AMPA receptorra ható vegyületek és prekurzoraik szintézise

Átírás

1 EGIS Gyógyszergyár Rt. Kémiai Kutatási Főosztály AMPA receptorra ható vegyületek és prekurzoraik szintézise Ph. D. értekezés Készítette: Lukács Gyula okleveles vegyészmérnök Témavezető: Dr. Simig Gyula c. egyetemi tanár Budapest 2004.

2 Tartalomjegyzék 1. BEVEZETÉS 1 2. ÚJ, EM-KMPETITÍV AMPA ATAGISTÁK SZITÉZISE A nem-kompetitív AMPA antagonista 2,3-benzodiazepinek irodalma Célkitűzés Irodalmi eljárások 1-szubsztituált ftalazinok előállítására A SYM-2207 új, klórral szubsztituált analogonjainak szintézise ÚJ, PZITÍV AMPA MDULÁTRK PREKURZRAIAK SZITÉZISE A pozitív AMPA modulátorok szerkezete, biológiai szerepe Célkitűzés Benzol-származékok lítiálásának rövid áttekintése Benzaldehid-acetálok és acetofenon-ketálok lítiálása az irodalomban Klórbenzolok lítiálása az irodalomban Új, orto-funkcionalizált acetofenon-származékok előállítása Új, orto-funkcionalizált benzofenon-származékok előállítása KÍSÉRLETI RÉSZ Alkalmazott műszerek A 2.4 fejezethez tartozó kísérletek A 3.6 fejezethez tartozó kísérletek A 3.7 fejezethez tartozó kísérletek ÖSSZEFGLALÁS SUMMARY IRDALMJEGYZÉK MELLÉKLETEK A Ph.D. értekezés tézisei Ph.D. thesis A doktori értekezés tárgykörével kapcsolatos publikációk A doktori értekezés tárgykörével nem kapcsolatos saját publikációk A doktori értekezés tárgykörével kapcsolatos publikációk másolata 112

3 1 1. BEVEZETÉS Az emlősök központi idegrendszerének (CS) gyors ingerület-átvitelében meghatározó szerepet játszanak a serkentő, vagy más néven excitátoros aminosavak (excitatory amino acids, EAA s). A serkentő aminosavak közül élettani és kórélettani szempontból egyaránt az L-glutaminsavat tekintik elsődleges jelentőségűnek. 1 HC CH H 2 L-glutaminsav Az L-glutaminsav (glutamát) az élővilágban elterjedten előforduló aminosav, amely nemcsak fehérjék, illetve peptidek alkotóelemeként, hanem szabad formában is nagy mennyiségben van jelen valamennyi sejttípusban. A szabad glutamát számos anyagcsere-folyamatban vesz részt és meghatározó szerepe van a központi idegrendszer működésében. élkülözhetetlen továbbá az emlékező és a tanuló funkciókban is. A serkentő aminosavak neurotranszmitter szerepe csak az 1980-as évek elejére vált általánosan elfogadottá. 2 A glutamát neurotranszmitter szerepének jelentőségét érzékelteti az a becslés is, mely szerint a központi idegrendszerben a szinapszisok mintegy 70 %-a glutamáttal működik. 3 agy lendületet adott a kutatásnak az a felismerés, hogy a glutamát rendszer károsodása szerepet játszhat számos idegrendszeri és pszichiátriai rendellenesség létrejöttében, úgymint az epilepszia, a Parkinson-, a Huntigton-, az Alzheimer-kór, a skizofrénia és más pszichikai trauma, illetve a gyógyszerfüggőség kialakulásában. Jelentős a szerepe a glutamátnak az ischaemiás állapotok okozta idegsejtpusztulásban is. 4 A glutamát receptorokat két csoportba sorolják: ioncsatornákhoz kapcsolt ionotróp receptorokra, 5 valamint a G-proteinnel, illetve a sejten belüli másodlagos hírvivő utakkal kapcsolt metabotróp receptorokra. 6 Az ionotróp receptorok alcsoportjait exogén ligandumjaikkal (agonistáikkal) különböztetik meg és nevüket is ezekről a ligandumokról kapták (1. ábra): 3,7

4 2 1. -metil-d-aszpartáttal (1) szelektíven aktiválhatók az MDA receptorok, 2. 2(S)-amino-3-(3-hidroxi-5-metilizoxazol-4-il)propionsavval (2) szelektíven aktíválhatók az AMPA receptorok, 8 3. káinsavval (3) szelektíven aktíválhatók a kainát (KA) receptorok. glutamát receptorok (GluR) ionotróp receptorok (i-glur) metabotróp receptorok (m-glur) MDA AMPA KA HC CH H CH HC R S S HMe H H 2 CH ábra Mielőtt az AMPA és a KA receptorokat megkülönböztették, együtt non-mda receptoroknak nevezték őket. Érdemes megjegyezni, hogy az AMPA és KA receptorokra történő felosztásnak ma még elsősorban csak molekuláris biológiai szempontból van jelentősége. Farmakológiailag az AMPA és a KA receptorok sok átfedést mutatnak, közösek az agonistáik és antagonistáik. A kainát receptorok pontos szerepe még kevéssé tisztázott. Jól ismert az AMPA receptorok szerepe olyan akut agyi károsodások esetén, mint az érelzáródás következtében kialakult ischaemiás állapot (stroke) vagy a baleseti agysérülés. Ilyenkor az elsődlegesen sérült agysejtekből glutamát szabadul fel és a nem károsodott szomszédos sejtek AMPA receptorait aktíválva nátrium- és kálcium-ion áramlást indít meg a sejtekbe, ami ahhoz vezet, hogy ezek a sejtek is elpusztulnak. A

5 3 károsodott agyterület tehát sokkal nagyobb lesz, mint amit az elsődleges károsodás indokol ( excitotoxicitás ). Ezt a másodlagos károsodást lehet AMPA antagonistákkal kivédeni. Különösen előnyösek lehetnek ilyen esetben a nem-kompetitív AMPA antagonisták, amelyek nem versengenek a nagy koncentrációban jelenlévő glutamáttal, ezért alacsony koncentrációban is hatékonyak lehetnek. A 80-as évek elején a budapesti Gyógyszerkutató Intézetben (GYKI) felfedezték, hogy a GYKI H-2,3-benzodiazepin típusú vegyület (4, 2. ábra), centrális görcsgátló és izomrelaxáns hatását az AMPA receptorok nem-kompetitív gátlása révén fejti ki. 9 Ennek a felismerésnek a nyomán a GYKI-ben jelentős kutatások kezdődtek új, 2,3-benzodiazepin típusú AMPA receptor antagonisták felfedezésére. E munka kiemelkedő eredménye a talampanel (5, GYKI-53773), amelynek klinikai fejlesztése folyik jelenleg. CH 3 CH 3 CH 3 H 2 H 2 4 (GYKI-52466) 5 (GYKI-53773) talampanel 2. ábra A későbbiekben, részben a GYKI-tel együttműködve, az EGIS Gyógyszergyár Rt. is bekapcsolódott az AMPA antagonisták kutatásába. Ennek a jelentős kutatási területnek egyik részéhez tartozik a 2,3-benzodiazepinekkel rokon szerkezetű dihidroftalazin-származékok vizsgálata. Disszertációm első részében az új, ftalazin típusú, nem-kompetitív AMPA antagonisták szintézisére irányuló munkámat mutatom be. A második részben új, várhatóan pozitív AMPA modulátor (PAM) molekulák prekurzorainak szintéziséről számolok be. A pozitív AMPA modulátorok biológiai szerepét majd ott ismertetem.

6 4 2. ÚJ, EM-KMPETITÍV AMPA ATAGISTÁK SZITÉZISE Mielőtt saját munkám ismertetésére rátérek, összefoglalom azokat az irodalmi előzményeket, amelyek munkám célját meghatározták A nem-kompetitív AMPA antagonista 2,3-benzodiazepinek irodalma A GYKI-ben, a Bevezetésben már említett GYKI (4) vegyület szerkezetéből kiindulva, a hatás-szerkezet összefüggéseket és a toxikológiai eredményeket figyelembe véve, két 3,4-dihidro-2,3-benzodiazepin-származék emelkedett ki: a 3-acetilcsoportot tartalmazó GYKI (6, 3. ábra), amelynek egyik enantiomerje a klinikai vizsgálaton lévő talampanel (5, 2. ábra), és a 3-metilkarbamoil szubsztituenssel rendelkező GYKI (7). 10 CH 3 R H 2 6, GYKI (R: CH 3 C) 7, GYKI (R: CH 3 HC) 3. ábra Sokáig úgy tűnt, hogy a hatékony molekulák szerkezetének elengedhetetlen szerkezeti eleme a metiléndioxi-csoport és az 1-es helyzetű 4-aminofenil szubsztituens. Ennek figyelembevételével az EGIS-ben a 4-es helyzetű szubsztituens módosításával 8 típusú vegyületek és 3,4-dihidroszármazékaik előállításán kezdtek el dolgozni (4. ábra). 11 A GYKI es helyzetben cianocsoporttal szubsztituált származéka, az

7 5 EGIS-8332 (9) az egyik leghatékonyabb vegyületnek bizonyult. 12 Érdekes megemlíteni, hogy a GYKI-ben hatásosnak találták a 10 3-acetil-3H-2,3-benzodiazepint is. 13 R C CH 3 CH 3 CH 3 H 2 H 2 H 2 8 9, EGIS R: CH 2 R 1 R 2, CR 1 R 2, H 4. ábra Ugyancsak a GYKI kutatói fedezték fel, hogy a metiléndioxi-csoport klóratomokkal helyettesíthető. A 7,8-diklórszármazékoknál is hatékonyabbak a 8-klórszármazékok, amelyek közül kiemelkedett a GYKI-54605, amelynek hatékony enantiomerje az R-(-)-GYKI (11, 5. ábra). 14,15 CH 3 CH 3 H 2 11, GYKI ábra

8 6 Saját munkámmal párhuzamosan további lényeges új eredmények születtek az előzőekben említett kutatások folytatásaként, amelyeket a teljesség kedvéért megemlítek. A GYKI-ben a 2,3-benzodiazepingyűrű c oldalánál különböző azolgyűrűkkel kondenzált származékokat szintetizáltak, amelyek közül a 12 vegyület emelkedett ki. 16,17 Az EGIS-ben jelentős új felismerés, hogy az aminocsoport orto- -helyzetébe bevezetett metilcsoport (ld. 13) jelentősen javítja a molekula metabolikus sajátságait. 18,19 CH 3 CH 3 CH 3 X Y R CH 3 H 2 H 2 H 2 12, GYKI , EGIS X, Y = H, CH 2, CH 3 R = H, Alk, CCH 3, CHAlk 6. ábra yilvánvalóan a GYKI és az EGIS 2,3-benzodiazepin kutatásaitól ihletve olasz kutatók gyakorlatilag az összes fentiekben ismertetett molekula 4-on-származékát (14) elkészítették és hasonló receptoriális és farmakológiai hatásokat észleltek. 20 A szintetikus munkákkal párhuzamosan folyt a 2,3-benzodiazepinek biokémiai és farmakológiai jellemzése. Megállapították, hogy ezek a vegyületek az AMPA receptoroknak egy ún. allosztérikus kötőhelyéhez kapcsolódva befolyásolják az ioncsatornák működését. A vegyületcsalád egyes tagjai, szelektivitásuk és egyedi hatásmódjuk miatt, referens vegyületekké váltak a glutamát receptorokkal kapcsolatos kutatásokban. Az 1-(4-aminofenil)-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepinek (22) általános előállítását mutatja be a 7. ábra. A szintézis többnyire a megfelelő 15 fenil-acetonból indul. A 15 fenil-acetonból nyert 16 alkohol-származékot Friedel-Crafts jellegű reakcióval 17 izokrománná alakítják, amelyből diketonon (18), illetve a diketonból sav hatására keletkező pirílium-són (19) keresztül állítják elő hidrazinos gyűrűzárással

9 7 a 20 2,3-benzodiazepin alapvázat. A szintézis utolsó két lépése a 3,4-kettőskötés, majd a nitrocsoport redukciója. X CH 3 Y 15 CH X CH 3 X X CH 3 CH 3 H 2 H Cr 3 Y Y Y HX 2 18 X CH 3 X CH 3 X CH 3 Y H 1. abh 4 1. H 2 / Pd Y H 2 H 2 Y + X H ábra

10 Célkitűzés 1996-ban a Symphony cég kutatói közzétették, 21 hogy a SYM-2207 és a SYM jelű 1,2-dihidro-6,7-metiléndioxiftalazinjaik (22) nem-kompetitív AMPA receptor-gátlóknak bizonyultak (8. ábra). Szerkezeti hasonlóságuk a hasonló hatású 2,3-benzodiazepinekkel nyilvánvaló. CH 3 Y H R X R 1 R 2 H 2 22a SYM-2207 (R=Bu) 22b SYM-2206 (R= Pr) H 2 23, célvegyületeink X: H, Y: H, CH 3 8. ábra A közlemény megjelenésekor úgy gondoltuk, csak mi vagyunk annak az információnak a birtokában, hogy a metiléndioxi-csoport legalábbis a 2,3- -benzodiazepinek esetében egy vagy két klóratommal helyettesíthető anélkül, hogy az AMPA antagonista hatás elveszne. Ezért célul tűztük ki a 22 ftalazinok olyan analogonjainak szintézisét, amelyek a metiléndioxi-csoport helyén egy vagy két klóratomot tartalmaznak (23). Velünk párhuzamosan mások is dolgoztak AMPA antagonista 1,2-dihidroftalazinok szintézisén. Pei és munkatársai 6-fluor- és 6-metoxi-1,2-dihidroftalazinokat állítottak elő (24, 9. ábra). 22 A GYKI-ben pedig a megfelelő benzodiazepinek analógiájára, a 25 általános képletű ftalazinokat szintetizálták. Ez utóbbiak azonban nem bizonyultak hatékonynak. 23

11 9 R' CH 3 H R X Y Z R H 2 24 R = Et, Pr, Bu R'= F, Me H 2 25 X, Y = -CH 2 - X = H, Y = Z =, CH R = alkil, aril 9. ábra Szintén AMPA antagonista ftalazinszármazékokra (26, 27) jelentett be szabadalmakat a Schering AG (10. ábra). 24,25 CH 3 HCH 3 CH ábra 2.3. Irodalmi eljárások 1-szubsztituált ftalazinok előállítására Ftalazinokat leggyakrabban 1,2-diacilbenzolokból (28) hidrazinos gyűrűzárással állítanak elő. 1,2-Diacilbenzolokat etanolos közegben hidrazin-hidráttal reagáltatva 1,4-dialkil- 26, 1,4-diaril- 27,28 és 1-alkil-4-arilftalazinokat 29,30 (29) kaptak jó termeléssel

12 10 (11. ábra). A reakcióban természetesen használhatók aldehidek 31 és oxovegyületek prekurzorai (geminális dikloridok, 32 ketálok, 21, 22 stb.) is. R 1 R 1 2 H 4 / EtH reflux R R ábra Maga a gyűrűzárás igen egyszerű reakció. Az igazi szintetikus problémát az orto- -diacilbenzol-származékok előállítása jelenti. Erre két út kínálkozik. Az egyik lehetőség, hogy a megfelelő szubsztituenseket (vagy prekurzoraikat) klasszikus aromás elektrofil szubsztitúciós reakciókkal vezetjük be az aromás gyűrűbe. Ennek a reakciótípusnak a hátránya, hogy a benzolgyűrűben lévő szubsztituensektől függően általában izomerek keveréke keletkezik és a kívánt orto-diszubsztituált-származék csak speciális esetekben nyerhető jó termeléssel. A másik, ma már szintén klasszikusnak számító lehetőség, az irányított orto-lítiálást követő funkciós csoport bevezetés. Természetesen ennek a módszernek az előfeltétele a lítiálást megfelelően irányító csoportok jelenléte a szubsztituálandó molekulában. Ha ezek megvannak, sok esetben regioszelektíven alakítható ki a kívánt új funkciós csoport. További szubsztituensek vezethetők be a ftalazin heterogyűrűjének szénatomjaira Grignard-reagensekkel vagy alkil-lítiumokkal. Mustafa és mtsai alkil- és 1-arilftalazinokra (30) Grignard-vegyületet addícionáltak, majd a keletkezett dihidroszármazékot (31) kálium-hexacianoferrát(iii)-tal ftalazinná (32) oxidálták és így a 4-es helyzetbe egy új szubsztituenst vezettek be (12. ábra).

13 11 R R R 1. Me 2 (CH 2 ) 3 Mg K 3 [Fe(C) 6 ] 2. H 2, H + H H (CH 2 ) 3 Me 2 (CH 2 ) 3 Me R= (CH 2 ) 3 Me 2, Ph, 4-C 6 H ábra Hasonlóképpen alkil-lítium vegyületek is addícionálhatók. Hirsch és rphanos metil-lítiumot addícionáltak ftalazinra. 34 A kapott 1-metil-1,2-dihidroftalazin (34) könnyen, a jelenlévő levegő oxigénjének hatására 1-metilftalazinná (35) oxidálódott (13. ábra). 1. CH 3 Li, THF, 0 C H 2 2. H ábra A SYM-2207 ftalazinvázának kiépítéséhez szükséges orto-dioxoszármazékot (39) a 36 brómvegyület lítiálását követő, 4-(difenilimino)--metoxi--metilbenzamiddal (38) történő acilezéssel kapták (14. ábra) ban a brómatom bevezetésére azért volt szükség, mert enélkül a lítiálás a metiléndioxi- és a ketálcsoport közötti helyzetbe történne (ld. később 26. ábra). 35 A 39 benzofenon-származékot hidrazin-monohidrokloriddal reagáltatták és így egy lépésben kapták a 40 1-(4-aminofenil)ftalazin-származékot. Ezután az aminocsoportot acetilezték (41), majd metil-lítiumot addícionáltak a molekulára (42). A karbamoilcsoportokat izocianátokkal vezették be 42-be, majd a kapott 43 vegyületeket dezacetilezve nyerték a 22 célvegyületeket. A 24 jelű 6-metoxi- és a 6-fluorftalazin-származékot is ugyanígy állították elő.

14 12 CH 3 CH 3 Ph + 37 Li BuLi / THF -78 C 36 Br 38 Ph 64 % H 2 -H 2.H Ac 2 94 % 85 % 39 Ph 40 H 2 41 HAc Ph CH 3 Li 4 ekv. 45 % H-R RC H 86 % 43 HAc 42 HAc ah / MeH 82 % H-R H 2 22a, SYM-2207: R = Bu 22b, SYM-2206: R = Pr 14. ábra

15 A SYM-2207 új, klórral szubsztituált analogonjainak szintézise 36 Amint már említettem, célul tűztük ki a 23 típusú klórral szubsztituált ftalazinok szintézisét. A 15. ábrán mutatjuk be retroszintetikus elemzésünket. Y X R 1 R 2 X H X CH X CH a b X H 15. ábra A 23 célvegyületeket 44 1-nitrofenilftalazinokból terveztük előállítani. A nitrocsoport redukcióját követően lényegében a SYM-2207 esetében megismert szintézisút járható. A 44 jelű vegyületek prekurzorai a 45 orto-dioxovegyületek. A 45a (X=) diklórszármazék várhatóan könnyen előállítható klasszikus Friedel-Crafts kémiával: 37,38 3,4-diklórtoluol (46a) nitrobenzoilezésével, majd a metilcsoport oxidációjával. A 46b (X=H) monoklórszármazék esetében a hasonló nitrobenzoilezés az

16 14 irodalom szerint izomerek keverékéhez vezet. 39 Minthogy a munkánknak ebben a stádiumában nem tudtunk jobb, például lítiumorganikus szintézisutat javasolni, ennél a megoldásnál maradtunk. A 3,4-diklórtoluolból 4-nitrobenzoil-kloriddal végzett Friedel-Crafts reakcióval állítottuk elő a 47a jelű benzofenon-származékot (16. ábra). Ezt követően a metilcsoportot irodalmi analógiák alapján 40,41 króm(vi)-oxiddal ecetsav-anhidrid jelenlétében oxidáltuk a megfelelő benzaldehid-diacilállá (48a). A diacilált hidrazin- -monohidráttal reagáltatva megkaptuk a 44a ftalazinszármazékot. CH 3 2 Al 3 CH 3 Cr 3 Ac 2, H 2 S 4 CH(Ac) 2 53 % 42 % 46a 2 47a H 2 -H a 91 % ábra 44a 4-Klórtoluolból (46b) kiindulva a Friedel-Crafts benzoilezés az irodalomban leírtakkal megegyezően két terméket (47b és 49, 17. ábra) szolgáltatott (a metilcsoporthoz, illetőleg a klórhoz képest orto-benzoilezett-származékot) 1:1 arányban.

17 15 CH 3 2 Al 3 61 % CH 3 + C H 3 46b b 49 Cr 3 Ac 2, H 2 S 4 44 % H 2 -H 2 33 % CH(Ac) 2 + (Ac) 2 HC b 48b ábra A két vegyületet nem tudtuk kristályosítással elválasztani, sem a Friedel-Crafts acilezés, sem a metilcsoport oxidációja után. Hidrazinos gyűrűzárásra viszont csak a 48b vegyület képes, az 50 pedig nem. A rosszul oldódó 44b ftalazin a reakcióelegyből kikristályosodott. 23a-e célvegyületeinket a következőképpen állítottuk elő: 44 ftalazint nátrium- -tetrahidridoboráttal az 51 jelű 1,2-dihidrovegyületetté redukáltuk (18. ábra). A 2-es pozícióban a karbamoilcsoport kialakítására új módszert alkalmaztunk, amely kutatócsoportunkban, az oxindolok -karbamoilezésénél már bevált vegyületet -fenoxikarbonileztük, majd a megfelelő 52 vegyület nitrocsoportját katalitikus hidrogénezéssel redukáltuk. Ezután 53 -fenoxikarbonil-csoportját különböző aminokkal reagáltatva 23a-e célvegyületekhez jutottunk. Módszerünkkel a 22 (SYM , 2207) vegyületek előállításakor alkalmazott izocianátos eljárással 21,22 ellentétben (14. ábra) nemcsak -szubsztituált, hanem,-diszubsztituált karbamoilszármazékok is előállíthatók.

18 16 X abh 4 X MeH, CH 2 2 H -CR vagy Ac 2 X R % % H 2, Pd/C % X R 1 R 2 HR 1 R 2 X R % H 2 H 2 23a-e 53 44, 51 X a b H 52, 53 X R a Ph b Et c H Me d H Ph 18. ábra 23 X R 1 R 2 a H Bu b H Pr c H d (CH 2 ) 4 e H H Bu Érdekes megemlíteni, hogy a megfelelő etoxikarbonil-származék (53b) nem alkalmas az -karbamoilcsoportok kialakítására, miként ezt az oxindolok esetében is tapasztalták kutatócsoportunkban. A 23f-i ftalazinok 1-metilcsoportját az irodalomból ismert módon, 21,22,34 metil- -lítium addíciójával vezettük be (19. ábra). Minthogy a nitrocsoport alkil-lítiumokkal általában nem kompatibilis, először 44-et vaspor és tömény sósav jelenlétében

19 17 redukáltuk, majd az aminocsoportot ecetsav-anhidriddel acetileztük (55). Ezt követően metil-lítium addícióval megkaptuk az 56 1-metil-1,2-dihidroftalazin-származékot, amelyet a korábbiakat figyelembe véve klórhangyasav-fenilészterrel acileztünk. Az 57 fenilészter-származékokat aminokkal reagáltattuk, végül pedig az acetil- -védőcsoportot eltávolítva megkaptuk a célvegyületeket (23f-i). X Fe / cc. H EtH X % % Ac 2 / MeH X 2 H 2 HAc MeLi / THF % X Me HAc R 1 R 2 HR 1 R % X Me HAc Ph CPh TEA THF % X Me H HAc ah H % X Me R 1 R 2 44, X a b H 23, 58 X R 1 R 2 f H Bu g H h -(CH 2 ) 4 - i H H Bu H 2 23f-i 19. ábra

20 18 Összefoglalva elmondhatjuk, hogy sikerrel valósítottuk meg a SYM-2207 klórral szubsztituált analogonjainak a szintézisét. Eljárásunkkal nemcsak -szubsztituált, hanem,-diszubsztituált karbamoil-származékokat is elő tudtunk állítani. A biológiai vizsgálatra küldött vegyületeink AMPA antagonista hatása sajnos nem igazolta várakozásunkat, farmakológiai hatásuk elmaradt a SYM-2207 (22a) vegyületétől, amely a munkát iniciálta.

21 19 3. ÚJ, PZITÍV AMPA MDULÁTRK PREKURZRAIAK SZITÉZISE A következőkben ismertetendő szintetikus munka távolabbi célja új pozitív AMPA modulátorok előállítása volt. Szabadalmi okokból azonban csak a célmolekulák prekurzorainak szintézisét ismertetem, megjegyezve, hogy a munkának ez a része tartalmaz kémiai újdonságokat A pozitív AMPA modulátorok szerkezete, biológiai szerepe 43 Az előzőekben (ld. Bevezetés) ismertettem az ionotróp glutamát receptoroknak ischaemiás állapot vagy baleseti agyi sérülés következtében kialakuló, túlzott aktiválása által okozott agyi károsodást. Ugyanakkor ismert tény, hogy a glutamáterg funkciónak a korral vagy betegségekkel járó csökkenése szintén komoly zavarokat okoz, különösen a memóriában és a tanulási készségben. Felismerték, hogy vannak olyan molekulák, amelyek az AMPA receptorok allosztérikus kötőhelyeihez kapcsolódva megnövelik az AMPA agonisták hatását (pozitív AMPA modulátorok, PAM) és ily módon a glutamáterg funkciót javítva jó hatással vannak a memóriára és a tanulási készségre. Elsőként az aniracetam (59) nootróp gyógyszer kapcsán (20. ábra) fedezték fel, hogy potencírozza az AMPA receptor közvetítette serkentő szinaptikus potenciálokat és az agonistával kiváltott AMPA receptor mediálta sejtválaszokat. 44 Mindebből feltételezték, hogy az aniracetam memóriajavító hatása mögött az AMPA receptorok pozitív modulálása állhat. 45 Az aniracetam nem túl hatékony AMPA modulátor, ezért a Cortex Pharmaceuticals cég számos új vegyületet állított elő, amelyek szerkezetileg az aniracetamhoz hasonlítanak, de metabolikusan stabilisabbak. 46 E csoportból kiemelkedett az 1-BCP (vagy BA-14, 60) és a CX-516 (vagy BDP-12, 61) jelű. Ezek a vegyületek azóta is a legrészletesebben vizsgált pozitív modulátorok. 47

22 20 Me 59 aniracetam 60 1-BCP(BA-14) 61 CX-516 (BDP-12) S H H 2 2 S S H H S H H S H H 62 diazoxide 63 cyclothiazide 64 IDRA S ábra A pozitív modulátorok másik csoportját az 1,2,4-benzotiadiazinok alkotják. A diazoxide (egy egyébként értágítóként használt hatóanyag, 62) volt a csoport prototípusa (lead vegyülete), melyről kiderült, hogy jelentősen növeli az AMPA közvetítette sejtáramokat és a szinaptikus potenciálokat. 48 A diazoxide-dal azonos alapvázat tartalmazó, jelenleg diuretikus gyógyszerként alkalmazott cyclothiazide (63) az egyik leghatékonyabb és legalaposabban vizsgált pozitív AMPA modulátor. 49 Ezeknek a vegyületeknek a mintájára szintetizálták a szintén hatékony IDRA (64) és az S (65) vegyületeket. Újabban néhány nyíltláncú szulfonamid-származék is pozitív AMPA modulátornak bizonyult Célkitűzés A fentiekben bemutatott pozitív AMPA modulátor 1,2,4-benzotiadiazinok szerkezetéből kiindulva olyan klórral szubsztituált benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos vegyületek szintézisét terveztük, amelyekben a heterogyűrű szulfonilcsoporttal és egy szénatommal kapcsolódik az aromás gyűrűhöz (66, 21. ábra).

23 21 S S R R Li R R 21. ábra Ezeknek a heterociklusos vegyületeknek potenciális prekurzorai a 67 típusú, orto- -helyzetben klórszulfonilcsoportot tartalmazó ketonok. A 67 típusú vegyületek előállítására az irodalomban csak néhány egyedi példa található. 53 Szélesebb körben használható szintézismódszer nem ismert. Lehetőségeinket átgondolva arra a döntésre jutottunk, hogy a 67 típusú vegyületeket lítiumorganikus úton kíséreljük meg előállítani a viszonylag könnyen hozzáférhető 69 acetofenonokból, a megfelelő ketálok orto-lítiálásával kapott 68 vegyületeken keresztül. Ennek értelmében célul tűztük ki a klórral szubsztituált acetofenon-ketálok lítiálásának tanulmányozását és a lítiumvegyületeken keresztül a megfelelő orto- -helyzetben szulfonilcsoportot tartalmazó acetofenon-származékok előállítását Benzol-származékok lítiálásának rövid áttekintése Jól ismert, hogy a benzolgyűrű heteroatomot is tartalmazó szubsztituensei (directed metalation groups, DMG s) elősegítik, hogy egy alkil-lítium reagenssel a szubsztituenshez képest orto-helyzetben proton lítium csere menjen végbe (22. ábra). 54,55

24 22 DMG DMG H Li δ+ R δ -RH DMG Li δ+ δ E X (-LiX) DMG E 22. ábra A heteroatom hatását egyrészt elektronvonzó sajátságával magyarázzák, amely megnöveli az orto-helyzetű protonok savasságát, másrészt pedig azzal, hogy koordinálni képesek a lítiáló ágenst, ezáltal elősegítve az orto-helyzetű proton lítium cserét. A két hatás együtt általában igen jó regioszelektivitást eredményez. A lítiált vegyületeket különböző elektrofilokkal reagáltatva, a szubsztituensek rendkívül széles körét vezethetjük be a DMG-csoporthoz képest orto-helyzetbe, lehetőséget adva ezzel többek között új gyűrű anellálására. 56 Ha egy aromás gyűrűhöz több orto-irányító csoport is kapcsolódik, akkor általánosságban azt mondhatjuk, hogy a szubsztituensek relatív irányító képessége dönti el a lítiálás eredményét. Regioszelektív lítiálást ilyenkor vagy akkor várhatunk, ha az egyik szubsztituens irányító képessége jelentősen dominál, vagy ha a szubsztituensek ugyanabba a pozícióba irányítanak (23. ábra). 1 DMG 1 1 DMG DMG 2 DMG 2 DMG DMG ábra

25 23 A lítiálás helyét azonban a csoportok minőségén túl a lítiáló ágens minősége, az oldószer, az alkalmazott hőmérséklet és reakcióidő, tehát kinetikai és termodinamikai tényezők bonyolult rendszere is befolyásolja. A para-diszubsztituált vegyületek (70) irányítási szabályait sokat vizsgálták többek között azzal a céllal is, hogy valamiféle hierarchiát állítsanak fel az orto-irányító csoportok között. 54,55,57 Ezek a vizsgálatok igen sok ismerettel gazdagították a szerves lítium kémiát, a kapott eredmények azonban értelemszerűen csak tájékoztató jellegűek, az adott reakciókörülményekre és lítiáló ágensekre érvényesek. Az orto-diszubsztituált vegyületek (71) lítiálása esetében a legnehezebb megjósolni mi is fog történni a lítiálás során. A két irányító csoport és a lítiáló ágens kölcsönhatása gyakran nem várt reakciókhoz vezet, amely pl. valamelyik irányító csoport átalakulásával is jár. 58 A tapasztalatok szerint a meta-diszubsztituált vegyületek (72) esetében a legbiztosabb a várható eredmény: a lítiálás leggyakrabban a két csoport közös orto- -helyzetébe történik. Bizonyos esetekben, a reagens megfelelő megválasztásával azonban elérhető az is, hogy a lítiálás ne a köztes pozícióban, hanem valamelyik irányító csoport másik oldalán történjen. Ezt úgy is elérhetjük, hogy először a köztes pozícióba védőcsoportot (pl. trimetilszililcsoportot) viszünk be. 59 Az irodalom a ketálcsoportot a gyenge, a klóratomot a közepes erősségű orto- -irányító csoportok közé sorolja Benzaldehid-acetálok és acetofenon-ketálok lítiálása az irodalomban arasimhan 60 az acetofenon etilén-ketálját (73, 24. ábra) butil-lítiummal éterben, szobahőmérsékleten lítiálva, majd benzofenonnal reagáltatva 15%-os termeléssel kapta a 75 tercier-alkoholt. A lítiálási reakcióban a ketál bomlását is megfigyelte.

26 24 BuLi / Et 2 25 C, 3h Li PhCPh 15 % Ph Ph H ábra Japán kutatók 61 m-benziloxiacetofenon-ketált (76) lítiáltak (25. ábra), majd metil- -kloroformáttal reagáltattak és így 81 %-os termeléssel kapták a két irányító csoport között szubsztituált terméket (77). Bn Bn 1. BuLi / toluol / 25 C 2. CCH 3 81 % CCH ábra Plaumann és mtsai. az egy vagy két metoxi- és metiléndioxi-csoporttal szubsztituált benzaldehid-dimetilacetálok lítiálását vizsgálták. Butil-lítiummal egyedül a 3,4-dimetoxi- és a metiléndioxi-származékot (78a és 78b) sikerült jó termeléssel metallálniuk (26. ábra). R 1 1. BuLi / Et 2 R 2 78a: -78 C 78b: C R 2 R 1 E Me 2. elektrofil reagens Me Me 78a: R 1, R 2 = Me 78b: R 1 + R 2 = CH 2 Me 79a: 81-90% 79b: 60-90% 26. ábra

27 25 A m- és a p-metoxiszármazékok (78c és 78d) esetében regioszelektív lítiálást csak terc-butil-lítium használatakor kaptak. R 1 R 1 R 2 1. terc-buli / Et 2 R 2 78c: -78 C Me 78d: -23 C Me 78c: R 1 = Me, R 2 = H 78d: R 1 = H, R 2 = Me 2. elektrofil reagens E Me 79c: % 79d: % Me 27. ábra Hasonló eredményre jutottak olasz kutatók ben. A 3,4-dimetoxi- (80a), a 3,4-metiléndioxi- (80b) és a 4-klór-3-metoxibenzaldehid-dimetil-acetált (80c) butil- -lítiummal, 0 C-on, 1 órát kevertették, majd széndioxiddal reagáltatták, végül sósavval kezelték (28. ábra). Így nyerték a 81 ftalidszármazékokat. A 3-metoxiszármazék (80d) hasonló körülmények között nem eredményezett terméket, és 24 órás reakcióidő után is csak gyenge termeléssel kapták 81d-t. R 1 1. BuLi / dietil-éter / 0 C R 1 R 2 80a-c: 1h R 80d: 24h 2 Me 2. C 2 3. H Me H 80a: R 1 = Me, R 2 = Me 81a: 95 % 80b: R 1 +R 2 = CH 2 81b: 51 % 80c: R 1 = Me, R 2 = 81c: 68 % 80d: R 1 = Me, R 2 =H 81d: 20 % 28. ábra Bridges és munkatársai 63 p- és m-fluorbenzaldehid-származékokat (82 és 84) lítiáltak TMEDA (,,, -tetrametil-etiléndiamin) jelenlétében (29. ábra). A para- -származék esetében a fluor melletti orto-helyzet lítiálódott, a m-fluorszármazék esetében a lítiálás a két irányító csoport közé történt.

28 26 F 1. BuLi / TMEDA / THF / -78 C F CH 2. DMF 49 % F 1. BuLi / TMEDA / THF /-78 C F CH 2. DMF % ábra lasz kutatók írták le a 86, metoxicsoportokat tartalmazó dezoxibenzoin- -ketálok lítiálását. 64 A lítiálás 0 C-on a metoxi- és az 1,3-dioxolán-2-il-csoport közé történt, a két metoxicsoportot tartalmazó gyűrűbe (30. ábra). Me Me BuLi / Et 2 0 C Me Me Li Me Me ábra Abban az esetben is a két metoxicsoportot tartalmazó gyűrűbe történt a lítiálás, ha a 3,4-dimetoxifenil- és a 1,3-dioxolán-2-il-csoport között egy metiléncsoport helyezkedett el (31. ábra).

29 27 Me Me Me Me Li BuLi / Et 2 0 C Me Me ábra Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a benzaldehid-acetálok és az acetofenon- -ketálok lítiálásának irodalma szegényes. Általában elmondhatjuk, hogy az acetál-, illetve a ketálcsoport egy hozzá képest meta-helyzetű irányító csoporttal együttműködve jó lítiálásokat eredményez a köztes helyzetbe. Egyéb szubsztitúciós minta jó kitermelésű lítiálására kevés példa van Klórbenzolok lítiálása az irodalomban A klór orto-irányító képessége régóta ismert és alaposan tanulmányozott 54,55 jóllehet ezt sokáig csak polihalogénezett klórszármazékok 65 esetében, illetve más orto- -irányító csoportokkal együtt vizsgálták. 66,67 A klórral szubsztituált aromás vegyületek lítiálását nehézkesnek tartották. Egyrészt magasabb hőmérsékleten konkurens reakcióként végbemehet a klór lítium csere (91), másrészt az elsődlegesen képződött orto-lítiált klórvegyületből (92) 50 C felett lítium- -klorid eliminálódik, arint képezve (93, 32. ábra). 68 éha ezt a reakciót tudatosan is felhasználják cikloaddíciós reakció reagensének generálására. R Li BuLi R BuLi R Li - Li R 32. ábra

30 28 Sokáig azt feltételezték, hogy az o-lítio-klórbenzol a klórbenzol butil-lítiumos metallálásával nem állítható elő, mert a lítiálás olyan hőmérsékleten játszódik le, ahol már az arinképződés (93) a meghatározó. Ezért az o-lítio-klórbenzolt (95) először o-bróm-klórbenzolból (94) állították elő bróm lítium cserével, mivel ez a reakció már 100 C-on lejátszódik (33. ábra). 69 BuLi / THF Br -100 C Li 33. ábra Klórbenzolból a sokkal reakcióképesebb szek-butil-lítiummal Iwaonak sikerült előállítania o-lítio-klórbenzolt (34. ábra). 70 szek-buli / THF / -105 / 3 h Li 34. ábra A 2-klóranizol (97) és a 2-klór-(terc-butil-dimetilszililoxi)benzol (99) esetében a fentiekkel hasonló körülmények között a klór mellé történt a lítiálás (35. ábra). Me Me szek-buli / THF / -105 o C / 2h Li terc-bume 2 Si terc-bume 2 Si szek-buli / THF / -105 o C / 2h Li 35. ábra

31 29 3-Klóranizol (101) lítiálásakor (36. ábra) a köztes pozíció metallálódott, míg a hasonló terc-butil-dimetilszililoxi-származék (103) esetén a sztérikus gátlás miatt a klór nem közös orto-helyzete. szek-buli / THF/ -105 o C / 1 h Li Me Me Li szek-buli / THF/ -105 o C / 3 h terc-bume 2 Si terc-bume 2 Si ábra 4-Klóranizol (105) lítiálásakor (37. ábra) a metoxicsoport mellé történik a metallálás. Az előző példához hasonlóan, a terc-butil-dimetilszililoxi-származék (107) esetén a klór mellé metalláltak. szek-buli / THF / -105 o C / 1 h Li Me Me Li szek-buli / THF / -105 o C / 2 h terc-bume 2 Si terc-bume 2 Si ábra 4-Klóranizolt már Iwao előtt is metalláltak butil-lítium alkalmazásával dietil- -éteres közegben. 71,72 Ezekben az esetekben is a metoxicsoport mellé történt a lítiálás közepes termeléssel (56 %). Lényegesen javítható a metoxicsoport mellé történő lítiálás termelése (86-88 %), ha oldószerként dietil-éter helyett 1 mól tetrahidrofuránt

32 30 tartalmazó ciklohexánt használnak. 68c Slocum mutatott rá, hogy csak tetrahidrofuránt alkalmazva a klór mellé metallált termék (110) is keletkezik és a reakciókörülmények között (butil-lítium, tetrahidrofurán, 25 C) arin vegyületen keresztül (111) dimerszármazék (112) képződik (38. ábra). Összehasonlítva az anizol és a 4-klóranizol azonos körülmények között végzett metallálását, azt tapasztalták, hogy a 4-klóranizol sokkal gyorsabban lítiálódik. Me Me E-X Me BuLi / THF 25 C Li 109 E Me Me Me Me Li ábra Kress és mtsa 73 m-diklórbenzolt (113) butil-lítiummal, 70 C-on jó termeléssel a köztes pozícióba metalláltak (39. ábra). Különböző elektrofilekkel %-os termeléssel nyerték a megfelelő származékokat. Magasabb hőmérsékleten ( 45 C felett) lítium-klorid eliminációval képződött termék keletkezését észlelték. E 1. BuLi / THF / -70 C 2. elektrofil reagens % ábra

33 31 Bridges és mtsai. 74 p-fluor-klórbenzol (115) lítiálásakor lítium-diizopropilamid (LDA) használata esetén azt tapasztalták, hogy nagyrészt 2-fluoro-5-klórbenzoesav (116) keletkezett, de 1 %-ban a klór melletti pozíció is lítiálódott (117, 40. ábra). Schlosser nemcsak nagyobb termelést, de teljes regioszelektivitást is észlelt kálium- -terc-butilát butil-lítium (LICKR) használatakor. 75 F F F CH + CH n-buli / LDA 57 % 1 % n-buli / terc-buk 86 % 0 % 40. ábra Schlosser és mtsai 76 klór-trifluormetilbenzolokat lítiáltak. Az o- és a p-klór- -trifluormetilbenzolok esetében (118 és 120, 41. ábra) butil-lítiumot és TMEDA-t használva minden esetben a klór mellé történt a lítiálás jó termeléssel. CF 3 BuLi / TMEDA / THF -75 o C CF 3 76 % Li CF 3 BuLi / TMEDA / THF -75 o C 67 % CF 3 Li ábra

34 32 A m-klór-trifluormetilbenzol (122) már TMEDA használata nélkül is reakcióképesnek bizonyult. Butil-lítium használatakor a metallálás a köztes pozícióba történt (42. ábra). A klór másik, nem köztes pozíciójába történt a metallálás szek-butil- -lítium használata esetén. CF 3 CF 3 BuLi / THF / -75 o C 80 % Li CF 3 CF 3 szek-buli / THF / -75 o C 67 % ábra Li Összefoglalva elmondható, hogy a klórral szomszédos helyzetbe csakis 78 C-on vagy alatta lehetséges lítiálni és az elektrofillal történő reakció közben sem emelkedhet jelentősen a hőmérséklet, mert az a lítiumvegyület bomlásához vezet.

35 Új, orto-funkcionalizált acetofenon-származékok előállítása 77 Az irodalmi adatok ismeretében reálisnak tűnt, hogy terveinknek megfelelően elkezdjük a klórral szubsztituált acetofenon-ketálok lítiálására irányuló kísérleteinket. A szubsztituált acetofenonokat (125a-f) vagy a kereskedelmi forgalomból vásároltuk (125a, 125b, 125f), vagy az irodalomból ismert módszerekkel állítottuk elő (125c 78, 125d 79, 125e 80 ), majd az irodalomból ismert módon 126 etilén-ketálokká alakítottuk (43. ábra). 81 Ez utóbbiak közül a 126a, 82,83 és a 126f 84 az irodalomból ismert, a többi vegyület új. R 1 R 1 R 2 etilénglikol p-toluolszulfonsav / toluol R 2 R 3 R 4 R 3 R 4 125a-f 126a-f R 1 R 2 R 3 R (%) a H H Me 91 b H H Et 97 c H Me 91 d H Et 90 e Me Me 86 f H H Me ábra Elsőként a p-klóracetofenon-ketált (126a) lítiáltuk (44. ábra). A reakciót 1,6 mólnyi butil-lítiummal, tetrahidrofuránban, 0 C-on végeztük. Két órás reakcióidő után a kapott szuszpenziót szárazjégre öntöttük. Jó termeléssel (91 %) kaptuk a 128a karbonsavszármazékot.

36 34 BuLi THF / 0 C Li elektrofil reagens E R 4 R 4 R 4 126a,b 127a,b 128a,b (E = CH) 129a,b (E = S 2 ) 130a (E = CH 3 ) 131a (E = CH) R (%) 129 (%) 130 (%) 131 (%) a Me b Et ábra Már az a tény, hogy jó termeléssel és 0 C-on lítiáltunk, arra utalt, hogy a lítiálás csakis a ketálcsoporthoz képest orto-helyzetben mehetett végbe, hiszen az o-lítioklórbenzolok ezen a hőmérsékleten nem stabilisak. Mivel a 128a,b-131a termékek 1 H- MR spektruma nem bizonyította egyértelműen, hogy a klóratom vagy az 1,3- dioxolán-2-il-csoport mellé történt-e a lítiálás, a 128a karbonsav szerkezetét kémiailag is igazoltuk. 128a vegyületből előállítottuk a 2-acetil-5-klórbenzoesavon 85 (132) keresztül a megfelelő ftalidszármazékot (133, 45. ábra), amely vegyület jellemzői megegyeztek az irodalomban leírtakkal. 86 CH CH 10 % H oldat 1. abh 4, MeH % H oldat 128a ábra A 126b p-klórpropiofenon-származék lítiálása és ezt követő funkcionalizálása hasonló eredményre vezetett (128b).

37 35 A 129 szulfonil-kloridokat irodalmi analógia alapján 87 úgy kaptuk, hogy a 127 lítiumvegyületeket kéndioxiddal reagáltattuk, majd az izolált lítium-arilszulfinátokat szulfuril-kloriddal kezeltük. A 127a lítiumvegyület metil-jodiddal reagáltatva a 130a metilezett-származékot, dimetil-formamiddal a 131a aldehidet adta. Ezek után már nem volt meglepő, hogy mindazokban az esetekben, amikor a ketálhoz képest meta helyzetben volt egy klóratom (126c-f, 46. ábra), a többi szubsztituenstől függetlenül a lítiálás jó termeléssel a köztes szénatomon történt. Ekkor a lítiálást 78 C-on kellett végeznünk a lítium-klorid elimináció elkerülése végett. A különböző elektrofilekkel végzett reakciók után kapott 128c-f, 129c-f és 130c,e vegyületek szerkezetét 1 H-MR spektrumuk igazolja. R 2 R 3 R 4 126c-f BuLi THF / -78 C R 2 Li R 2 elektrofil reagens R 3 R 4 R 3 R 4 127c-f E 128c-f (E = CH) 129c-f (E = S 2 ) 130c,e (E = CH 3 ) R 2 R 3 R (%) 129 (%) 130 (%) c H Me d H Et e Me Me f H H Me ábra Végeredményben az általunk vizsgált acetofenon-ketálok lítiálása mindig az 1,3-dioxolán-2-il-csoport mellé történt. Sikerült tehát a tervezett, az acetofenon karbonilcsoportjának orto-helyzetében funkcionalizált (elsősorban is az o-klórszulfonil) vegyületeket előállítanunk. Az irodalmi adatok fényében a 126a,b para-diszubsztituált vegyületek lítiálásakor észlelt regioszelektivitás mindenképpen meglepő. em várható, hogy az 1,3-dioxolán- -2-il-csoport ennyivel erősebb irányító a klórnál. Ezt a jelenséget a következő fejezetben

38 36 ismertetendő, a benzofenon-ketálok lítiálásnál szerzett tapasztalatainkkal tudjuk megmagyarázni. Itt említem meg, hogy a 128 orto-acilbenzoesav- és a 129 orto- -acilbenzolszulfonsav-klorid-származékokból célkitűzésünknek megfelelően számos heterociklust állítottunk elő, amiről szabadalmi okokból részleteket nem írhatok.

39 Új, orto-funkcionalizált benzofenon-származékok előállítása 88 Az acetofenon-ketálok lítiálásának sikere és az ezekből a származékokból nyert kedvező farmakológiai hatású heterociklusok arra buzdítottak minket, hogy megkíséreljük benzofenon-ketálok lítiálását és hasonló funkcionalizálását is. Számos olyan heterociklusos gyógyszer és gyógyszerjelölt molekula ismert ugyanis, amelyek difenilmetán szerkezeti részt tartalmaznak (47. ábra). Ilyen pl. a diazepam 89 (134 és a hasonló anxiolitikus 1,4-benzodiazepinek), a tofisopam 90 (135 és a hasonló, nemszedatív anxiolitikus 2,3-benzodiazepinek), a fenoldopam 91 (136, dopamin antagonista vérnyomáscsökkentő), a BM (137, HIV-1 reverz transzkriptáz inhibítor) és az előzőekben már említett talampanel (5 és más AMPA antagonista 2,3- -benzodiazepinek), valamint a SYM-2207 (22a és más AMPA antagonista 1,2- -dihidroftalazinok). Me Me R 1 R 2 E Me Me 134 diazepam 135 tofisopam H R 4 H H S 138 R 3 H 136 fenoldopam 137 BM ábra

40 38 A difenilmetán szerkezeti elemet tartalmazó heterociklusos vegyületek szintézisének a kulcsintermedierjei a benzofenon karbonilcsoportjához képest orto- -helyzetben megfelelő funkciós csoportot tartalmazó 138 típusú vegyületek. Ilyen, az irodalomból ismert poliszubsztituált benzofenonok szintézise általában hosszadalmas és az elérhető vegyületek szubsztituenseinek helyzetét és minőségét erősen korlátozza az alkalmazott aromás elektrofil szubsztitúciós reakciók regiokémiája. Azt reméltük, hogy az acetofenon-ketáloknál alkalmazottakhoz hasonló lítiumorganikus módszerekkel, benzofenon-ketálokból is olyan orto-difunkcionalizált vegyületeket állíthatunk elő, amelyek alkalmasak arra, hogy különböző heterociklusokká építsük tovább őket. yílvánvaló nehezítés az acetofenon- -ketálokhoz képest, hogy a benzofenon-ketálok lítiálása esetében nemcsak az egyazon fenilgyűrűn található szubsztituensek, hanem a két aromás gyűrű is konkurál a lítiumért. A benzofenon-ketálok lítiálására legjobb tudomásunk szerint nincs irodalmi példa. A legközelebb álló szubsztrátumok, amelyek lítiálását vizsgálták a már említett dezoxibenzoin-ketálok (30., 31. ábra). Ezekben a molekulákban szintén két szubsztituált fenilcsoport versenyez a lítiumért, helyzetük a ketálcsoporthoz viszonyítva azonban eltérő. A szubsztituálni kívánt ismert 139a, 93,94 139c, 139e, g, h, 139i, j, k, l, m, n, p, q 104 és a 139s benzofenonokat az irodalomban leírt módon szintetizáltuk. Az új 139b, 139d, 139f és 139r benzofenonokat Friedel-Crafts acilezéssel állítottuk elő. A 139a-s benzofenon-származékokból az acetofenonoknál megismert módszerekkel állítottuk elő a 140a-s etilén-ketálokat jó termeléssel (48. ábra). Ezek mind új vegyületek. 105

41 39 R 1 R 1 R 2 etilénglikol p-toluolszulfonsav / toluol R 2 R 4 R 4 R 3 139a-s R 3 140a-s R 1 R 2 R 3 R (%) a H H 94 b H 71 c H 92 d F H 81 e Me H 77 f Me 85 g H H H 82 h H H 99 i H F H 99 j H Me H 85 k H H Me 92 l Me H H 93 m Me H 89 n H H 87 o H H H 99 p H Me H 95 q H H Me 93 r H Me Me 82 s H F H ábra Elsőként a 140a-f 3,4-diklórbenzofenon-származékokat lítiáltuk (49. ábra). A reakciókat 78 C-on végeztük tetrahidrofuránban 1,5 mólnyi butil-lítiummal. Két órás reakcióidő után a 141 lítiumvegyületet tartalmazó szuszpenziót reagáltattuk az elektrofilokkal. A karbonsavszármazékokat sósavas savanyítás után nyertük ki. A szulfonsav-klorid-származékokat az acetofenonoknál ismertetett módszer szerint (ld pont) a kéndioxidos reakciót követő szulfuril-kloridos kezelés után kaptuk.

42 40 Li E BuLi elektrofil reagens THF / -78 C R 4 R 4 R 4 R 3 140a-f R 3 141a-f R 3 142a-f (E = CH) 143a-f (E = S 2 ) R 3 R (%) 143 (%) a H H b H c H d F H e Me H f Me ábra A 140a vegyület lítiálásakor jó termeléssel kaptuk a 142a és a 143a orto- -szubsztituált benzofenon-származékokat. Várakozásunknak megfelelően a mono- -szubsztituált fenilgyűrű nem tudott versenyezni a lítiumért a két orto-irányító csoportot meta-helyzetben tartalmazó 3,4-diklórfenilgyűrűvel. A metallálás a kétszeresen aktívált helyzetbe történt. Annak ellenére, hogy a 140b ketál két olyan pozíciót is tartalmaz, amely az 1,3-dioxolán-2-il-csoport és a hozzá képest meta-helyzetben lévő klór között van, jó termeléssel kaptuk a 142b és a 143b termékeket, ami arra utal, hogy a metallálás túlnyomóan a 3,4-diklórfenilgyűrűbe történt. Figyelemre méltó, hogy a lítiálás regioszelektivitását a metallált pozícióhoz képest meta-helyzetben (az 1,3-dioxolán-2-il- -csoporthoz képest para-pozícióban) lévő második klór határozza meg bizonyára azért, mert növeli a hozzá képest meta-helyzetű proton savasságát. Ennek az eredménynek a tükrében nem meglepő, hogy a 140c-e ketálok para- -diszubsztituált gyűrűje szubsztituenseinek irányító képessége nem tudja felülmúlni a másik gyűrűn elhelyezkedő irányító csoportok együttes hatását. Ezt bizonyítják a magas termeléssel képződött 142c-e karbonsav és 143c-e szulfonsav-származékok.

43 41 A 140f ketál lítiálásakor észlelt regioszelektivitás alátámasztja azt, amit Schlosser és mtsai. 106,107 is tapasztaltak, hogy a metoxicsoportnak a meta-helyzetű proton savasságát növelő hatása elhanyagolható. A mi eredményeink azt bizonyítják, hogy a klórhoz viszonyítva ez bizonyára így van. Az előzőekhez hasonlóan, a 140g-k 3-klórbenzofenon-származékok lítiálása is a meta-klórfenilgyűrű kétszeresen aktivált helyzetébe történt (50. ábra). A megfelelő 142g-k és 143g-k származékokat közepes termelésekkel nyertük ki. Li E BuLi elektrofil reagens THF / -78 C R 4 R 4 R 4 R 3 140g-k R 3 141g-k R 3 142g-k (E = CH) 143g-k (E = S 2 ) R 3 R (%) 143 (%) g H H h H i F H j Me H k H Me ábra A 140k ketál alkalmas modell annak a tanulmányozására, hogy egy m-klór- vagy egy m-metoxicsoport képes-e jobban együttműködni az 1,3-dioxolán-2-il-csoporttal a lítiálás irányításában. A 140k ketál lítiálása 1,5 mólnyi butil-lítiummal, tetrahidrofuránban, 78 C-on, majd azt követően reagáltatva a megfelelő elektrofillel a 142k és a 143k vegyületeket eredményezte, bizonyítva, hogy a lítiálás a m-klórfenilgyűrűbe történt. A klór- és az 1,3-dioxolán-2-il-szubsztituensek együttes orto-irányító képessége sokkal erősebb, mint a metoxi- és az 1,3-dioxolán-2-il- -szubsztituensek együttes hatása.

44 42 Az előzőek ismeretében a 140l,m vegyületek lítiálása (51. ábra) már a várt termékeket eredményezte (142l,m és 143l,m). Me Me Li Me E BuLi elektrofil reagens THF / -78 C R 4 R 4 R 4 R 3 140l,m R 3 141l,m R 3 142l,m (E = CH) 143l,m (E = S 2 ) R 3 R (%) 143 (%) l H H m H ábra Igen érdekes következtetésekre adott lehetőséget a 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest para-helyzetben klóratomot tartalmazó benzofenon-származékok (140n-s) lítiálása. A 4,4 -diklórbenzofenon-ketált (140n) 1,5 mólnyi butil-lítiummal, tetrahidrofuránban, 10 C-on lítiáltuk (52. ábra). Ezt követően a megfelelő elektrofilekkel reagáltatva nyertük a 142n és a 143n termékeket, amelyek bizonyították, hogy a lítiálás a 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest orto-pozícióba történt. Hasonló regioszelektivitást észleltünk, mint a 4-klóracetofenon-származék (126a) lítiálásakor. 77

45 43 Li E BuLi elektrofil reagens THF / -10 C 140n 141n 142n (E = CH) 48 % 143n (E = S 2 ) 76 % 52. ábra Érdekes következtetésekre vezetett a 4-klórbenzofenon-ketál (140o) lítiálási reakciója (53. ábra). Li E BuLi elektrofil reagens THF / 0 C 140o 141o 142o (E = CH) 34 % 143o (E = S 2 ) 69 % 53. ábra Az elektrofilekkel történt reakciók után kapott termékek (142o és 143o) azt mutatják, hogy a metallálás a p-klórfenilgyűrűben történt az 1,3-dioxolán-2-il-csoport orto-helyzetében. Ez az eredmény ismét egyértelműen mutatja, hogy a klóratom milyen nagymértékben segíti a proton lítium cserét a hozzá képest meta-helyzetben azáltal, hogy elektronszívó tulajdonsága révén jelentősen növeli a meta-helyzetű proton savasságát. Az eddig előállított új vegyületek szerkezetét az 1 H-MR spektrumok egyértelműen bizonyították. Egyedül 142o szerkezetét kellett a protonjelek egybeesése miatt független úton igazolnunk. 142o szerkezetét a 128a 4-klóracetofenon-származékkal analóg módon a belőle előállított 2-benzoil-5- -klórbenzoesav 108 (145o), majd a 6-klór-3-fenilbenzo[c]furán-1(3H)-on 109 (146)

46 44 szintetizálásával bizonyítottuk (54. ábra). Mindkét vegyület jellemzői megegyeztek az irodalomban leírtakkal. CH 10 % H oldat CH 1. abh 4, MeH 2. 10% H oldat 142o 145o ábra Regioszelektív lítiálást, de alacsony termelést tapasztaltunk a 140p-r ketálok reakciójában 20 C-on tetrahidrofuránban. A 140p-r ketálok lítiálását követő klórszulfonilezés a 143p-r vegyületeket eredményezte (55. ábra). Li CH BuLi C 2 THF / -20 C R 4 R 4 R 4 140p-r R 3 141p-r R 3 142p-r R 3 1. S 2 / THF 2. S 2 2 / hexán 10 % H oldat S 2 CH p R 3 R (%) 145 (%) 143 (%) Me H q r H Me Me Me R 4 R 4 R 3 R 3 143p-r (El=S 2 ) 145p,r 55. ábra

47 45 A 140p lítiálási reakciója mutatja, hogy a fenti metallálási körülmények között (1,5 mólnyi butil-lítium, tetrahidrofurán, 20 C) a 4-metoxifenilgyűrű nem tud versenyezni a 4-klórfenilgyűrűvel. Ismét nyilvánvaló a klórszubsztituens jelentős elektronszívó (savanyító) hatása a meta-pozícióban a metoxicsoporttal ellentétben. Az már viszont meglepő, hogy a 140q és a 140r ketálok esetén (amelyek 3-metoxifenil- és 3,4-dimetoxifenilcsoportot tartalmaznak), hogy a lítiálás szintén a 4-klórfenil-gyűrűbe történt. A klórszubsztituens meta-savanyító hatása, együtt az 1,3-dioxolán-2-il-csoport orto-irányító képességével tehát felülmúlja a metoxi és az 1,3-dioxolán-2-il-csoport együttes orto-irányító képességét. A 142p és a 142r karbonsavszármazékok esetén a savas feldolgozáskor a ketálcsoport részleges hidrolízisét tapasztaltuk. Ezért a 142p és a 142r ketálok teljes hidrolízise után a 145p és 145r orto-benzoil-benzoesavakat preparáltuk ki (55. ábra). Végezetül a 2-(4-klórfenil)-2-(4-fluorfenil)-1,3-dioxolán (140s) lítiálásakor tapasztaltakat mutatom be. A metallálást tetrahidrofuránban, butil-lítiummal, 50 C-on végezve, majd ezt követően széndioxiddal reagáltatva csak a 147 terméket tudtuk izolálni alacsony termeléssel (56. ábra). E 1. BuLi / THF / -50 C 2. elektrofil reagens + E F F 1 : 2 F 140s 142s (E = CH) 143s (E = S 2 ) 147 (E = CH) 148 (E = S 2 ) 56. ábra 140s lítiálása, majd azt követő klórszulfonilezéskor kapott termékelegy 1 H-MR vizsgálata szerint a 143s és 148 vegyületek keletkeztek 1:2 arányban. A lítiálás tehát a 4-klórfenilgyűrűbe az 1,3-dioxolán-2-il-csoporthoz képest orto-pozícióba (a klórhoz képest meta-helyzetbe) és a másik gyűrűbe, a fluoratom mellé történt 1:2 arányban. Ez az eredmény ismét élesen felhívja a figyelmet arra, hogy a klórszubsztituens milyen erős hatással van a hozzá képest meta-helyzetű proton savasságára

48 46 (lítiálhatóságára). A kapott adatok alapján az is kimondható, hogy a klórszubsztituens meta-savanyító hatása erősebb a fluorszubsztituens ilyen hatásánál. A fluorhoz képest meta-helyzetben ugyanis nem tapasztaltunk metallálást. Schlosser és mtsai. az anizol, a trifluormetoxibenzol és a p-trifluormetoxianizol lítiálásának regiokémiáját és sebességi viszonyait tanulmányozva tapasztalták a trifluormetoxicsoport meta-savanyító hatását ( meta acidifying effect ), amelyet a trifluormetoxicsoport több kötésen átnyuló elektronszívó hatásával ( long-range electron withdrawing effect ) magyaráztak. Az utolsóként vizsgált 140s ketálnál kapott eredmények újabb érvet adtak arra, hogy néhány korábbi lítiálási reakciónk az első látásra meglepő regiokémiai eredményét is a klórszubsztituens meta-savanyító hatásával értelmezzük. Az 57. ábrán összefoglaltam ezeket az eseteket, nyíllal jelölve a lítiálás helyét. 140f 140o 140b Me 140p 140q Me 140r Me Me Me 126a 57. ábra

49 47 A fenti eredmények birtokában úgy gondoljuk, hogy a p-klóracetofenon-ketál (126a) esetében észlelt nagymértékű regioszelektívitás annak köszönhető, hogy az 1,3-dioxolán-2-il-csoport koordinatív orto-irányító képessége és a klóratom meta- -savanyító hatása összeadódik és meghaladja a klóratom orto-irányító képességét. Végezetül ismét megemlíteném, hogy a lítiumorganikus úton előállított orto- -difunkciós vegyületek gyűrűzárási reakcióival számos heterociklusos származékot állítottunk elő, amelyekről szabadalmi okok miatt részletesen nem beszélhetek.