Fludezoxiglükóz( 18 F) injekció

Átírás

1 07/2008:1325 javított 7.0 FLUDEOXYGLUCOSI ( 18 F) SOLUTIO INIECTABILIS Fludezoxiglükóz( 18 F) injekció DEFINÍCIÓ A készítmény a nukleofil szubsztitúcióval előállított 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükopiranóz (2-[ 18 F]fluor-2- dezoxi-d-glükóz) steril oldata; emellett 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannózt is tartalmazhat. Fluor-18: az injekció radioaktivitása, a feliraton feltüntetett napon és időpontban, a deklarált fluor-18 radioaktivitásnak %-a. 2-fluor-2-dezoxi-D-glükóz: legfeljebb 0,5 mg a milliliterben kifejezett, legnagyobb ajánlott dózisban. SAJÁTSÁGOK Küllem: tiszta, színtelen vagy enyhén sárga oldat. A fluor-18 felezési ideje és sugárzásának jellemzői: lásd az 5.7 Az Európai Gyógyszerkönyvben hivatalos radionuklidok fizikai jellemzőinek táblázata című általános fejezetet. AZONOSÍTÁS A. Radionuklidos tisztaság A pontja (lásd Vizsgálatok ). B. Meghatározzuk a felezési idő közelítő értékét; a minta aktivitását azonos geometriai elrendezésben legalább háromszor, megfelelő időközönként (pl. 30 percenként) mérjük. Értékelés: perc. C. A Radiokémiai tisztaság A pontja (lásd Vizsgálatok ) szerinti kromatogramokat értékeljük. Értékelés: a vizsgálati oldat radiokromatogramján megjelenő főcsúcs retenciós ideje egyezzék meg az a) összehasonlító oldat kromatogramján látható főcsúcs retenciós idejével. VIZSGÁLATOK Egyes kémiai tisztasági vizsgálatok elhagyhatók, ha a feltüntetett anyagokat nem használják az előállításhoz, vagy nem is képződhetnek a gyártási folyamat során. ph (2.2.3): 4,5 8,5. 2-Fluor-2-dezoxi-D-glükóz és A-szennyező. Folyadékkromatográfia (2.2.29).

2 Összehasonlító oldat (a). 1,0 mg R 2-fluor-2-dezoxi-D-glükózt R vízzel 2,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R vízzel V térfogatra hígítjuk, ahol V a milliliterben kifejezett, legnagyobb ajánlott dózis. Összehasonlító oldat (b). 1,0 mg R 2-klór-2-dezoxi-D-glükózt (A-szennyező) R vízzel 2,0 ml-re oldunk. Az oldat 1,0 ml-ét R vízzel V térfogatra hígítjuk, ahol V a milliliterben kifejezett, legnagyobb ajánlott dózis. Összehasonlító oldat (c). 1,0 mg R 2-klór-2-dezoxi-D-mannózt R vízzel 2,0 ml-re oldunk. Az oldat 0,5 ml-ét az a) összehasonlító oldat 0,5 ml-ével elegyítjük. Oszlop: méretei: l = 0,25 m, Ø = 4,0 mm; állófázis: R kromatográfiás célra szánt, erősen bázisos anioncserélő gyanta (10 µm); hőmérséklet: állandó, C között. Mozgófázis: R nátrium-hidroxid R szén-dioxid-mentes vízzel készített, 4 g/l töménységű oldata. Áramlási sebesség: 1 ml/perc. Detektálás: a kívánt koncentráció-tartományban működő szénhidrátok mérésére alkalmas detektorral, pl. pulzáló amperometriás detektorral, valamint hozzákapcsolt radioaktivitás-detektorral. Injektálás: 20 µl. Kromatografálási idő: a 2-fluor-2-dezoxi-D-glükóz retenciós idejének kétszerese. Relatív retenciók a 2-fluor-2-dezoxi-D-glükózra (retenciós ideje kb. 12 perc) vonatkoztatva: 2-fluor-2- dezoxi-d-mannóz kb. 0,9; A-szennyező kb. 1,1. Rendszeralkalmasság: c) összehasonlító oldat, a szénhidrátok mérésére alkalmas detektort használva; csúcsfelbontás: legalább 1,5, a 2-fluor-2-dezoxi-D-mannóz és a 2-fluor-2-dezoxi-D-glükóz között; jel/zaj viszony: legalább 10, a 2-fluor-2-dezoxi-D-glükóz csúcsára vonatkozóan. Követelmények: a szénhidrát-detektor alkalmazásával kapott kromatogramon: 2-fluor-2-dezoxi-D-glükóz: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint az a) összehasonlító oldat kromatogramján a megfelelő csúcs területe (0,5 mg/v); A-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a b) összehasonlító oldat kromatogramján a megfelelő csúcs területe (0,5 mg/v). B-szennyező. Cseppanalízis. Összehasonlító oldat (a). R víz. Összehasonlító oldat (b). 11,0 mg R aminopoliétert (B-szennyező) R vízzel 5,0 ml-re oldunk. Az oldat 1 mlét R vízzel V térfogatra hígítjuk, ahol V a milliliterben kifejezett, legnagyobb ajánlott dózis. Lemez: R VRK szilikagél lemez aminopoliéter vizsgálatra. Felvitel: 2,5 µl; az egyes oldatok felvitelén túl, 2,5 µl vizsgálati oldatot és utána 2,5 µl b) összehasonlító oldatot is felviszünk egy közös pontra. Értékelés: a felvitel után egy perccel a foltokat vizuálisan hasonlítjuk össze. Rendszeralkalmasság: a vizsgálati oldat és a b) összehasonlító oldat egymást követő felviteléből származó folt küllemét és a koncentrikus körök számát tekintve megegyezik a b) összehasonlító oldat foltjával; a legbelső, esetlegesen kékesfekete gyűrűvel körülvett, sötétebb kör intenzitása arányos a B-szennyező koncentrációjával; ezen a körön kívül sötét, külső szegéllyel körülvett, világosabb gyűrű látható; az a) összehasonlító oldat foltján a belső, barnás-rózsaszínű kör diffúzabb, és nem különül el határozottan a külső, világosabb gyűrűtől; a b) összehasonlító oldat foltja egyértelműen különbözik az a) összehasonlító oldat foltjától. Követelmény:

3 a vizsgálati oldat foltjának középső része kevésbé intenzív legyen, mint a b) összehasonlító oldat foltjának megfelelő része (2,2 mg/v). C-szennyező. Folyadékkromatográfia (2.2.29). Összehasonlító oldat (a). R tetrabutilammónium-hidroxid (C-szennyező) 25,95 g/l töménységű oldatának 2,1 ml-ét R vízzel 20,0 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1,0 ml-ét R vízzel V térfogatra hígítjuk, ahol V a milliliterben kifejezett, legnagyobb ajánlott dózis. Összehasonlító oldat (b). R tetrabutilammónium-hidroxid 25,95 g/l töménységű oldatának 1 ml-ét R vízzel 10 ml-re hígítjuk. Ezen oldat 1 ml-ét R vízzel 25 ml-re hígítjuk. Oszlop: méretei: l = 0,10 m, Ø = 4,6 mm; állófázis: R kromatográfiás célra szánt oktadecilszililezett szilikagél (3 µm); hőmérséklet: állandó, C között. Mozgófázis: R toluolszulfonsav 0,95 g/l töménységű oldata R acetonitril (25+75 V/V). Áramlási sebesség: 0,6 ml/perc. Detektálás: spektrofotométerrel, 254 nm-en. Injektálás: 20 µl. Kromatografálási idő: a tetrabutilammónium-ion retenciós idejének kétszerese. Retenciós idő: tetrabutilammónium-hidroxid kb. 3,3 perc. Rendszeralkalmasság: b) összehasonlító oldat: jel/zaj viszony: legalább 10, a főcsúcsra vonatkozóan. szimmetriafaktor: legfeljebb 1,8, a főcsúcsra vonatkozóan. Követelmény: C-szennyező: csúcsterülete nem lehet nagyobb, mint a megfelelő csúcs területe, az a) összehasonlító oldat kromatogramján (2,75 mg/v). D-szennyező: legfeljebb 0,02 mg/v. Ultraibolya és látható abszorpciós spektrofotometria (2.2.25). Összehasonlító oldat. 20,0 mg R 4-(4-metilpiperidin-1-il)piridint (D-szennyező) R vízzel 100,0 ml-re oldunk. Az oldat 0,1 ml-ét R vízzel V térfogatra hígítjuk, ahol V a milliliterben kifejezett legnagyobb ajánlott dózis. A vizsgálati oldat és az összehasonlító oldat abszorbanciáját a 263 nm-es abszorpciós maximumon mérjük. Értékelés: a vizsgálati oldat abszorbanciája nem lehet nagyobb, mint az összehasonlító oldaté (0,02 mg/v). Oldószermaradványok. A követelményeket az 5.4 általános fejezet irányelveinek megfelelően kell megállapítani. A készítmény a vizsgálat befejezése előtt felszabadítható. Sterilitás. Az injekció feleljen meg a Radioaktív gyógyszerkészítmények (0125) cikkelyben előírt Sterilitás vizsgálat követelményeinek. A készítmény a vizsgálat befejezése előtt felszabadítható. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): kevesebb, mint 175/V NE/ml, ahol V a milliliterben kifejezett legnagyobb ajánlott dózis. A készítmény a vizsgálat befejezése előtt felszabadítható. RADIONUKLIDOS TISZTASÁG A készítmény a B vizsgálat befejezése előtt felszabadítható. A. Gamma-spektrometria.

4 Értékelés: kizárólag a 0,511 MeV energiájú gamma-fotonok csúcsa, valamint a mérési geometriától függően egy 1,022 MeV energiájú összegző-csúcs jelenhet meg. B. Gamma-spektrometria. Meghatározzuk a fluor-18 és a 2 óránál hosszabb felezési idejű radionuklid-szennyezők mennyiségét. A szennyezők kimutatásához és meghatározásához a vizsgálandó készítményt legalább 24 órán át állni hagyjuk, hogy a fluor-18 radioaktivitása olyan alacsony szintre csökkenjen, amely lehetővé teszi a szennyezők kimutatását. Értékelés: a radionuklid-szennyezőkből származó összes radioaktivitás legfeljebb 0,1%. RADIOKÉMIAI TISZTASÁG A. Folyadékkromatográfia (2.2.29) a 2-Fluor-2-dezoxi-D-glükóz és A-szennyező vizsgálatban leírtak szerint. Amennyiben szükséges, a vizsgálati oldatot R vízzel úgy hígítjuk, hogy a kapott oldat radioaktivitása radioaktivitás-detektor alkalmazásával mérhető legyen. Injektálás: vizsgálati oldat, valamint a) és c) összehasonlító oldat. Relatív retenció a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükózra (retenciós ideje kb. 12 perc) vonatkoztatva: 2- [ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz kb. 0,9. A két vegyület részlegesen vagy teljesen acetilezett származékai a kromatografálás körülményei között hidrolizálnak és mint 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükóz és 2-[ 18 F]fluor- 2-dezoxi-D-mannóz eluálódnak. A 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükóz és a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz csúcsának azonosításához az a) és a c) összehasonlító oldatoknak a szénhidrát-detektorral regisztrált kromatogramjait használjuk. Követelmények: fluor-18, 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükóz és 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz formájában: a fluor-18 összes radioaktivitásának legalább 95%-a; 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz: a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükózból és a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-Dmannózból eredő összes radioaktivitásnak legfeljebb 10%-a. B. Vékonyréteg-kromatográfia (2.2.27). Összehasonlító oldat. 30 mg R 1,2,3,4-tetra-O-acetil--D-glükopiranózt és 20 mg R glükózt enyhe melegítéssel 1 ml R vízben oldunk. Lemez: R VRK szilikagél lemez. Kifejlesztőszer: R víz-r acetonitril (5+95 V/V). Felvitel: kb. 2 µl. Kifejlesztés: 8 cm-es fronttávolságig. Szárítás: 15 percig levegőn. Előhívás: megfelelő detektorral meghatározzuk a radioaktivitás eloszlását; ezután a lemezt R tömény kénsav R metanollal készített, 75 g/l töménységű oldatába merítjük, és onnan kiemelve meleg légárammal vagy 150 C-on addig szárítjuk, míg az összehasonlító oldat kromatogramján a sötét foltok meg nem jelennek. Retenciós faktorok: [ 18 F]-fluorid kb. 0; 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükóz és 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz kb. 0,45; a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükóz és a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz részlegesen vagy teljesen acetilezett származékai kb. 0,8 0,95. Rendszeralkalmasság: összehasonlító oldat: a kromatogramon két, egymástól jól elkülönülő folt látható. Követelmények: fluor-18, 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükóz és 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz formájában: a fluor-18 összes radioaktivitásának legalább 95%-a; fluor-18, fluorid vagy a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-glükóz és a 2-[ 18 F]fluor-2-dezoxi-D-mannóz részlegesen vagy teljesen acetilezett származékai formájában: a fluor-18 összes radioaktivitásának

5 legfeljebb 5%-a. RADIOAKTIVITÁS A radioaktivitást kalibrált készülékkel mérjük. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni a milliliterben kifejezett, legnagyobb ajánlott dózist. SZENNYEZŐK Egyedi határértékhez kötött (specifikált) szennyezők: A, B, C, D, E. A. 2-klór-2-dezoxi-D-glükopiranóz (2-klór-2-dezoxi-D-glükóz), B. 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciklo[8.8.8]hexakozán (aminopoliéter), C. N,N,N-tributilbután-1-aminium (tetrabutilammónium), D. 4-(4-metilpiperidin-1-il)piridin, E. [ 18 F]fluorid.