), progresszív betegség; slv5fu2, egyszerûsített leucovorin + bólus és infúziós fluorouracil; > L2, irinotecankezelés második vonalbeli kezelésként és késôbbi vonalbeli terápiaként; Bev, bevacizumab; Cetux, cetuximab. 34 Journal of Clinical Oncology

4 Le lehet-e állni a kemoterápiával nem reszekálható metasztatikus colorectalis rákban? Módosított FOLFOX7 (indukció és reindukció) 1. nap 2. nap Leucovorin 400 mg/m² FU-infúzió 3000 mg/m² Oxaliplatin 100 mg/m² 0 óra 2 óra 48 óra FU-bólus 400 mg/m² 1. nap 2. nap Egyszerûsített LV5FU2 Leucovorin FU-infúzió 400 mg/m² 3000 mg/m² (fenntartó kezelés) 0 óra 2 óra 48 óra 2. ábra. Kemoterápiás sémák (az 1. napi 400 mg/m 2 leucovorin 1. napi 200 mg/ m 2 leucovorinnal helyettesíthetô). FOLFOX, folinsav, FU és oxaliplatin; FU, fluorouracil; LV5FU2, leucovorin + bólus és infúziós FU. A toxikus hatások besorolásakor az NCI-CTC (2.0 verzió) rendszerét vettük alapul. 18 Bármilyen 3. vagy 4. súlyossági fo kú toxikus hatás észlelésekor a következő ciklusokban 20%-kal csökkentettük a dózist. Tartósan fennálló, legalább 2. súlyossági fokú toxikus hatások jelentkezésekor a toxicitás megszűntéig halasztottuk a további kezelést. Amennyiben a toxikus hatás súlyossága 2 hét elteltével is meghaladta az 1. súlyossági fokot, vagy kettőnél több alkalommal vált szük sé gessé a dózis csökkentése, a protokoll szerinti terápiát abba hagytuk. Mindkét vizsgálati csoportban 2 óráról 6 órára növeltük az oxali platininfúzió időtartamát, ha az NCI-CTC szerint < 2. súlyossági fokú allergia gyanúja merült fel (ki véve a tüneteket okozó bronchospasmust, allergiához tár suló oedemát/ angio oedemát és anafilaxiás reakciót) vagy ha pha ryngolaryngealis dysaesthesia szindróma alakult ki. Nem volt megengedett a hűtősapka használata az alopecia meg e lőzésére, illetve a jeges vizes szájöblítés a stomatitis prevenciójára. Értékelési kritériumok és statisztikai megfontolások A szokványos progressziómentes túlélés (PFS) vagy a progresszióig eltelt idő ebben a vizsgálatban nem volt használható, mivel az ciklusainak száma korlátozott volt, és a séma ismételten bevezetésre került, ha a fenntartó terápia alatt vagy a CFI során progresszió jelentkezett. A betegségkontroll időtartamát () választottuk elsődleges végpontnak, melyet a PFS-ként, illetve a FOLFOX ismételt bevezetése esetén az első PFS és az ismételt bevezetést követően regisztrált PFS összegeként határoztunk meg, kivéve azokat az eseteket, amikor a FOLFOX ismételt bevezetése utáni első kiértékeléskor progressziót tapasztaltunk (3. ábra). 11 Az utolsó objektív tumorértékelés időpontjában cenzoráltuk azokat a betegeket, akiknél a végső elemzés során nem volt dokumentálható objektív progresszió. A mintanagyságot úgy kalkuláltuk, hogy teljesítse az elsőd leges célkitűzést, nevezetesen mutassa ki metasztatikus colorectalis rákban, hogy az OPTIMOX2 kísérleti stratégia 9 hónap elteltével mediánértékben 15%-kal javítja a t, szemben a referenciakezeléssel. A III. fázisú vizsgálathoz választott eredeti minta 600 betegből állt, melyet aztán 200 megfelelő betegre szűkítettünk, amikor a bevacizumabot engedélyezték első vonalbeli terápiára Franciaországban. Nem alakítottunk ki formális hipotézist a két csoport között, Kiindulás Kiindulás Kiindulás PR/SD PR/SD Fenntartó kezelés vagy CFI Fenntartó kezelés vagy CFI PFS2 PR/SD PFS2 Fenntartó kezelés vagy CFI A = + PFS2 B = C = 3. ábra. A betegségkontroll idôtartamának () meghatározása. (A) A a progressziómentes túlélés (PFS) összege (1) folinsav, fluorouracil és oxaliplatin (FOLFOX), majd fenntartó kezelés vagy kemoterápiamentes intervallum (CFI) mellett és (2) FOLFOX-reindukció vagy CFI mellett (a reindukciót követô elsô értékelésnél progresszió nem igazolható; a reindukció során meghatározott PFSértéket is beleértve). A nem tartalmazza az elsô betegségprogresszió és a FOLFOX-reindukció közötti idôtartamot. (B) A a -gyel egyenlô, amennyiben a FOLFOX-reindukció hatástalan (a reindukciót követô elsô értékelésnél progresszió igazolható; a reindukció során meghatározott PFS-érték nélkül). (C) A a -gyel egyenlô, amennyiben a FOLFOX-indukció során prog resszió jelentkezik. PR (partial response), részleges válasz; SD (stable disease), stabil betegség; (progressive disease), progresszív betegség; mfolfox, módosított FOLFOX. 35

5 Chibaudel és mtsai 1. táb lá zat. A betegek demográfiai és klinikai jellemzôi 1. csoport, 2. csoport, fenntartó kezelés kemoterápiamentes (n = 98) intervallum (n = 104) Demográfiai vagy klinikai jellemzô No. % No. % Életkor, évek Mediánérték Tartomány Nem Férfi 59 60, ,6 Nô 39 39, ,4 WHO PS , , , , ,1 6 5,8 Primer tumor Colon 60 61, ,2 Rectum 37 37, ,0 Mindkettô 1 1,0 5 4,8 Adjuváns (CT és/vagy RT) 20 20, ,2 Adjuváns kemoterápia 13 13, ,5 Oxaliplatin Szinkronmetasztázis 68 69, ,0 Metasztázisok lokalizációja , ,9 > , ,1 LDH Normális 43 43, ,3 > 1 3 ULN 40 40, ,6 Nincs adat 15 15, ,1 ALP Normális 56 57, ,9 > ULN 30 30, , ULN 10 10,2 9 8,6 Nincs adat 2 2,1 3 2,9 RECIST Mediánérték NA 1 2 Rövidítések: PS (performance status), teljesítménystátus; CT (chemothera py), kemoterápia; RT (radiation therapy), sugárkezelés; LDH (lactate de hydrogenase), tejsav-dehidrogenáz; ULN (upper limit of normal), nor mál - tartomány felsô határa; ALP (alkaline phosphatase), alkalikus fosz fatáz; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; NA (not assessable), nem értékelhetô. de a mintanagyság 20%-os különbség kimutatását tette lehetővé a 2 éves túlélés tekintetében (30% vs. 50%). A legfontosabb másodlagos végpont a teljes túlélés (OS, overall survival) volt, ezenkívül a másodlagos végpontok közé tartozott még a PFS, az igazolt tumorválasz aránya (RR [response rate]; teljes válasz és részleges válasz), az R0 műtétek aránya és a biztonságosság is. A, PFS és OS megoszlásának kiszámítása Kaplan Meier-módszerrel történt, a görbék összehasonlítására pedig a log-rank tesztet használtuk. 19 A prognosztikai tényezőket Cox-féle arányos kockázati modell segítségével pontosítottuk. 20 A toxicitás és az igazolt RR-értékek összehasonlítására a x 2 -tesztet alkalmaztuk. 21 Eredmények A betegek jellemzôi Tizenkét intézményből 216 beteget választottunk be 2004 februárja és 2006 áprilisa között. Tizennégy beteg (6,5%) nem felelt meg a besorolási kritériumoknak (öt betegnél ALP > 5 3 ULN, két beteg abbahagyta a kezelést, két betegnél nem állt fenn metasztatikus betegség, egy betegnél nem erősítette meg hisztológiai vizsgálat a betegséget, egy beteg carcinoid tumorban szenvedett, egy betegnél másik primer daganat is igazolódott, egy beteg korábban már kezelésben részesült áttétes betegsége miatt, egy beteg pedig a besorolás előtti 6 hónapon belül adjuváns kemoterápián esett át). A belépési kritériumoknak megfelelő 202 beteg (1. csoport: 98 beteg, 2. csoport 104 beteg) jellemzőit az 1. táblázatban tüntettük fel. A metakron tumorban szenvedő betegeknél (n = 57, 28%) mediánértékben 2,3 év (1. csoport), illetve 2,0 év (2. csoport) telt el a metasztázis jelentkezéséig. és PFS Mediánértékben 40,7 hónapos potenciális követési idő után (fordított Kaplan Meier-módszer 22 ) a betegek 92%- ának daganata progrediált, és az értékelés időpontjában 53-an voltak életben (1. csoport 25,5%-a, 2. csoport 26,9%- a). Az elsődleges végpontként szereplő medián a fenntartó csoportban szigni fi kán san jobbnak bizonyult, mint a CFI-csoportban (13,1 hónap vs. 9,2 hónap); a kockázati arány (HR hazard ratio) 0,71 (95% CI, 0,51 0,99; p = 0,046; 4. ábra), illetve a fenntartó csoportban 29%-kal csökkent az oxali platinterápia kudarcának valószínűsége. Fenntartó kezelés mellett javult a PFS medián időtartama: az 1. csoportban 8,6 hónap, szemben a 2. csoportban regisztrált 6,6 hónappal (HR = 0,61; p = 0,0017; 4. ábra). A fenntartó terápia időtartama az 1. csoportban mediánértékben 4,8 hónap volt, míg a 2. csoportban a CFI medián időtartama 3,9 hónapnak adódott. Megjegyzendő, hogy az 1. csoport betegeinek 15,3%-a az első vonalbeli terápia során, mediánértékben 7,6 hónapnyi kemoterápiát követően abbahagyta a kezelést, míg a 2. csoportban a betegek csupán 1,9%-a részesült fenntartó kezelésben. OS A medián túlélés az 1. csoportban 23,8 hónapnak, míg a 2. csoportban 19,5 hónapnak adódott (HR = 0,88; p = 0,42; 4. ábra). A 2 éves túlélés aránya az 1. csoportban 50,0%, a 2. csoportban 39,4% volt. Objektív tumorválaszok Az m FOLFOX7 kemoterápia első 3 hónapjában a tumorválasz aránya mindkét csoportban hasonlónak bizonyult (az 1. csoportban 59,2%, a 2. csoportban 59,6%; Függelék A1 táblázat, melyet csak a cikk online verziója tartalmaz). 36 Journal of Clinical Oncology

6 Le lehet-e állni a kemoterápiával nem reszekálható metasztatikus colorectalis rákban? 2. táb lá zat. NCI-CTC grade 3 4 toxicitások (%) betegenként 2. csoport, 1. csoport, fenntartó kezelés kemoterápiamentes intervallum Toxicitás C1 C6 Fenntartó kezelés Reindukció C1 C6 Reindukció Neutropenia 21,4 9,8 10,0 11,7 14,0 Anaemia 0 0,0 0,0 0,0 2,0 Thrombocytopenia 8,2 1,6 6,7 3,9 2,0 Mucositis 1,0 3,3 0,0 1,9 2,0 Hányás 1,0 0,0 0,0 3,9 3,9 Hasmenés 3,1 0,0 0,0 3,9 3,9 Kéz-láb szindróma 0,0 4,9 0,0 0,0 0,0 Neuropathia G3 (Lévi-skála) 2,9 4,9 6,7 4,9 7,8 Rövidítések: NCI-CTC, National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (2.0 verzió); C (cycle), ciklus. FOLFOX-reindukció Az 1. csoport 54 betegénél, a 2. csoport 66 betegénél került sor a FOLFOX ismételt bevezetésére. Erre azoknál a betegeknél volt mód, akiknél progresszív betegség alakult ki, de nem mutatkoztak dóziskorlátozó szenzoros neuropathia jelei. Az 1. csoportban a kritériumoknak megfelelő betegek 81,8%-ánál (54/66 beteg) történt FOLFOX-reindukció, míg a 2. csoportban ennek aránya 84,6% (66/78 beteg) volt (1. ábra). A progresszió észlelésétől a FOLFOX-reindukcióig a fenntartó csoportban mediánértékben 9 nap, a CFIcsoportban pedig 8 nap telt el. Mindkét csoportban mindössze 6-6 olyan beteg volt, akinél a progresszió észlelése után több mint 30 nappal került sor a FOLFOX ismételt bevezetésére. Az alábbi okok miatt tekintettünk el a FOLFOX-rein dukciótól (82 beteg): progresszív betegség a FOLFOX során vagy elhalálozás (n = 33, 40,2%), kezelést korlátozó szenzoros neuropathia (n = 18, 22%), progresszió hiánya (n = 9, 11%), a beteg döntése (n = 4, 4,9%), a beteget szem elől tévesztettük (n = 2, 2,4%), a vizsgáló döntése (n = 1, 1,2%) és hiányzó adatok (n = 15, 18,3%). Az első FOLFOX során a PFS mediánértéke az 1. csoportban 4,8 hónapnak, a 2. csoportban 3,9 hónapnak adódott (p = 0,08; HR = 0,70; 95% CI, 0,47 1,04). Az első FOLFOX-ot követően az OR aránya az 1. csoportban 20,4%, míg a 2. csoportban 30,3% volt. A reindukció során részleges választ mutató betegek 90%-ánál korábban, az első kemoterápia kapcsán is részleges válasz jelentkezett (28/31 beteg). Tumorkontrollt (részleges válasz és stabil betegség) az 1. csoportban 59,3%-ban, a 2. csoportban pedig 57,6%-ban sikerült elérni. Második vonalbeli és késôbbi terápiák Az 1. csoport 63%-a (62/98 beteg), a 2. csoport 51%-a (53/104 beteg) részesült irinotecanalapú második vonalbeli kemoterápiában. Egyetlen beteg sem került második vonalbeli kezelésre a progresszió előtt. E betegek közül az 1. csoport 15%-a (15/98 beteg), míg a 2. csoport 11%-a (11/104 beteg) kapott a második vonalbeli kemoterápia keretében bevacizumabot is. Az 1. csoport 6%-ánál (6/98 beteg), a 2. csoport 2%-ánál (2/104 beteg) tartalmazott a második vonalbeli kemoterápiás séma cetuximabot is. A második vonalbeli terápia bevezetéséig az 1. csoportban mediánértékben 11,7 hónap, a 2. csoportban 9,4 hónap telt el. Az 1. ábra az ezt követő kezeléseket tünteti fel. Metasztázisok miatti szekunder mûtét A kuratív célú R0 reszekciók aránya az 1. csoportban 12,2%-nak, a 2. csoportban 16,3%-nak bizonyult. A műtétig az 1. csoportban mediánértékben 8,6 hónap, a 2. csoportban pedig 6,4 hónap telt el. Hét betegnél került sor második kuratív műtétre, melyek közül 5 R0 reszekció és 2 R1 reszekció volt. Három betegnél harmadik kuratív műtét is történt. A túlélés mediánértéke az R0 műtétek esetében az 1. csoportban 46,3 hónap volt, míg a 2. csoportban nem került meghatározásra. Mellékhatások Az első kemoterápia kapcsán leggyakrabban előforduló 3 4. súlyossági fokú mellékhatások közé tartozott a neutropenia (az 1. csoportban 21,4%, a 2. csoportban 11,7%, p = 0,09), a thrombocytopenia (az 1. csoportban 8,2%, a 2. csoportban 3,9%, p = 0,24), a hasmenés (az 1. csoportban 3,1%, a 2. csoportban 3,9%) és a mucositis (az 1. csoportban 1,0%, a 2. csoportban 1,9%). Az mfolfox-reindukció során az alábbi 3 4. súlyosságú mellékhatásokat észleltük: neutropenia (az 1. csoportban 10,0%, a 2. csoportban 14,0%), thrombocytopenia (az 1. csoportban 6,7%, a 2. csoportban 2,0%), hányás (az 1. csoportban 3,9%, a 2. csoportban 3,9%) és hasmenés (az 1. csoportban 0%, a 2. csoportban 3,9%). A 3. súlyosságú neuropathia (Lévi-skála) incidenciája a 2 hónapos FOLFOX kemoterápia után és a FOLFOX-reindukciót követően 0%-nak, 2,9%-nak, illetve 6,7%-nak adódott, míg a 2. csoportban 0%-os, 4,9%-os és 7,8%-os értékeket regisztráltunk. A 2. súlyossági fokú 37

7 Chibaudel és mtsai neuropathia vonatkozásában rendre 18,4%-ot, 30,4%-ot és 40,0%-ot (1. csoport), illetve 16,5%-ot, 19,5%-ot és 21,6%-ot (2. csoport) kaptunk (2. táblázat). Megbeszélés A vizsgálat tanulsága, hogy az mfolfox után alkalmazott egyszerűsített LV5FU2 alkalmazásával történő fenntartó kezelés aktív stratégia lehet a korábban még nem kezelt metasztatikus colorectalis rák terápiájában. A fenntartó kezelésben részesült csoportban a korábbi OPTIMOX1-hez hasonló eredményeket kaptunk a PFS vonatkozásában (az OPTIMOX1 vizsgálatban 8,7 hónap, e vizsgálat fenntartó csoportjában 8,6 hónap), a és az OS ugyanakkor javult (: az OPTIMOX1 vizsgálatban 10,6 hónap vs. ebben a vizsgálatban 13,1 hónap; OS: az OPTIMOX1 vizsgálatban 21,2 hónap vs. ebben a vizsgálatban 23,8 hónap). 10 A különbségek egyik magyarázataként felmerül, hogy ebben a vizsgálatban az arra alkalmas betegek nagyobb hányadánál (> 80%) történt reindukciós kezelés, mint az OPTIMOX1 vizsgálatban (40%), az OS javulása mögött pedig a reindukciós arány vagy a célzott terápiá ra került betegek számának növekedése állhat. Mindezek ismét megerősítik a stop-and-go szemlélettel alkalmazott oxaliplatin létjogosultságát az előrehaladott colorectalis rák kezelésében. Az oxaliplatinalapú sémák adását korlátozó legfontosabb toxicitás a neuropathia. A szenzoros neuropathia nyomán olyan betegek is abbahagyhatják a kezelést, akik egyébként továbbra is reagálnának a szer hatására. Az OPTIMOX1 vizsgálat azt mutatta, hogy a rövid indukciós oxaliplatinkezelést követő fenntartó kezelés későbbre tolta vagy teljesen megelőzte a kumulatív szenzoros neuropathia kialakulását, és hatásossága hasonló volt azzal a stratégiával, amikor a FOLFOX sémát folyamatosan alkalmazzák progresszió vagy kumulatív neurotoxicitás jelentkezéséig. Az OPTIMOX2 vizsgálat azt igazolta, hogy a betegek többsége folytathatja a FOLFOX-ot, miután a fenntartó kezelés kapcsán vagy a CFI alatt progresszió lép fel. A CFI lehetőségével gyakran élnek az előrehaladott co - lo rectalis rákban szenvedő betegeknél. Ennek több oka is van, egyebek mellett a hosszan fenntartott remisszió vagy állapotstabilizálódás, a toxicitás, illetve a beteg döntése a kezelés abbahagyására vonatkozóan. Két vizsgálatban értékelték az önmagában alkalmazott FU-terápia után beiktatott CFI-t. 23,24 Az első egy kis vizsgálat volt 71 beteg részvételével, melyben 69%-ban adták meg a betegségkontroll (részleges válasz és stabil betegség) arányát, miután mediánértékben 5,4 hónapos CFI-t követően ismét bevezették ugyanazt a sémát. 23 Egy nagyobb, 354 beteg bevonásával lefolytatott vizsgálat kapcsán mediánértékben 2,8 hónapos CFI-ről számoltak be, miközben nem észleltek kedvezőtlenebb túlélést abban a betegcsoportban, ahol leállították a kezelést, miközben a toxicitás csökkent, szemben azokkal a betegekkel, A Betegségkontroll idôtartama (%) B Progressziómentes túlélés (%) C Teljes túlélés (%) p = 0,046 p = 0,0017 p = 0,42 Fenntartó csoport mediánérték 13,1 hónap CFI csoport mediánérték 9,2 hónap Idô (hét) Idô (hét) Idô (hét) Fenntartó csoport mediánérték 8,6 hónap CFI csoport mediánérték 6,6 hónap Fenntartó csoport mediánérték 23,8 hónap CFI csoport mediánérték 19,5 hónap 4. ábra. Túlélés. (A) A betegségkontroll idôtartama; (B) progressziómentes túlélés; (C) teljes túlélés. Fenntartó csoport, n = 98; kemoterápiamentes intervallum (CFI) csoport, n = 104. akik folyamatos terápiában részesültek. 24 Meg kell azonban jegyezni, hogy az arra alkalmas betegek mindössze 37%-ánál indították újra a kezelést. A 2 hónapos kezelési periódust és 2 hónapos szünetet alkalmazó LV5FU2 + irinotecan terápiát olasz szerzők véletlen besorolásos vizsgálatban vetették össze ugyanazon séma folyamatos alkalmazásával. 25 Az előzetes eredmények 38 Journal of Clinical Oncology

8 Le lehet-e állni a kemoterápiával nem reszekálható metasztatikus colorectalis rákban? alapján nem mutatkozik lényegi különbség a két csoport PFS-értékeiben. A séma korlátozott hatékonysága folytán azonban a betegek többségénél nincs mód egynél több 2 hónapos szünet beiktatására. E vizsgálat adós maradt annak kimutatásával, hogy a ke mo terápia félbeszakítása javítja a -t a fenntartó kezeléshez képest. Ezzel szemben a fenntartó stratégia jobb - és PFS-értékeket eredményez, és valamelyest javítja a túlélést is a kemoterápia abbahagyását alkalmazó stratégiához viszonyítva. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a CFI közvetlenül hat ciklus FOLFOX után vagy csupán körülbelül 3 hónapos kezelést követően kezdődött. A CFI-t megelőző kemoterápia időtartama ennél fogva túlságosan rövid. A ke - moterápia abbahagyását alkalmazó stratégia nyilvánvalóan kisebb hatásosságának másik magyarázataként felmerül, hogy a kemoterápiát hat ciklus után minden betegnél leállították, amibe beletartozott a betegek azon hányada (nagyjából 20%-uk), akik a CFI-csoport elemzését szolgáló vizsgálat keretein kívül alkalmatlannak bizonyulhattak volna a kemoterápia leállítására. E betegeknél vagy progresszív kórfolyamat állt fenn, vagy a jelentős tumorválasz nyomán kuratív műtét jöhetett volna szóba. A FOLFOX-reindukció hatására nagyobb válaszrátát vártak azoknál a betegeknél, akik nem részesültek fenntartó kezelésben, a jelenlegi vizsgálatban azonban nem sikerült igazolni ezt a feltételezést. Vizsgálatunk eredményei ellenére úgy véljük, hogy a ke mo terápia abbahagyása biztonságos alternatíva lehet a betegek jól megválogatott csoportjában, de a CFI-ről nem lehet dönteni már a kezelés megkezdése előtt, mivel az adott betegnél jelentkező válasz nem látható előre. A két OPTIMOX vizsgálat résztvevőinek retrospektív elemzése azt igazolja, hogy a CFI a betegek jelentős hányada számára előnyös lehet. A kiindulási jellemzők nem elégségesek e betegek azonosítására, de hosszabb túlélés tapasztalható akkor, ha a kemoterápia és a CFI között három hónapnál hosszabb idő telik el. 26 Mindezek alapján továbbra is nyitott kérdés a metasztatikus colorectalis rák optimális kezelési stratégiája, amikor egy meglehetősen heterogén betegcsoportban kell különféle célkitűzéseket megvalósítani: nagyobb válaszarányt elérni abban az alcsoportban, melynek tagjai jó tumorválasz esetén alkalmassá válnak a műtétre, illetve abban az alcsoportban, ahol kedvezőtlen kimenetel várható; szekvenciális terápiát biztosítani a tünetmentes betegek számára; illetve most már a CFI lehetőségével élni egy másik betegcsoportban, melyet közelebbről is körül kell majd írni a jövőben. A hatásosság, biztonságosság és életminőség közötti optimális egyensúly megtalálása továbbra is számos buktatót rejt, melynek nyomán új terápiás lehetőségek léphetnek színre. A jelenleg is zajló DREAM (Double Inhibition Reintroduction Erlotinib Avastin Metastatic Colorectal Cancer) GERCOR (Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) vizsgálat (OPTIMOX3) a bevacizumab-kemoterápia után alkalmazott, célzott szerekkel végzett fenntartó kezelés hatásait tanulmányozza. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az U jelzéssel minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: N/A Szak tanács adó: N/A Részvényes: N/A Díjazás: Thierry André, sanofi-aventis, Baxter; Pascal Artru, Merck, Amgen, Roche; Christophe Tournigand, sanofi-aventis; Christophe Louvet, sanofi-aventis, Amgen, Pfizer; Aimery de Gramont, sanofiaventis Kutatási támogatás: N/A Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZôK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Frédérique Maindrault- Goebel, Gérard Lledo, Thierry André, Christophe Tour nigand, Christophe Louvet, Aimery de Gramont A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekről gondoskodott: Frédérique Maindrault-Goebel, Gérard Lledo, Laurent Mineur, Thierry André, Mostepha Bennamoun, May Mabro, Pascal Artru, Elisabeth Carola, Michel Flesch, Olivier Dupuis, Philippe Colin, Pauline Afchain, Christophe Tournigand, Christophe Louvet, Aimery de Gramont Adatgyűjtés és -rendszerezés: Benoist Chibaudel, Frédérique Maindrault-Goebel, Mostepha Bennamoun, Elisabeth Carola, Christophe Tournigand, Aimery de Gramont Adatelemzés és az eredmények értékelése: Benoist Chibaudel, Frédérique Maindrault-Goebel, Christophe Tour nigand, Christophe Louvet, Aimery de Gramont A kéziratot elkészítette: Benoist Chibaudel, Frédérique Maindrault-Goebel, Aimery de Gramont A kézirat végső jóváhagyása: Benoist Chibaudel, Frédérique Maindrault-Goebel, Gérard Lledo, Laurent Mineur, Thierry André, Mostepha Bennamoun, May Mabro, Pascal Artru, Elisabeth Carola, Philippe Colin, Annette K. Larsen, Pauline Afchain, Christophe Louvet, Aimery de Gramont 39

9 Chibaudel és mtsai Hivatkozások 1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures Atlanta, GA, American Cancer Society 2. Glimelius B, Hoffman K, Graf W, et al: Quality of life during chemotherapy in patients with symptomatic advanced colorectal cancer. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Cancer 73: , de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18: , Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicentre randomised trial. Lancet 355: , Tournigand C, Andre T, Achille E, et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22: , Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al: A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22:23-30, Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al: Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26: , Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al: Randomized controlled trial of reduced-dose bolus fluorouracil plus leucovorin and irinotecan or infused fluorouracil plus leucovorin and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: A North American Intergroup Trial. J Clin Oncol 24: , Grothey A, Hart LL, Rowland KM, et al: Intermittent oxaliplatin ad ministration and timetotraitement failure in metastatic colorectal cancer: Final results of the phase III CONCEPT trial. J Clin Oncol 26:180s, 2008 (suppl, abstr 4010) 10. de Gramont A, Buyse M, Abrahantes JC, et al: Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 25: , Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al: OPTIMOX1: A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer A GERCOR study. J Clin Oncol 24: , Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al: Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in firstline treatment of metastatic colorectal cancer: Results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 25: , Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al: A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27: , Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92: , Mabro M, Artru P, Andre T, et al: A phase II study of FOLFIRI-3 (double infusion of irinotecan combined with LV5FU) after FOLFOX in advanced colorectal cancer patients. Br J Cancer 94: , Bidard FC, Tournigand C, Andre T, et al: Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1, D3 combined with LV5-FU) or other irinotecan-based regimens in oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study. Ann Oncol 20: , Pocock SJ, Simon R: Sequential treatment assignment with balancing for prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics 31: , National Cancer Institute Division of Cancer Treatment: Guidelines for Reporting of Adverse Drug Reactions. Bethesda, MD, National Cancer Institute, protocoldevelopment/ electronic_applications/ docs/ctcv20_ pdf 19. Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53: , Cox D: Regression models and life-tables. J R Stat Soc 34B: , Mantel N, Haenszel W: Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst 22: , Schemper M, Smith TL: A note on quantifying follow-up in studies of failure time. Control Clin Trials 17: , Hejna M, Kornek GV, Raderer M, et al: Reinduction therapy with the same cytostatic regimen in patients with advanced colorectal cancer. Br J Cancer 78: , Maughan TS, James RD, Kerr DJ, et al: Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: A multicentre randomised trial. Lancet 361: , Labianca R, Floriani I, Cortesi E, et al: Alternating versus continuous FOLFIRI in advanced colorectal cancer (ACC): A randomized GISCAD trial. J Clin Oncol 24:147s, 2006 (suppl; abstr 3505) 26. Perez-Staub N, Chibaudel B, Figer A, et al: Who can benefit from chemotherapy holidays after first-line therapy for advanced colorectal cancer? J Clin Oncol 26:187s, 2008 (suppl; abstr 4037) nnn 40 Journal of Clinical Oncology