Köszöntöm a hallgatókat az antimikróbás szerekről tartandó előadásomon: Dr. Krompecher Éva
VÁZLAT 1. Gyógyszerek támadáspontja, új ismeretek. Különbség a baktériumsejtek és az állati sejtek között 2. Antibakteriális gyógyszerek csoportosítása támadáspontjuk alapján. 3. Alapfogalmak tisztázása 4. Egyes antibiotikumcsoportok ismertetése, néhány a legújabbak közül. 5. Gombaellenes szerek
A kémiai tudományok művelői és a gyógyszerek Korábban főként a már alkalmazott medicinák szerkezetét határozták meg. Később változtattak a már ismert molekulákon, javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb. Ma már ismert több gyógyszer támadáspontjának szerkezete atomi szinten, és ezért megtervezhetők az oda illő hatóanyagok.
Kyriacos C Nicolau Those of us who practice total synthesis like to think of ourselves as both scientists and as artists.
The molecules that we re dealing with in chemistry have dimensions, geometries, and symmetries that are esthetically pleasing and, perhaps, artistic. In our business, we design molecules all the time, exercising artistic taste. We also exercise artistic taste in the way that we combine chemical reactions to arrive at a strategy that will lead to the target molecule.
KÉMIAI NOBEL DÍJ 2012
7(ágú) transmembran receptor
Miért kivételesek az antibakteriális gyógyszerek? A humán medicinában a legtöbb gyógyszer a mi sejtjeinkre hat. Ezek eukariota sejtek. Kivételt képeznek többek között az antibakteriális gyógyszerek, mert: a baktérium-sejtekre hatnak, amelyek felépítése, szerkezete eltérő. Ezek prokariota sejtek.
Állati sejt eukariota sejt
Baktérium sejt Prokaryotic cell Sejtszerveket, amelyek az antibiotikumok hatásmechanizmusában leggyakrabban érintettek: nucleoid, ribosomes, cellwall.
A bakérium sejtfala
Az antibakteriális gyógyszerek felosztása támadáspontjuk szerint NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Rifammycinek, Nitrofurantoin Metronidazol Kinolonok FEHÉRJESZINTÉZIS-GÁTLÓK Aminogikozidok Tetracikline Makrolidok Chloramphenicol SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK Béta-laktám antibiotikumok Penicillinek Cefalosporinok Egyéb béta-laktám antibiotikum Sulfonamidok METABOLIZMUS-GÁTLÓK Trimetoprim Glikopeptidek Vancomycin, Teicoplanin
A Penicillinkötő fehérjék kutatói Natalie Strynadka és Susanne Walker
Penicillnkötő fehérje
A ribosomák szerkezetének kutatói Kémiai Nobel-díj 2009 Venkatraman Ramakrishnan Thomas Steitz Ada E. Yonath
A ribosoma fényképe
A gyógyszer-fejlesztés céljai 1. Rezisztencia 2. Hatékonyság 3. Hatásspektrum 4. Kinetika 5. Interakciók 6. Mellékhatások 7. Javallatok
A bakteriális rezisztencia formái 1. TERMÉSZETES 2. SZERZETT Bontó enzimek termelése (pl.: laktamázok) A támadáspont szerkezetének megváltoztatása Aktív efflux
CÉLOK: Hogyan mérhető? Nagyobb hatékonyság Szélesebb spektrum In vitro In vitro MIC, MBC meghatározás Érzékeny törzsek meghatározása Kinetika javítása Felszívódás Eloszlás Metabolizáció Preklinikai és klinikai vizsgálatok Szérum és szöveti koncentrációk mérése A gyógyszer és a bomlástermékek aránya kiürüléskor Kiürülés Javallatok bővítése Kedvezőbb mellékhatásprofil Klinikai vizsgálatok Klinikai+, posztmarketing vizsgálatok!! Koncentráció mérése vizeletben,stb. Országos és nemzetközi nyilvántartás
SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK
β-lactam gyűrű és Penicillinek: 5 tagú thiazolidine gyűrű, Cefalosporinok 6 tagú dihydrothiazin gyűrű Carbapenemek 1. pozícióban S atom helyén C
Új, 5. generációs cephalosporin Hat az MRSA törzsekre is! (CEFTAROLINE)
Doripenem Egy az újabb Carbapenemek közül
A vancomycin szerkezeti képlete
Korai Béta-laktám antibiotikumok Fogyatékosságai Penicillin Csoportban megoldás Cephalosporin Csoportban Nem sav-ellenálló Van Van ++ Carbapenem Csoportban Intracelluláris szint alacsony alacsony alacsony Szint a központi Alacsony Terápiás egyes Általában Idegrendszerben Származékoknál Terápiás szint Rövid felezési idő Nincs Hosszabb Felezési idő Hosszabb Felezési idő * Szűk a spektruma, Van Szélesebb Nagyon széles Allergiás reakciót okoz Nincs Ritkábban okoznak Valószínűleg Ritkábban Laktamáz stabilitás Gyenge Erősebb Legerősebb
Béta-laktamáz gátlók Nincs, vagy alig van antibakteriális hatásuk. képesek megkötni a béta laktamáz enzimeket, megvédik a penicillin származékokat ezen enzimektől. Penicillin származékokkal kombinálva hatékonyak azokkal az eredetileg érzékeny baktériumokkal szemben is, amelyek béta laktamáz termelésük révén váltak rezisztenssé. A laktamázgátlók tartalmaznak béta-laktám gyűrűt, irreverzibilisen kötődnek a baktériumok által termelt ß- laktamáz enzimekhez, és így gátolják azok működését.
Fehérjeszintézis-gátlók Tetraciklinek 1 Oxyteracycline
Tetracyclinek 2 Doxxycycline
A legújabb tetraciklin: Tygecycline
Tetraciklinek összehasonlítása Napi Adag mg/nap Adagolás módja Biohaszno sulás Felezési idő Renális clearence ml/perc/1.73 m 2 Tetracyclin 500 p.o. 58% 9 óra 99 Doxycyclin 100 p.o. 98% 18 óra 20 Tigecyclin 100 I.v. 100% 36 óra?
Makrolid antibiotikumok
Spiramycin 16 tagú gyűrű
Azithromycin 15 tagú gyűrű
Roxithromycin 14 tagú gyűrű
A macrolid antibiotikumok fejlesztése problémák Gyomorsósav elbontja Rövid felezési idő Nincs parentarális készítmény, Fokozza a bél-perisztaltikát Gátolja a CYP3A4 enzimet interakciókat okoz megoldások Erythromycin eszterek, más makrolidok savállók más makrolidok felezési ideje hosszabb Erythromycin eszterekbőől, más makrolidokból van más makrolidok nem vagy kevésbé fokozzák más makrolidok nem vagy alig gátolják
A MAKROLIDOK CSOPORTOSÍTÁSA AZ INTERAKCIÓK GYAKORISÁGA ÉS SÚLYOSSÁGA SZERINT Gyakori, súlyos Ritka, klinikailag általában nem súlyos Nagyon ritka, klinikailag nem releváns erythromycin (14) clarithromycin azithromycin (14) (15) josamycin (16) roxithromycin (14) spiramycin (16) dirithromycin (14)
NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Fluoroquinolonok
A fluorokinolonok hatékonysága MIC 90 érték mg/l E. coli S. pneumoniae A (nalidixsav) B (norfloxacin) C (ofloxacin, ciprofloxacin) D (levofloxacin moxifloxacin) 8-16 > 124 4-8 16 1 2.0 0.125-1 0.25-1.0 -
ELŐRELÉPÉST JELENTENEK-E AZ ÚJ FLUOROKINOLONOK MI VÁLTOZOTT? Az eltérés iránya Hatásmecha-nizmus POZITÍV NEGATÍV Hatás-spektrum Hatékonyság Rezisztencia Kinetika Klinikai alkalmazás nőtt fokozódott csökkent javult szélesedett Mellék-hatások Súlyosság, gyakoriság Súlyosabb, gyakoribb
A GOMBASEJT SZERKEZETE
A gombasejt Eukariota sejt Van valódi sejtmagja Sejtfala eltér az állati sejtekétől
GOMBAELLENES gyógyszerek. ANTIMYCOTICUMOK Gombás fertőzések felosztása 1. szisztémás-, 2. lokális-, 3. bőr-fertőzések ANTIMYCOTICUMOK hatásmechanizmusa Az imidazolok és triazolok a gombák sterol-szintézisét gátolják. A polyen makrolidok (Amphotericin B, nystatin, natamycin) a sejtmembrán permeábilitást rontják, a sejtmembránon lyukak keletkeznek, amelyeken a cytoplasma szinte kifolyik. Az 5-fluorocytosin a DNS szintézist gátolja. A griseofulvin gátolja a gombasejt mitozisát, a meta-fázisban gombasejt osztódását. 42
Imidazolok GOMBAELLENES gyógyszerek Triazolok clotrimazole fluconazole (diflucan) 1,2,3, Econazole ketoconazole 1,3 miconazole omoconazole itraconazole 3,(1) (=Orungal, Sporanox) a Voriconazole Polyene Macrolidok Allylaminok Egyéb amphotericin 1 terbinafine flucytosine natamycin 2 ==pimafucin) 3(=Lamisil) griseofulvin 3 nystatin 2 amorolfine ciclopirox olamin 43
Gombaellenes gyógyszerekszintetikus imidazole-származék
GOMBAELLENES gyógyszerek A legtöbb gombaellenes szer az azol származékok (imidazolok és triazolok) csoportjába tartozik. A korai azol származékok (imidazolok) annyira toxikusak, hogy többségüket ma már csak lokálisan alkalmazzuk. Az első szisztémásan adható szer, a ketokonazol mellékhatásainak egy része azzal magyarázható, hogy gátolja nem csak a gombák szterol szintézisét, hanem a magasabb rendű szervezetekben is pl. a szteránvázas hormonok képződését. 45
IMIDAZOL származékok
GOMBAELLENES gyógyszerek. A triazolok már lényegesen kevesebb mellékhatást okoznak, és kinetikai tulajdonságaik is kedvezőbbek. 47
FLUCONAZOLE (triazole származék) inhibition of fungal cytochrome P-450-mediated 14 alpha-lanosterol demethylation
TRIAZOL SZÁRMAZÉKOK
TERBINAFINE (Lamisil néven van forgalomban) allylamine származék Elsősorban bőr-fertőzésekben alkalmazzák
AMPHOTERICIN B POLIÉN MAKROLID. Nagyon hatékony, széles spektrumú gombaellenes szer. Csak parenterálisan (intravénás infúzióban) adható, nehezen tolerálható, meglehetősen toxikus.
CASPOFUNGIN Új, szemi-szintetikus lipopeptid (echinocandin) vegyület a Glarea lozoyensis fermentációs termékéből szintetizálják
CASPOFUNGIN
Köszönöm a figyelmüket!