(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 4/06 (06.01) A61K 31/26 (06.01) A61K 31/4178 (06.01) A61P 1/12 (06.01) A61K 31/439 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/IB 0/00031 () Elsõbbségi adatok: EP (72) Feltalálók: SCHWARTZ, Jean-Charles, F-7014 Paris (FR); LECOMTE, Jeanne-Marie, F-7003 Paris (FR) (73) Jogosult: BIOPROJET, 7003 Paris (FR) (74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) -HT3-receptor antagonista új kombinációi racecadotrillal vagy dexecadotrillal HU T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A gasztroenteritisz (gyomor-bélhurut) fertõzésre visszavezethetõ betegség, amit különféle baktériumok, vírusok vagy paraziták okoznak. Tünetei hasmenés (azaz víz és elektrolitok nettó intesztinális hiperszekréciója), hányinger, hányás és hastáji fájdalom. Az említett tünetek közül azok, amelyek folyadék- és elektrolitveszteséghez vezetnek, azaz a hányás és hasmenés különösen veszélyes fiatal gyermekekre, amelyek kiszáradást, életveszélyes tünetet eredményezhetnek. Ezt a fertõzõ betegséget hosszú ideje opiátok (vagy opiátszerû drogok), antiinfektív ágensek és orális rehidratáló oldatok alkalmazásával kezelték, de ezek mindegyikének vannak hátrányai. Eszerint az opiátok hajlamosak fokozni a bakteriális fertõzés és a hányinger mértékét, hányást és reaktív székrekedést indukálnak, és potenciálisan toxikusak a központi idegrendszerre csecsemõkben; az antiinfektív ágensek a kórokozó ágensek csak kis része ellen aktívak; a rehidratáló oldatok, bár nagyon ajánlottak csecsemõk részére, nem rövidítik a betegség idõtartamát és hajlamosak fokozni a hányingert és hányást. Bizonyos esetekben jelentõs perifériás hatást kifejteni képes dopaminantagonisták, például domperidon vagy metoklopramid társítható a hasmenés elleni terápiákkal a hányinger és hányás megelõzése céljából, de az ilyen ágensek extrapiramidális szimptómákat okozhatnak. A közelmúltban két új gyógyszerosztályról szereztek tapasztalatokat gasztroenteritisz különbözõ tüneteinek mérséklésére, amelyek: enkefalináz, azaz neprilizin (NEP) inhibitorok, például racecadotril vagy dexecadotril, amelyek a víz és ásványi anyagok nettó intesztinális hiperszekrécióját gátolják [összefoglaló irodalom Lecomte, Int. J. Microbial Agents 14, 81 (00)], és ¹HT 2 -receptor-antagonisták, amelyek gasztroenteritisz esetén, a gasztrointesztinális traktusban szerotinin felszabadulásával társuló hányást gátolják [Cubeddu és munkatársai, Aliment. Pharmacol. Ther. 11, 189 (1997); Ramsook és munkatársai, Ann. Emerg. Med. 39, 397 (02); Reeves és munkatársai, Pediatrics 9, e 62 (02)]. Az említett két ágensosztály gasztroenteritisz néhány tünetét képes ugyan megelõzni, de nem képesek teljes mértékû prevenciót biztosítani. Ezért NEP-inhibitorok nem elõzik meg a hányingert és hányást, ami gyógyszer és hidroelektrolit veszteségeket eredményezhet, és korlátozza a kezelés eredményességét. Másrészt, ¹HT 3 -receptor-antagonisták antiemetikus aktivitásuk ellenére jelenleg nem engedélyezettek gasztroenteritisz esetén, mert leírták, hogy korlátozzák a hasmenéses székleten át történõ hidroelektrolitikus veszteségeket, és ezek közül az egyik ágensrõl, az ondansetronról kimutatták, hogy nincs hatással a hasmenésre [Reeves és munkatársai, idézett hivatkozás], sõt, fokozza idõtartamát [Ramshook és munkatársai, idézett hivatkozás]. Sõt, tulajdonképpen a hasmenést egy mellékhatásként írták le, amit gasztroenteritisz ondansetronkezelése eredményez [Cubeddu és munkatársai, Alimentary Pharmacology and Therapeutics 11(1), 18(¹191) (1997)] Tehát egy elõítélet van ¹HT 3 -receptor-antagonisták alkalmazása ellen hasmenésben szenvedõ páciensekben, például gasztroenteritiszben szenvedõ páciensekben. Ennek eredményeként ¹HT 3 -receptor-antagonistákat NEP-inhibitorral kombinációban sem írtak le, nem is javasolták vagy vetették fel. Most a várakozással ellentétben azt találtuk, hogy ilyen kombináció nagymértékben javítja gasztroenteritisz kezelését. Pontosabban azt találtuk, hogy egy ¹HT 3 -receptorantagonista, például ondansetron vagy granisetron, és egy enkefalinázinhibitor, például racecadotril vagy dexecadotril társításával váratlan szinergia tapasztalható. Ennek megfelelõen, a kombináció lehetõvé teszi akut gasztroenteritisz fõ vagy valamennyi tünetének szuppresszálását. Anélkül, hogy bármilyen elmélethez ragaszkodnánk, a találmány szerinti kombináció következõ, nem várt elõnyeit azonosítottuk: 1. A találmány szerinti kombinációk széles spektrumban fejtenek ki antimikrobiális hatást, és komplementer mechanizmusok játszanak szerepet. A nettó intesztinális hidroelektrolitikus hiperszekréciót mindkét típusba tartozó ágensek részlegesen gátolják; ez a hatás egyértelmû idegi mechanizmusokat foglal magában, és ezért szinergiát tesz lehetõvé, ha mindkettõt egyszerre alkalmazzuk. Elfogadott, hogy a szerotonin, ¹HT 3 -receptorokon keresztül proszekréciós hatást fejtenek ki, míg az enkafalinok (ha védve vannak lebomlás ellen enkefalinázinhibitorokkal) ellentétes hatást fejtenek ki delta-receptoraikon keresztül [Shook és munkatársai, J. P. E. T. 249, 83 (1989)]. Továbbá, a két osztályba tartozó ágensek intesztinális antiszekréciós aktivitása eltérõ módon alakul ki a vélhetõen sokféle kórokozó mikroorganizmus ellen, ami proszekréciós hatásukban szerepet játszó, különbözõ idegi folyamatsorok következménye. Eszerint az ondansetron meggátolja a Salmonella által okozott hiperszekréciót, de kolera-toxin vagy E. coliból származó toxin által okozott hiperszekréciót nem [Grodahl és munkatársai, J. Med. Microbiol. 47, 11 (1998); Rolfe és munkatársai, J. Physiol. 446, 78 (1992)], míg az enkefalinázinhibitorok, például racecadotril vagy dexecadotril aktív ágensek kolera-toxin és E. coliból származó toxin ellen [Primi és munkatársai, Dig. Dis. Sci. 31, 172 (1986); Banks, Bose, Farming, The effects of enkaphalinase inhibitor racecadotril on enterotoxin-induced intestinal secretion in rat, közzétéve]. Enkefalinázinhibitorok alacsony dózisban (például 0,1 mg/kg dexecadotril) fejtenek ki hasmenés elleni aktivitást, különbözõ kísérleti modellekben meghatározva, például ricinusolajjal és L. P. S. typhimuriummal indukált hasmenésben. A várakozással ellentétben, a találmány szerinti kombináció, például 0,1 mg/kg dexecadotril és 1 mg/kg ondansetron kombinációja jelentõsen (p<0,01) hatékonyabbá teszi a hasmenés elleni aktivitást, és teljes mértékben megelõzi a hasmenést. 2

3 1 HU T2 2 Akut gasztroenteritiszben néhány mikroorganizmus gyakran játszik szerepet, és bármilyen eseményben a kezelést meg kell kezdeni bármilyen mikrobiológiai diagnosztizálás elõtt. Tehát a találmány szerinti kombináció lehetõvé teszi olyan két gyógyszer szisztematikus társítását, amelyek antiszekréciós aktivitással rendelkeznek különbözõ mikroorganizmusok ellen, és eltérõ mechanizmusokon keresztül. 2. A találmány szerinti kombinációk lehetõvé teszik a gasztroenteritisz fõ tüneteinek gátlását. A gasztroenteritisz kardinális tünetét, a hányást, különösen gyerekekben jelentõsen csökkentik ¹HT 3 -antagonisták, amit ondansetron esetén mutattak ki [Cubeddu és munkatársai, idézett hivatkozás; Reeves és munkatársai, idézett hivatkozás], bár a hasmenést jelentõsen nem befolyásolták, sõt fokozták. Ezzel ellentétben, különbözõ klinikai kísérletekben kimutatták, hogy enkefalinázinhibitorok nem csökkentik ezt a tünetet, hasmenésellenes hatékonyságuk ellenére [összefoglaló irodalom: Lecomte, idézett hivatkozás]. Azonban a várakozással ellentétben azt találtuk, hogy enkefalinázinhibitor kombinációja ¹HT 3 -antagonistával hatékonyabbá teszi az ¹HT 3 -antagonista antiemetikus hatását. Elsõsorban azt igazoltuk, hogy a dexecadotril alacsony dózisban (0,1 mg/kg po.) hatékonyabbá teszi az ondansetron antiemetikus hatását (1 mg/kg) a hányás klasszikus állatmodelljében, azaz ciszplatin-indukált hányást vadászgörényben. A találmány szerinti kombinációk tehát két osztályba tartozó ágensek szisztematikus társítását teszik lehetõvé, hogy blokkolják a betegség két fõ tünetét, és meggátolják a hidroelektrolitikus veszteséget a gasztrointesztinális traktus két végénél. 3. A találmány szerinti kombinációk nagymértékben optimalizálják az egymagában beadott enkefalinázinhibitorok adagolását. A találmány szerinti kombináció beadása, amely kombináció magában foglal egy antiemetikus ágenst egy enkefalinázinhibitorral, úgy fokozza az utóbbi biológiai hozzáférhetõségét, hogy meggátolja a hányással való kijutását a szervezetbõl. Racecadotril társítása orális rehidratáló oldatokkal kedvezõ terápiás stratégiának bizonyult gasztroenteritiszben [Lecomte, idézett hivatkozás], de az említett oldatok beadása hajlamos volt fokozni a hányás mértékét, ezáltal csökkentette a kezelés hatékonyságát, sõt, néha kórházi ellátáshoz és intravénás rehidratáláshoz vezetett [Inserman és Lemg, Can. Fam. Physician 39, 2129 (1993)]. Ennélfogva, a találmány szerinti kombináció beadása szinergikus hatást biztosít, és segíti orális rehidratáló oldatok beadását enkefalinázinhibitorok mellett A találmány szerinti kombináció jelentõsen javítja az egymagában adott enkefalinázinhibitorok hatását. Az emberi vastagbélen való átjutás késleltethetõ ¹HT 3 -antagonisták beadásával [Gore és munkatársai, Aliment. Pharmacol. Ther. 4, 139 (1990)]. Úgy tûnik, hogy az enkefalinázinhibitorok nem késleltetik az ileocaecalis (csípõbél- és vastagbél¹) tranzitot [Bergmann és munkatársai, Aliment. Pharmacol. Ther. 6, (1992)]. Azonban azt találtuk, hogy a racecadotril, és kisebb mértékben a dexecadotril hajlamos felgyorsítani a vastagbélben folyó tranzitot rágcsálókban. Ezt a hatást blokkolja ondansetron együtt adása. Mivel a tranzit már erõsen felgyorsult gasztroenteritisz esetén, a találmány szerinti kombinációk lehetõvé teszik, hogy az enkefalinázinhibitorok hosszabb ideig fejtsék ki antiszekréciós, proabszorpciós aktivitásukat intesztinális vízbeltartalomra, tehát szinergikus, hasmenés elleni hatást eredményeznek.. A találmány szerinti kombinációk szinergikus hatást képesek kifejteni hasi fájdalom ellen. A hasi fájdalom a gasztroenteritisz egyik általános tünete. Mértékét jelentõsen csökkentik enkefalinázinhibitorok, például racecadotril [Lecomte, idézett hivatkozás]. Ez a gyógyszer részleges antinociceptív hatást fejt ki endogén opioidreceptorok védelmén keresztül a rágcsálóban létrehozott hasigörcs-modellben [Lecomte és munkatársai, J. E. E. T. 237, 937 (1986)]. Ugyanebben a rágcsálómodellben ¹HT 3 -antagonisták szintén részlegesen gátolják zsigeri fájdalom tüneteit, nyilvánvalóan más idegi mechanizmuson keresztül [Veevanpaneyulu és munkatársai, Pharm. Pharmacol. Communic. 6, 13 (00)]. A találmány szerinti kombinációk szinergikus hatást fejtenek ki hasi fájdalom ellen, amit rágcsálókban létrehozott, hasi fájdalom klasszikus modelljének [Morteau és munkatársai, Gastroenterology 4, 47 (1993)] alkalmazásával ismertünk fel. Rágcsálókat elõzetesen trinitro-benzol-szulfonsavval kezeltük intesztinális gyulladás és fájdalomérzékenység indukálása céljából, amit rektális tágítással elõidézett hasi görcs elemzésével határoztunk meg. ¹HT 3 -antagonisták (különösen ondansetron) és enkefalinázinhibitorok (különösen racecadotril vagy dexecadotril) részlegesen megelõzik ezeket a fájdalomtüneteket, ha egyedül adjuk be, de teljes mértékben megelõzik ezeket, ha két osztályhoz tartozó vegyületeket kombinálunk. Tehát egyértelmû szinergia van zsigeri fájdalom vonatkozásában, ami a gasztroenteritisz fõ tünete. 6. A találmány szerinti kombinációk optimalizált farmakokinetikát mutatnak. Enkefalinázinhibitorok, például racecadotril (vagy dexecadotril) és ¹HT 3 -receptor-antagonisták, például ondansetron farmakokinetikai és drogmetabolizmusadatai kompatibilisnek tûnnek a két osztályhoz tartozó drogok együttes beadásakor. Tipikusan, a racecadotril körülbelül 3 órás féléletidõvel rendelkezik plazmában, és naponta háromszor adjuk be. Tipikusan, az ondansetron (és granisetron) körülbelül 3 órás féléletidõvel rendelkezik plazmában, és szintén naponta háromszor adjuk be. Tehát a találmány egy elõnyös szempontja szerint, a találmány szerinti kombinációkat ugyanabban a dózisformában (kapszulában, tablettában, porban stb.) adjuk be. 3

4 1 HU T2 2 Az ¹HT 3 -receptor-inhibitorok, például ondansetron (vagy granisetron) metabolizmusa különbözõ citokróm- P altípusok oxidációját foglalja magában, míg azt találtuk, hogy enkefalinázinhibitorok, például racecadotril (és dexecadotril) és aktív metabolitjaik jelentõsen nem lépnek kölcsönhatásba citokróm-p altípusokkal, és metabolizmusuk fõleg S¹metiláláson keresztül folyik. Ez így a találmány szerinti kombinációkban jelen lévõ, két gyógyszerosztály korlátozott metabolikus kölcsönhatását eredményezi. 7. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti kombinációk jól tolerálhatók, és állatkísérletek adatai azt mutatják, hogy társításuk nem toxikus. Tehát az elsõ célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezik ¹HT 3 -receptor-antagonista kombinációi racecadotrillal vagy dexecadotrillal. Egy elõnyös szempont szerint az ¹HT 3 -receptor-antagonista ondansetron vagy granisetron közül van kiválasztva. A találmány tárgyát képezi gyógyászati készítmény is, amely a találmány szerinti kombinációt tartalmazza a fentebb tárgyaltak szerint, gyógyászatilag elfogadható vivõanyaggal vagy segédanyaggal. Egy elõnyös szempont szerint, a gyógyászati készítmény az általuk tartalmazott hatóanyagok egyidejû, külön-külön vagy egymást követõ beadására szolgál. Még egy elõnyös szempont szerint, a gyógyászati készítmény orális beadásra alkalmas. Egy elõnyös szempont szerint elõnyös készítmények olyanok, amelyek szinergikus hatást fejtenek ki. Egy másik elõnyös szempont szerint, a gyógyászati készítmény tabletták, drazsék, porok, elixírek, szirupok, folyékony készítmények, például szuszpenziók, spray-k, rágótabletták, emulziók, oldatok, granulátumok, kapszulák, elõnyösebben tabletták, kapszulák vagy granulált por formájában van. Egy másik elõnyös szempont szerint, a találmány szerinti gyógyászati készítmény 0 és 0 mg közötti enkefalinázinhibitort tartalmaz dózisegységenként felnõtteknek, és gyermekeknek vagy csecsemõknek testtömegüknek megfelelõ dózisokat tartalmaz. Egy másik elõnyös szempont szerint, a gyógyászati készítmény 1 és 8 mg közötti ¹HT 3 -antagonistát tartalmaz dózisegységenként felnõtteknek, és gyermekeknek vagy csecsemõknek testtömegüknek megfelelõ dózisokat tartalmaz. Még egy másik elõnyös szempont szerint, a gyógyászati készítmény 2 és 8 mg közötti ondansetront tartalmaz dózisegységenként felnõtteknek, és gyermekeknek vagy csecsemõknek testtömegüknek megfelelõ dózisokat tartalmaz. Még egy másik elõnyös szempont szerint, a találmány szerinti gyógyászati készítmény 1 és 4 mg közötti granisetront tartalmaz dózisegységenként. Még egy másik elõnyös szempont szerint, a gyógyászati készítmény a találmány szerinti kombinációt ugyanabban a dózisegységben tartalmazza. Egy másik célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti kombináció alkalmazása akut gasztroenteritisz kezelésére szolgáló, találmány szerinti gyógyászati készítmény elõállítására. Egy elõnyös szempont szerint, a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti kombináció alkalmazása hányással társult, akut hasmenés kezelésére szolgáló, találmány szerinti gyógyászati készítmény elõállítására. Még egy elõnyös szempont szerint, a hasmenés kemoterápia által indukált hasmenés, karcinoid hasmenés, utazási hasmenés, különbözõ baktériumok, vírusok vagy paraziták által kiváltott hasmenés felnõttekben, gyerekekben vagy csecsemõkben. Egy másik elõnyös szempont szerint, a kezelés orális beadást tartalmaz, elõnyösen kettõ négy alkalommal naponta. Egy különösen elõnyös célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezik racecadotril és ondansetron kombinációi. Egy további elõnyös célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények, amelyek racecadotrilt és ondansetront tartalmaznak, elõnyösen egyidejû, külön-külön vagy egymást követõ beadásra. Még egy további elõnyös célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezi racecadotril és ondansetron alkalmazása hányással társult, akut gasztroenteritisz vagy hasmenés kezelésére szolgáló, találmány szerinti gyógyászati készítmény elõállítására. Egy különösen elõnyös célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezik racecadotril és ondansetron kombinációi. Egy további elõnyös célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények, amelyek dexecadotrilt és ondansetront tartalmaznak, elõnyösen egyidejû, külön-külön vagy egymást követõ beadásra. Még egy további elõnyös célkitûzés szerint, a találmány tárgyát képezi dexecadotril és ondansetron alkalmazása hányással társult, akut gasztroenteritisz vagy hasmenés kezelésére szolgáló, találmány szerinti gyógyászati készítmény elõállítására. A találmány leírásban fentebb és/vagy a leírásban lentebb tárgyalt, elõnyös megvalósítási módjai különkülön, vagy egy másikkal kombinációban értendõk. A találmány szerinti megoldásban, egy gyógyászati készítmény olyan készítményt jelent, amely egy vagy több hatóanyagot a fentebb leírtak szerint, és legalább egy komponenst tartalmaz az alábbiak által alkotott csoportból kiválasztva: gyógyászatilag elfogadható hordozók, hígítószerek, adjuvánsok (hatásfokozók), segédanyagok vagy vivõanyagok, például tartósítószerek, töltõanyagok, szétesést elõsegítõ anyagok, nedvesítõágensek, emulgeálóágensek, szuszpendálóágensek, édesítõszerek, ízesítõszerek, illatosítószerek, antibakteriális ágensek, gombaellenes ágensek, síkosítószerek és diszpergálóágensek, a beadás módjának természetétõl és dózisformáitól függõen. Szuszpendálóágensek lehetnek például etoxilált izosztearil-alkoholok, polioxi-etilén-szorbit és szorbitán-észterek, mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragantmézga, vagy a felsorolt anyagok keverékei. Mikroorganizmusok hatásának prevencióját különbözõ antibakteriális és gombaellenes ágensekkel 4

5 1 HU T lehet biztosítani, például parabénekkel, klór-butanollal, fenollal, szorbinsavval és hasonlókkal. Kívánatos lehet izotóniás ágensek, például cukrok, nátrium-klorid és hasonlók hozzáadása is. Injektálható gyógyászati forma hosszabb felszívódását olyan ágensek alkalmazásával lehet elérni, amelyek késleltetik a felszívódást, ilyen például alumínium-monosztearát és zselatin. Alkalmas hordozók, hígítószerek, oldószerek vagy vivõanyagok lehetnek például víz, etanol, poliolok, alkalmas keverékeik, növényi olajok (például olívaolaj), és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. Segédanyagok lehetnek például laktóz, tejcukor, nátriumcitrát, kalcium-karbonát, dikalcium-foszfát. Szétesést elõsegítõ ágensek például keményítõ, alginsavak és bizonyos komplex szilikátok. Síkosítószerek például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát, talkum, valamint nagy molekulatömegû polietilénglikolok. A gyógyászatilag elfogadható kifejezés orvosi megítélés szempontjából azt jelenti, hogy alkalmas emberek és alacsonyabb rendû állatok sejtjeivel való érintkeztetésre anélkül, hogy aránytalan toxicitást, irritációt, allergiás választ és hasonlókat okozna, és elfogadható (kedvezõ hatás)/kockázat arány rendelhetõ hozzá. A találmány szerinti gyógyászati készítmények reprezentatív dózisformái lehetnek például tabletták, drazsék, porok, elixírek, szirupok, folyékony készítmények, például szuszpenziók, spray-k, inhalálószerek, rágótabletták, emulziók, oldatok, granulátumok, kapszulák és kúpok, valamint folyékony készítmények injekciók céljára, például liposzómapreparátumok, tabletták, drazsék, porok, elixírek, szirupok, folyékony készítmények, például szuszpenziók, spray-k, rágótabletták, emulziók, oldatok, granulátumok, kapszulák, elõnyösebben tabletták, kapszulák vagy granulált porok. Technikák és kiszerelések általánosságban megtalálhatók Remington s Pharmaceutical Sciences címû könyvben, Mack Publishing Co., Easton, PA, legújabb kiadás. Elõnyös formák közé tartoznak tabletták, drazsék, porok, elixírek, szirupok, folyékony készítmények, például szuszpenziók, spray-k, inhalálószerek, rágótabletták, emulziók, oldatok, granulátumok, kapszulák, elõnyösebben tabletták, kapszulák vagy granulált porok. A vivõanyag kiválasztását és a vivõanyagban lévõ hatóanyag-tartalmat általában a hatóanyag oldhatóságával és kémiai tulajdonságaival, a beadás konkrét módjával és gyógyászati gyakorlat megfigyeléseivel összefüggésben határozzák meg. A segédanyagokat, például laktózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikalcium-foszfátot, és szétesést elõsegítõ ágenseket, például keményítõt, alginsavakat, és bizonyos komplex szilikátokat síkosítószerekkel, például magnéziumsztearáttal, nátrium-lauril-szulfáttal és talkummal kombinációban lehet alkalmazni tabletták elõállítására. Kapszulák elõállítása céljából elõnyös laktózt és nagy molekulatömegû polietilénglikolokat alkalmazni. Ha vizes szuszpenziókat alkalmazunk, akkor emulgeáló ágenseket vagy szuszpenziót elõsegítõ ágenseket tartalmazhatnak. Hígítószereket, például szacharózt, etanolt, polietilénglikolt, propilénglikolt, glicerint és kloroformot vagy ezek keverékeit is lehet alkalmazni. Gyermekgyógyászati kiszereléseket, például porokat, granulált porokat, szirupokat vagy szuszpenziókat lehet készíteni, konkrétan hígítószerként szacharóz, adjuvánsok és alkalmas, ízeket elfedõ ( taste-masking ) ágensek alkalmazásával. Szilárd készítményeket is lehet alkalmazni, lágy és kemény, töltött zselatinkapszulákban, töltõanyagként ilyen segédanyagok, mint például laktóz vagy tejcukor, valamint nagy molekulatömegû polietilénglikolok és hasonlók alkalmazásával. A gyógyászati készítményeket alkalmas kiszerelésben lehet beadni embereknek és állatoknak, például helyi vagy szisztémás beadással, például orálisan, inhalálással, rektálisan, nazálisan, bukkálisan, nyelv alá, parenterálisan (ideértve szubkután, intramuszkulárisan, intravénásan). Nyilvánvaló, hogy az elõnyös beadási mód különféle lehet, például a befogadó páciens állapotától függõen. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõnyösen orális beadásra alkalmasak felnõttekben, gyermekekben és csecsemõkben. A találmány szerinti megoldásban, a gyógyászati készítmény orális beadási módszerre alkalmas kifejezésen egy olyan gyógyászati készítményt értünk, amely olyan formában van, hogy egy páciensnek orális beadásra alkalmas. A készítményt különálló egységekben, például kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában lehet elõállítani, amelyek mindegyike elõre meghatározott mennyiségû hatóanyagot tartalmaz; porként vagy granulátumként; oldatként vagy szuszpenzióként folyékony vagy vízalapú folyadékban vagy nem vízalapú folyadékban; vagy olaj vízben típusú folyékony emulzióként, vagy víz olajban típusú folyékony emulzióként lehet elõállítani. A hatóanyagot bóluszként, elektuáriumként (szirupos gyógyszerként) vagy krémként is elõ lehet állítani. A készítményeket gyógyszerészetben ismert eljárások bármelyikével dózisegységformákra lehet hozni. Ilyen eljárások egy olyan lépést tartalmaznak, amelyben társítják a hatóanyagot a hordozóval, amely egy vagy több, kiegészítõ alkotórészbõl áll. A készítményeket általában egységesen állítják elõ, és a hatóanyagot behatóan társítják folyékony hordozókkal, vagy finoman felaprított szilárd hordozókkal, vagy mindkettõvel, és azután, ha szükséges, a terméket megfelelõ alakra hozzák. Tablettákat kompresszióval vagy préseléssel lehet elõállítani, adott esetben egy vagy több kiegészítõkomponenssel. Kompresszált tablettákat úgy lehet elõállítani, hogy a hatóanyagot alkalmas berendezésben kompresszáljuk szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formájában, adott esetben kötõanyaggal, kenõanyaggal, inert hígítószerrel, tartósítószerrel, felületaktív anyaggal vagy diszpergálóágenssel keverve. Préselt tablettákat úgy lehet elõállítani, hogy inert, folyékony hígítószerrel nedvesített, porított komponensek keverékét alkalmas berendezésben préseljük. A tablettákat adott esetben bevonattal vagy ho-

6 1 HU T2 2 ronnyal lehet ellátni, és úgy lehet kiszerelni, hogy a bennük lévõ hatóanyag lassú vagy szabályozott felszabadulását biztosítsa. Savaddíciós sókat találmány szerinti hatóanyagokkal lehet képezni, amelyben a bázikus funkciós csoportként amino¹, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoport van jelen. Gyógyászatilag elfogadható, azaz nem toxikus savaddíciós sókat részesítünk elõnyben. A sókat optimálisan úgy választjuk ki, hogy kompatibilisek legyenek szokásosan alkalmazott gyógyászati vivõanyagokkal, és orális vagy parenterális beadáshoz adaptáljuk. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható komponensek savaddíciós sóit úgy lehet elõállítani, hogy a szabad bázist reagáltatjuk a megfelelõ savval, ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával. Például a találmány szerinti megoldásban alkalmazható komponensek savaddíciós sóit úgy lehet elõállítani, hogy a szabad bázist feloldjuk vízben, vagy vizes-alkoholos oldatban vagy más alkalmas oldószerben, amely tartalmazza a megfelelõ savat, és az oldószer elpárologtatásával izoláljuk a sót, vagy a szabad bázist és savat reagáltatjuk egy szerves oldószerben, amely esetben a só közvetlenül elkülönül, vagy az oldat töményítésével lehet kinyerni. Néhány alkalmas sav, amelyeket ilyen sók elõállítására lehet alkalmazni, hidrogén-klorid-sav, hidrogén-bromid-sav, foszforsav, kénsav, különbözõ szerves karbonsavak és szulfonsavak, például ecetsav, citromsav, propionsav, borostyánkõsav, benzoesav, borkõsav, fumársav, mandulasav, aszkorbinsav, almasav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, zsírsavak, adipát, alginát, aszkorbát, aszpartát, benzolszulfonát, benzoát, ciklopentán-propionát, diglükonát, dodecilszulfát, biszulfát, butirát, laktát, laurát, lauril-szulfát, malát, hidrogén-jodid, 2¹hidroxietánszulfonát, glicero-foszfát, pikrát, pivalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3¹fenil-propionát, tiocianát, 2¹naftilinszulfonát, undekanoát, nikotinát, hemiszulfát, heptonát, hexanoát, kámforát, kámforszulfonát és mások. A találmány szerinti hatóanyagok savaddíciós sóit ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával lehet regenerálni a sókból. Például a találmány szerinti megoldásban alkalmazható, szülõi komponenseket lúgos kezeléssel lehet regenerálni savaddíciós sóikból, amit például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vagy vizes ammóniaoldattal lehet végezni. A találmány szerinti hatóanyagokat ismert módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával lehet regenerálni a bázisaddíciós sóikból. Például a találmány szerinti megoldásban alkalmazható, szülõi komponenseket savas kezeléssel lehet regenerálni bázisaddíciós sóikból, amit például hidrogén-kloriddal lehet végezni. Bázisaddíciós sókat lehet képezni, ahol a találmány szerinti megoldásban alkalmazható vegyület karboxicsoportot, vagy elegendõen savas bioizosztert tartalmaz. A bázisok, amelyeket bázisaddíciós sók elõállítására lehet alkalmazni, elõnyösen olyanok, amelyekkel a szabad savval történõ kombinálás esetén gyógyászatilag elfogadható sók képzõdnek, azaz olyan sók, amelyek kationjai nem toxikusak a páciensre nézve a sók gyógyászatilag elfogadható dózisaiban, ezáltal a szabad bázist eredendõen jellemzõ, kedvezõ inhibitorhatásokat nem befolyásolják hátrányosan a kationokhoz rendelhetõ mellékhatások. Gyógyászatilag elfogadható sók olyanok, amelyek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel származtathatók, a találmány által igényelt oltalmi körbe olyanok tartoznak, amelyek a következõ bázisokból származnak: nátrium-hidrid, nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, alumíniumhidroxid, lítium-hidroxid, magnézium-hidroxid, cink-hidroxid, ammónia, etilén-diamin, N¹metil-glükamin, lizin, arginin, ornitin, kolin, N,N -dibenzil-etilén-diamin, klórprokain, dietanol-amin, prokain, N¹benzil-fenetil-amin, dietil-amin, piperazin, trisz-(hidroxi-metil)-aminometán, tetrametil-ammónium-hidroxid és hasonlók. A találmány szerinti hatóanyagokat elõ lehet állítani szokásos módon, vagy ezeket a találmány szerinti eljárással lehet képezni szolvátként (például hidrátként). A találmány szerinti hatóanyagok hidrátjait elõ lehet állítani szokásos módon, újrakristályosítással vizes/szerves oldószerkeverékbõl, szerves oldószerek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy metanol alkalmazásával. A találmány szerinti megoldásban a szinergikus kifejezés a találmány szerinti hatóanyagok kombinációjának olyan képességét jelenti, amely olyan hatást fejt ki, amit a hatóanyagok egyike sem képes önmagában kifejteni, vagy javítja az egyes hatóanyagok önmagában kifejtett hatását, vagy az egyes hatóanyagok összeadott hatását. A szinergikus kifejezés elõnyösebben a találmány szerinti kombináció olyan képességét jelenti, amely jobb hatást képes elérni, mint az egyes hatóanyagok összeadott hatása. A hatás lehet biológiai aktivitás, elõnyös farmakodinamika vagy tulajdonságok, vagy mellékhatások csökkenése. Az alábbi példát szemléltetés célból közöljük, és nem kívánjuk ezzel korlátozni a találmány által igényelt oltalmi kört. Példa: A találmány szerinti kombinációk in vivo aktivitása A találmány szerinti kombinációk kiemelkedõ aktivitását olyan állatmodellekben bizonyítottuk, amelyben kísérleti úton hoztunk létre hasmenést. A találmány szerinti kombinációt olyan patkányokon elemeztük, amelyekben ricinusolajjal indukáltunk hasmenést Niemegeers és munkatársai által leírtak szerint [Armeim.¹Forsch. (DrugRes.) 24 (1974)]. A patkányok ondansetront (0,1 mg/kg, po.) és racecadotrilt ( mg/kg, po.) kaptak, együtt beadva. Ez a kombináció megközelítõleg teljes mértékû, hasmenés elleni hatást idézett elõ 6¹7 óra hosszáig. Összehasonlító példákban ondansetront és racecadotrilt is beadtunk egyedül, ugyanilyen dózisban. Azt találtuk, hogy az ondansetron (0,1 mg/kg, po.) inaktív volt ebben a modellben, ha egyedül adtuk be. Racecadotril ( mg/kg, po.) egyedüli beadása részleges védelmet indukált 4 óra hosszáig ebben a modellben. 6

7 1 HU T2 2 Továbbá ondansetront 1 mg/kg dózisban szintén inaktívnak találtuk ebben a modellben, de ha 0,1 mg/kg dexecadotrillal társítottuk, teljes mértékben megelõzte a hasmenés kialakulását ebben a modellben (míg dexecadotril egyedül csak részlegesen volt inaktív). Következésképpen, a két osztályba tartozó hatóanyagok kombinációja által elõidézett aktivitás egyértelmûen nagyobb volt, mint az egyes, egyedül beadott hatóanyagoké. A találmány szerinti kombináció tehát szinergikus hatást fejt ki. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. ¹HT 3 -receptor-antagonista kombinációi racecadotrillal vagy dexecadotrillal. 2. Az 1. igénypont szerinti kombináció, ahol az ¹HT 3 -receptor-antagonista ondansetron, granisetron közül van kiválasztva. 3. Gyógyászati készítmény, amely az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kombinációt és gyógyászatilag elfogadható vivõanyagot vagy excipienst tartalmaz. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény az ágensek egyidejû, külön-külön vagy egymást követõ beadására szolgál.. A 3. vagy 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény orális beadásra való. 6. A 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény tabletták, kapszulák vagy granulált por formájában van. 7. A 3 6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény 0 és 0 mg közötti racecadotrilt vagy dexecadotrilt tartalmaz dózisegységenként felnõtteknek, és gyermekeknek és csecsemõknek testtömegüknek megfelelõ dózisokat tartalmaz. 8. A 3 7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény 1 és 8 mg közötti ¹HT 3 -antagonista-inhibitort tartalmaz dózisegységenként felnõtteknek, és gyermekeknek és csecsemõknek testtömegüknek megfelelõ dózisokat tartalmaz A 3 8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény 3 és 8 mg közötti ondansetront tartalmaz dózisegységenként felnõtteknek, és gyermekeknek és csecsemõknek testtömegüknek megfelelõ dózisokat tartalmaz.. A 3 9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol gyógyászati készítmény 1 és 4 mg közötti granisetront tartalmaz dózisegységenként, és gyermekeknek és csecsemõknek testtömegüknek megfelelõ dózisokat tartalmaz. 11. A 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény a kombinációt ugyanabban a dózisegységben tartalmazza. 12. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti kombináció alkalmazása akut gasztroenteritisz kezelésére szolgáló, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény elõállítására. 13. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti kombináció alkalmazása hányással társult, akut hasmenés kezelésére szolgáló, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény elõállítására. 14. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kombináció, akut gasztroenterisz kezelésére történõ alkalmazásra. 1. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kombináció, hányással társult, akut hasmenés kezelésére történõ alkalmazásra. 16. A 1. igénypont szerinti kombináció, ahol a hasmenés kemoterápia által indukált hasmenés, karcinoid hasmenés, utazási hasmenés, különbözõ baktériumok, vírusok vagy paraziták által kiváltott hasmenés. 17. A igénypontok bármelyike szerinti kombináció, ahol a kezelés orális beadást tartalmaz, elõnyösen kettõ négy alkalommal naponta. 18. A igénypontok bármelyike szerinti kombináció, ahol a kezelés magában foglalja a igénypontok bármelyike szerinti készítmény orális beadását kettõ négy alkalommal naponta. 19. A igénypontok bármelyike szerinti kombináció, ahol a kombináció racecadotrilt és ondansetront tartalmaz akut gasztroenteritisznek a hatóanyagok egyidejû, külön-külön vagy egymást követõ orális beadásával történõ kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. 7

8 Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest