Az allopátiától a homeopátiáig

Átírás

1 Az allopátiától a homeopátiáig Tőkés Béla 1, Tőkés Attila 2 1 Professor emeritus, Marosvásárhelyi Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem belatokes@yahoo.com 2 Homeopátiás szakorvos, Angio-Center Marosvásárhely homeopataster@gmail.com A MAGYAR TUDOMÁNY NAPJA ERDÉLYBEN EME, KOLOZSVÁR, november

2 Allopátia (alleopátia) : "Contraria contrariis curantur" Homeopátia, Friedrich Samuel Hahnemann (1810): "Similia similibus curantur"), Az allopátia szerint a gyógyszerek az emberi szervezet célmolekuláira, a receptorokr hatnak, az agonisták serkentik, az antagonisták pedig fékezik azok működését. Hagyományos gyógyszertervezés Racionális gyógyszertervezés Relenza fejlesztette ki az influenza ellen, azok közül a molekulák közül választva, amelyek a neuraminidase enzimmel lépnek kölcsönhatásba. Hasonló elvek alapján állítottak elő több gyógyszert a HIV fertőzések kezelésére, majd ben -az imatinib (a leukémia tirozin-kináz inhibitora) megtervezése volt jelentős. Ligandumtervezés, a szerkezet-tulajdonság összefüggése (QSAR). A kiválasztás kritériuma a ligándum és a receptorközötti kapcsolódás affinitása. Azaz, Böhm szerint: Entalpikus és entrópikus, lineárisan kapcsolódó tagok

3

4 Hagyományos gyógyszertervezéssel, próba-szerencse (serendipity) Racionális gyógyszertervezés (gyógyszer-hasonlóság). A Lipinski-féle 5-ös szabály: 1. a gyógyszermolekuláknak 500-nál kisebb a móltömegük, 2. a hidrogénkötésre alkalmas donoratomok száma kisebb 5-nél, 3. a hidrogénkötés-akceptorok száma kisebb 10-nél, 4. az oktanol-víz megoszlási hányados (Clog P) kisebb 5-nél és a lipofil-hatásosságot (Lipophilic efficiency, LiPE) A számítógépes kémia: a molekuláris mechanika és a molekuláris dinamika. A 2013-as kémiai Nobel-díjat (Martin Karplus, Michael Levitt és Arieh Warshel, megosztva), lehetővé tették a kétfajta megközelítés (a klasszikus és a kvantumfizika) egyesítését (többskálájú számítógépes modellezés) a bonyolult kémiai rendszereknél. Jelentősége gyógyszertervezésben. A kettő egyszerre történik. A félempirikus módszerek (a Hückel-féle közelítéses módszer, a CNDO, az INDO, a Gaussian-90 ab initio program stb.) és az idei kémiai Nobel-díj.

5 A molekuláris mechanika: a rendszer helyzeti energiája: A molekuláris dinamika (fs nagyságrendű intervallumokban, konformációs állapotok, energiagörbék) (360/szögnövekmény) (a forgásban résztvevő kötések száma) Randomizált technikák (a Monte Carlo dinamikus mechanika, az aktív analóg megközelítés, genetikus algorítmusok, a vizuálisan szemléletes molekulafelületek technikája, és mások).

6 A QSAR története. Az Európai Unióban a QSAR az ún. REACH - szabályozás része (Registration, Evaluation, Authorisation an Restriction of Chemicals). Hansch- Hammett- Taft-egyenlet pk a megjósolása log P Gyógyszerhasonlóság és a Lipinszki-szabály Újabb generációk, újabb dimenziók 1D-QSAR: az affinitást a pk a -val, a logp-vel stb. korrelálja 2D-QSAR: az affinitást bizonyos szerkezeti alakzatokkal korrelálja, pl. a kémiai konnektivitással 3D-QSAR: az affinitást a háromdimenziós térszerkezettel korrelálja, a ligandum és egy receptoregyüttessel 4D-QSAR: hasonló a 3D-hez, de a ligandumot többféle (konformációs-orientációs) alakzatban ábrázolja 5D-QSAR: hasonló a 4D-hez, de több scenáriummal az indukált változásokat (indukált alkalmazkodás, induced fit-scenarios) illetően 6D-QSAR: hasonló a 4 D-hez, de többfajta oldószermodellel

7 Újabb szemléletek a gyógyszertervezésben 1. A retrometabolizmusra alapozott felfogás (RMDD) Bodor (980): SAR, SMR, RMDD (retrometabolic drug design). A terápiás index optimalizálása (alacsony toxicitás, megnőtt terápiás hatékonyság CDS (chemical delivery system) SD (soft drugs), az izosztérikus-izoelektronos elv A RMDD általános vázlata, amely tartalmazza mind a CDS, mind az SD folyamatát Jelöléseki: D - gyógyszer; M i inaktív metabolitok; D 1...D n analóg metabolitoi; M 1...M n egyéb metabolitok; I 1 *...I n * - lehetséges reakcióképes köztitermékek; CDS 1...CDS n - a kiinduló CDS szakaszos metabolikus termékei, amelyekből az F és T funkciók lehasadtak.

8 CDS Az 1,4-dihidrotrigonellin/trigonellin redox-rendszer esetén A 1,4-dihidrotrigonellin/trigonellin rendszer

9 A β-blokkolók, fő farmakofor egysége a β- aminoalkohol.

10 19 soft és hard beta-blokkoló paramétereit hasonlítottuk össze: 1-izopropil-amino-propán-2-ol származékok A sztérikus (potenciális) energia, a megoszlásos állandó (log P) és a soft-jelleg A sztérikus energia és a besorolási tényező (ranking-faktor, RF)

11 Oxidatív metabolikus lebomlást szenvedő és aktív, toxikus közbeeső termékeket képező gyógyszerek, pl. a hidroxialkil oxo karboxi sorozat A bufuralol, 2-tert-butilamino-1-(7-etil-benzofuran-2-il)-etanol A bufuralol (a) és oxidatív termékei (b, c. d) farmakokinetikai adatai Log P a -CH 2 CH 3 H 4 3,71-9,23-3,08 2,51 b -CH(OH)CH 3 H 7 3,77-7,38-2,19 1,35 c -COCH 3 H 12 11,34-5,25-2,14 0,92 d -CH 2 CH 3 OH 4 8,41-6,50-1,91 2,12 Vegyület R1 R2 T ½ E st E torzió E dipoldipol

12

13 A kvaternér-ammónium só-típusú vegyületek

14 Az izosztérikus/izoelektronos lágyanalóg prosztaglandinok

15 A hidrokortizon típusú gyulladáscsökkentő kortikoszteroidok Különböző változtatásokkal kb. 120 eltérő hatású lágy analóg előállítása, a 17α és a 17β helyzet, a prednizolonból származtatott lotoprednol etabonát (Bodor) és csapata tervezte meg és állította elő, és úgy tekintik, mint az egyedüli

16 A lotoprednol etabonát: chloromethyl 17- ethoxycarbonyloxy- 11-hydroxy- 10,13-dimethyl- 3-oxo- 7,8,9,11,12,14,15, 16-octahydro- 6Hcyclopenta[a] phenanthrene-17-carboxylate

17

18 A zöld kémia (Green Chemistry) vagy környezetkímélő kémia

19 A DDT-származékok lágy klorofenotánok

20 1: Gyógyszer-toxicitás (D): T(D) = TD(i) + T(A1, A2,...An) + T(M1, M2,...Mn) + T(I*1, I*2,...I*n) A jelölések: TD(i); intrinszik toxicitás A1, A2,...An; analóg metabolitok D típusú hatással M1, M2,...Mn; más metabolitok I*1, I*2,...I*n; reactív köztitermékek TI = TD/ED; terápiás index TD = toxikus dózis ED = effektív dózis 2: Vegyszerek (C): T(C) = TC(i) + T(C1, C2,...Cn) + T(M1, M2,...Mn) + T(I*1, I*2,...I*n) SI = TD/EmD; biztonsági index EmD = maximális környezeti dózis

21 2. A kombinatórikus kémia alapjai Merrifield (1984-ben kémiai Nobel-díj), peptide, szilárd hordozókon Furka Árpád (1982), a megosztásos keverés. 10 millió/64 millió/hét A megosztásos keveréses eljárás szemléltetése A munka csupán lineárisan, a képzõdõ vegyületek száma exponenciálisan nõ. Párhuzamos szintézisek

22 A kombinatorikus kémia fénykorát éli. A gyógyszeriparban, az új évszázad szintetikus kémiája Az 5-HT 7 -receptor. az agy limbikus részeiben fordul elő, nagy szerepe van egyes mentális betegségek, például a skizofrénia és a depresszió kialakulásában. 64 vegyületből álló adattár A K i nevű vegyület szerkezete Tízezer új vegyületet Nagy előnye a számítógéppel vezérelt automatizálási lehetőség. Furka: tű a szénakazalban. A HTS-technológia (High Throughput Screening) Változás a kutatók gondolkodásmódjában

23 Tesztelés A Pfizer, a GlaxoSmithKline, a Hoffmann-La Roche, a Bayer, a Ratiopharm, a BASF (eredetileg Badische Anilin- und Soda-Fabrik), a DuPont, a Shell és mások. Teljesítményük mind a szintézisek, mind könyvtáraik szempontjából.

24 A kombinatorikus elektrokémia Lehetőségek a retrometabolitikus gyógyszertervezésben, különösen a lágy gyógyszerek esetén. Katódos és anódos elektródreakciók Az elektron (a szolvatált elektron) A polarográfia az elektródreakciók kinetikájának és mechanizmusának a kutatására. A lineáris szabadenergia összefüggések (LFER), mint a QSAR különleges kiterjesztései (Hamett, Taft, Hansch összefüggései).

25 Kémiai/elektrokémiai reakciók (CE, CEC stb.), in situ Memória-effektusnak az elektród 10 7 V/m erőterében Térbeli orientáció, szolvatáció, adszorpció, képességét, Wien-effektus) A higanycsepp-elektród a műanyag hordozó szerepét tölti be.

26 A nitronok (oxiazometinek) előállítása elektrokémiai kombinatorikával Színes nitroncsalád A benzodiazepin család, a klorodiazepoxid (1960)

27 Nitronok előállítása kombinatorikus elektrokémiai megoldással aromás nitrovegyületekből

28 "Kapcsolt kémiai/elektrokémiai reakciók kombinatórikus megoldásban" (EMT, VI. Vegyészkonferencia, 2000, kötet p ) A kanadai Yudin és Siu cikke ugyanevvel a címmel a Current Opinion in Chemical Biology folyóiratban, január olvashattuk, hogy megjelent Coulon a Merrifield-féle gyantaszemcsék helyett szénelektródokat javasolt, Sokcsatornás pszeudopotenciosztátot 64 munkaelektróddal Nanobiotechnológiás megoldások Elektrokatalitízis úton (pl. Pt, Pb és Rh kombinációjából 715 aktív ponttal) Az elektroszintézisek miniatürizálása, az eljárások robotizálása

29 Szakértői rendszerek A kombinatorikus kémia fontos trendje, hogy interdiszciplinárisan megalapozott, integrált szintetikus laboratóriumi-technológiai rendszerek jönnek létre a nagyteljesítményű biológiai szűrés (HTS) megnövekedett lehetőségeivel párhúzamosan.

30 A sorrend (ranking faktor, RF) Egy változat: 4 paraméter kategóriát használ, ugyanavval a súllyal, az izoszterikus/izoelektronos összefüggések leírására. a) a molekula méreteit és alakját leíró ζ deszkriptorok (V térfogat, S felület, O ovalitás) b) az elektronos/elektromos tulajdonságok, ε (μ diplólusmomentum, α átlagos polarizálhatóság, I ionizációs potenciál) c) oldékonyság/megoszlási együttható, P ( log W, log P) d) az atomtöltés eloszlása a változatlan szakaszokon (q) Mindezek a paraméterek optimizálhatók, és fontos szerepet játszanak a kötési és a transzportjelenségek meghatározásában, az izosztérikus/izoelektronos analógia leírásában. Külön szubrutin, kisérlet értékeli a hidrolitikus metabolizmus sebességét.

31 A sorrend faktor (RF) kiszámítása Kiszámítjuk a vezérmolekulához képest észlelt különbségeket. Minden P tulajdonság esetén egységnek tekintjük annak az i analógnak a faktorát (RF P i = 1), amelynél a legkisebb abszolút eltérés észlelhető a vezérhez képest: Δi = abs P i - P o. Minden további j analóg esetén a megfelelő relativ különbségeket használjuk (RF P j = Δ j /Δ i ). Minden kategóriából (ζ, nagyság/alak, ε, elektromos, elektronos, P, oldékonyság, megoszlás, q, az atomi töltések eloszlása) kiszámítjuk a megfelelő RF-ek középértékét RF ς = ( RF v + RF s + RF o )/3 ; RF ε = (RF μ + RF α + RF I )/3. RF p = ( RF lgp + RF lgw )/2 ; RF q A végeredmény: RF = (RF ς + RF ε + RF p + RF q )/4 Minél kisebb a kapott érték, annál jobb az analógia. Darvas Ferenc CMT (ComGenex Matrix Technology) robotokkal, speciális gyártókészülékekkel és szakértői rendszerekkel támogatott nagyhatékonyságú párhúzamos szintézis-technológiák együttese.

32 Példa: az eszmolol A homo-metoprolol lágy analógjai

33 A NO second-mesenger A nitronok mint a NO molekuláris csomagjai Az oxiazometinek biológiai hasznosíthatóságának kiterjesztése 3. Molekuláris csomagolás, zárványkomplexek Bodor és munkatársai, az enkefalin és a tirotropin szállítása, BBB Molekuláris csomagolás (molecular packaging) stratégiája A neuropeptidek molekuláris csomagolása.

34 Zárványkomplexek ciklodextrinekkel Szupramolekulák, enzim- és receptor-modellek, királis szelektorok a kombinatórikus kémiában

35

36 A Chiralbase kb királis vegyület és az optimális szelektorok

37 A gyógyszerek kb. 50 %-a királis vegyület, az R és S hatása Thalidomid (Contergan), királisan tiszta készítmények Halmozott izoméria, piretroidok, a zöld kémia hasznosíthatja 36 piretroidot modellezése és összehasonlítása A ciklodextrinek mint szelektorok, királis központjaik, az indukált megfelelés, (induced fit) A H - S kompenzációs effektus forrása. A kísérletileg megfigyelt H - S lineáris összefüggés a következő egyenletekhez vezet: Δ H O = β S o Δ G O = H O - T S G O = (1 T/β) H O Az Izokinetikus/izoekvilibrikus pontban (β)

38 A kívül hidrofil-belül lipofil közeg szabálya. A szabálysértés okai. A vízmolekulák a ciklodextrin-kavitás belseje irányába is kifejthetnek hidrogén-híd kapcsolatot. A kiterjedt (expandált) hidrofób kavitás jelensége, az N C 7 esetén megnövekedett hidrofób térrész a vízmolekulák átrendeződése. A vízmolekulák kiszorítása a ciklodextrin üregéből és közvetlen közeléből a vízfázis belseje felé, valamint a szomszédos vízmolekulák átrendeződése meghatározó szerepet tölt be a komplexképzés termodinamikájában.

39 A minőség és a mennyiség összefüggése A homeopátia (Similia similibus curantur), Hahnemann ( ) Az allopátia (Contraria contrariis curantur) Dobrescu a klasszikus farmakológia ismeretrendszeréből logikus úton jutott el a homeopatikus szemlélethez (az információs farmakológiához) Az ütközések okai A homeopátiás alkati kezelés, nem csak a fizikálisan megjelenő tünetekre van hatással, a mentális állapotot is befolyásolja. Azonban egy szer, az ember alaptermészetét soha nem tudja megváltoztatni, legfeljebb olyan lehetőségeket hoz a felszínre, amelyek mindig is ott szunnyadtak benne. A homeopátia az allopátiával ellentétben nem betegséget gyógyít, hanem magát az embert aki a betegségtől szenved.

40 Mérföldkövek : 1988: a vízstruktúrák memóriája 1990: a vízmolekulák olyan szerkezeteket hoznak létre, amelyek elektromágneses jeleket képesek elraktározni 1991: a homeopátiás anyagok elektromágneses jeleket adnak le, amelyek az oldott anyagra jellemző domináns frekvenciákkal jellemezhetők 1991: a potenciálás molekuláris klasztereket hoz létre a vízben 1999: a potenciálás megváltoztatja a víz tulajdonságait 2001: nanotömörülések képződnek 2003: megalkotják a kvantum makro-összefonódás modelljét 2005: a potenciálás megváltoztatja a víz szerkezetét 2007: az ütverázás kolloidális nanorészecskéket hoz létre 2008: a homeopátiás szerek stabilisak, és klatrát-típusú, mérhető tulajdonságokkal leírható nano-heterogén-molekuláris hidrát vízstrukturákat hoznak létre 2008: a hígítás meghatározza a nano-buborékok sűrűségét 2009: a potenciálás hozza létre a nano-strukturákat 2010: nanorészecskék létrejötte 200C potenciállal 2011: a potenciálás a vízmolekulákból nanoméretű tartományokat (domének) hoz létre 2011: nanokristályok megjelenése15c potenciálnál 2012: a nanorészecskék megmaradnak az Avogadro-határ alatt is Georgios Vithoulkas görög homeopata (1996): alternatív Nobel-díja.

41 Az információn alapuló gyógyászat a 21. század gyógyászata Folyamatosan információs és energetikai kapcsolatban állunk egymással és az egész világegyetemmel. Stressz, eustressz és distressz Az acetilszalicilsav példája A fő kérdés A potenciálás fő mozzanatai: a sorozatos nagy hígítás és az ütverázás A sorozatos hígítás, decimális (D) centezimális (C), pl. 1 mólos ősoldatból 12C A memória-effektus általánosítása

42 A hidrogén-híd kötések és cseppfolyós víz szerkezete A víz ls az arany-arány (aranymetszés) törvénye azaz: Az aranyarányt numerikusan a Φ 1,618 irracionális szám írja le. Reciprok értéke φ 0,618.

43

44 A víz térszerkezete, konformációk Az aranyarány A vízrajok konformációs viszonyai és a molekulák, ionok, szabadgyökök erőtere Kapcsolódás a receptorokhoz, ok-okozati láncolat A mesterséges receptorok modelljei. Pl. a zárványkomplexek host-guest, acceptor-ligandum és a konformációs viszonyok A rend és a káosz egyidőben jelen van

45

46 Kirlian-aurák

47 Az aranyarány és a Fibonacci-sorok :minden tag a megelőző két tag összege: (0), 1, 1, 2, 3, 5, 8, 13, 21, 34, 55, 89, 144, 233 stb. Általánosabb sorozatok (Lucas, Binet stb.) A Pascal-féle háromszögből is.

48 Az arany-arány és a Fibonacci-sorozat tagjai a harmadiktól kezdve gyakorlatilag egybeesnek. Addig csökkenő amplitúdiójú hullámgörbét adnak. Az oszcilláció mint (talán univerzális) természeti jelenség

49 A Fibonacci-sorozat (és egyéb sorozatok) és a homeopatiás potenciálás kapcsolata. Rozencwajg, Roz, az optimális potenciálás megállapítása az aranyarány (1 : 1,618) és a Fibonacci-féle sorozat alapján Gyakorlati homeopatiás célokra a Fibonacci-sort a legalacsonyabb potenciával kezdik. Ez a centezimális skálán 3C vagy 5C a hatóanyagtól függően. Ha 3C-vel kezdenek, a sorozat többi tagjai az 5C, majd 8C (3+5), utána a 13C (5+8), 21C, 34C, 55C, 89C, 233C stb. Roz a potenciák exponenciálisan nőnek, és kitűnő eredményekhez vezetnek. Pl egy 5C potenciálos dózissal kezdve, majd később ugyanazt a gyógyszert 8C potencia-adagolással folytatva az 40C-vel volt egyenértékű (5x8); ha a következő dózis 13C volt, ezek összhatása 520C-vel lett egyenértékű (13x40), és így tovább.

50 Az ütverázás nem hagyható el, ez beavatkozás tíz-tizenötezer atmoszféra nyomásváltozás hatásának felel meg, ami elegendő a víz (és más molekulahalmazok) szerkezetének a megváltoztatására. Az ütverázás szükséges és energetikailag elégséges feltétel. Szerkezeti (az információ tárolása és továbbítása) szempontból a hígítás is szükséges. Chaplin (2007): a klaszterek stabilitása a hígítással nő, összhangban van az Arndt-Schulz-féle szabállyal (1888). A két művelet együttesen teljesíti a szükséges és elégséges feltételt. Energia közlése más úton (pl. fényinterferenciás berendezéssel)

51 Az ütverázás útján közölt energia kumulálódik, mechano-vegyi hatásokhoz vezet, Az ultrahang-kémia analógiája az ütverázással. Aktív és passzív tartomány A Casimir-effektus és a szonokémía Szonolumineszcencia, (hangfényeffektus) Julian Schwinger, Nobel-díjas fizikus, a vákuum energiája

52 A kvantum összefonódás (entanglement) fogalma Erwin Schrödinger, Nobel-díjas, 1935 Einstein-Podolsky-Rosen-paradoxon, 1930 Az összefonódott egységekre, mint teljes rendszerek Montaignier, Nobel-díjas (2009): a szervezett vízhalmazok (nanorészecskék, domainek) elektromágneses jeleket képesek váltani a külvilággal és egymás között. Ez a rezonancia különleges esete, és teljesíti a kvantum összefonódás feltételeit. A kvantum összefonódás modelljét már 2003-ban megalkották. A kötésekre, a kvantumelméletet kell alkalmazni, a kötésekben résztvevő elektronok a részecske-hullám kettősség, a Heisenberg-féle bizonytalanság elvét tükröző kvantált bondonok jellegét mutatják. A részecskepárok bármelyike állapotának megváltozása "ikerpárja" megváltozásához is vezet - mindenféle időbeli késlekedéstől mentesen és térbeli távolságtól függetlenül (itt nem érvényesül a fénysebességlimit sem).

53 Mae-Wan Ho, 1990, a víz kvantumkoherenciája maga az élet (Life is Water's Quantum Jazz). Megmutatkozik a kvantum kooperativitás is a vízmolekulák között kialakuló H-hídakon keresztül, azaz a lokális egységek közötti kölcsönhatások globális hatásokhoz vezetnek, amelyek szupramolekuláris klaszterek kialakulását eredményezik. Ilyenek pl. az ikoszaéderes alakzatok, (H 2 O) 280. Ezt Klein kvantumkémiai számításokkal bizonyította be. A kvantumösszefonódás és kölcsönhatások felfogása (és gyakorlata) összhangban van Tesla torziós hullámaival (1900), amelyet később (1970-től kezdve) Kozirev terjesztett ki a különböző (köztük a víz-domainek szerkezetét leíró) rendszerekre.

54 Összefoglalóan Köszönöm, hogy velem maradtak! A gyógyszer kiválasztása után fontosságban a potenciálás következik. Rozencwajg The Potency.(Advanced Prescribing in Homeopathy,2010) Dale (Mind, Body, Meridian, ), perspektívában a Fibonacci-potencia-skála alkalmazása ad lendületet. A jéghegy Rajtunk múlik: belépünk-e az aranykapun?