!HU000007047T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 047 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 290819 (22) A bejelentés napja: 07. 06. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 070290819 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 18731 A1 08. 01. 02. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 18731 B1 09. 09.. (1) Int. Cl.: C07C 233/18 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 1/00 (06.01) A61P 2/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 37/02 (06.01) () Elsõbbségi adatok: 0917 06. 06.. FR (72) Feltalálók: Yous, Said, 91 Loos (FR); Peres, Basile, 09000 Foix (FR); Sabaouni, Ahmed, 9280 Armentieres (FR); Berthelot, Pascal, 93 Haubourdin (FR); Spedding, Michael, 781 Le Vesinet (FR); Delagrange, Philippe, 921 Issy les Moulineaux (FR); Caignard, Daniel-Henri, 9000 Boisemont (FR); Millan, Mark, 782 Le Pecq (FR) (73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, 9241 Courbevoie Cedex (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Új naftalinszármazékok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU 007 047 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány tárgya új naftalinszármazékok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány szerinti vegyületek újak és rendkívül figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a melatoninerg receptorokkal kapcsolatban. Az utóbbi tíz évben számos vizsgálatban kimutatták a melatonin (N¹acetil--metoxitriptamin) meghatározó szerepét számos fiziopatológiás jelenségben, valamint a 24 órás ritmus szabályozásában. A gyors metabolizációk következményeképpen azonban elég alacsony a felezési ideje. Nagyon fontos lenne tehát a klinikai orvosok részére olyan melatonin analógok kifejlesztése, amelyek metabolikusan stabilabbak, és agonista vagy antagonista jellegûek, és amelyektõl nagyobb terápiás hatás várható, mint magától a hormontól. A melatoninerg rendszer ligandumai azon kívül, hogy jótékonyan hatnak a 24 órás ritmus zavaraira [lásd J. Neurosurg., 63, 321 341 (198)] és az alvászavarokra [lásd Psychopharmacology, 0, 222 226 (1990)] figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a központi idegrendszerrel kapcsolatban is, így például szorongásoldók és antipszichotikumok [lásd Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8 (3 4), 264 272 (1990)], fájdalomcsillapítók [lásd Pharmacopsychiat.,, 222 223 (1987)], továbbá a Parkinson-kór kezelésére [lásd J. Neurosurg. 63, 321 341 (198)] és az Alzheimer-kór kezelésére [lásd Brain Research, 28, 170 174 (1990)]. Sõt, a vegyületek aktivitást mutattak bizonyos rákokra is [lásd (Melatonin Clinical Perspectives, Oxford University Press, 164 16 (1988)], az ovulációra [lásd Science 227, 714 7 (1987)] és a cukorbetegségre is [lásd Clinical Endocrinology, 24, 39 364 (1986)], továbbá felhasználhatónak mutatkoztak elhízás kezelésénél is [lásd International Journal of Eating Disorders, (4), 443 446 (1996)]. Ezek a különbözõ hatások a melatonin specifikus receptorai közvetítésével keletkeznek. Molekuláris biológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy több receptor altípus létezik, amely kapcsolódni tud ehhez a hormonhoz [lásd Trends Pharmacol. Sci., 16, 0 (199); WO 97.094]. Néhány ilyen receptort sikerült lokalizálni, és különbözõ fajokra, köztük az emlõsökre jellemezni. Ezen receptorok fiziológiai mûködésének jobb megértése céljából rendkívül fontos lenne szelektív ligandumokkal rendelkezni. Ezenkívül az ilyen vegyületek, amelyek szelektíven lépnek kölcsönhatásba egyik vagy másik ilyen receptorral, kitûnõ gyógyszerek lehetnek orvosi felhasználásra a melatoninerg rendszerrel kapcsolatos betegségek kezelésére, amelyek közül néhányat korábban említettünk. A szakirodalomban leírtak bizonyos naftalinszármazékokat melatonin receptorok modulátoraként [lásd Marot és munkatársai, J. Med. Chem., 41, 443 446 (1998), valamint az EP 09942 számú európai szabadalmi bejelentést.] A találmány szerinti vegyületek azon kívül, hogy újak, nagyon erõs affinitást mutatnak a melatonin receptorokkal szemben. 1 2 3 4 0 Erõs affinitásuk van egyébként az ¹HT 2C receptorhoz, amelynek hatása a melatoninerg receptorokkal megfigyelt tulajdonságok erõsítése, különösen a depresszió területén. A találmány tárgya közelebbrõl az (I) képletû vegyület: enantiomerjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható A gyógyszerészetileg alkalmazható bázisok közül példaként, de nem kizárólag, megemlíthetjük a nátrium-hidroxidot, a kálium-hidroxidot, a trietil-amint, a terc-butil-amint stb. Különösen elõnyösen a találmány az alábbi vegyületekre vonatkozik: N¹[3¹hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)- propil]-propánamid, N¹[(2S)-3-hidroxi-2-(7¹metoxi-1- naftil)-propil]-propánamid és N¹[(2R)-3-hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]-propánamid. A találmány szerinti elõnyös vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal alkotott addíciós sói a találmány elválaszthatatlan részét alkotják. A találmány kiterjed az (I) képletû vegyület elõállítására szolgáló eljárásra is, amelyre jellemzõ, hogy kiindulási vegyületként a (II) képletû vegyületet használjuk: amelyet bázisos közegben dimetil-karbonáttal reagáltatunk, és így (III) képletû vegyületet kapunk: (I) (II) (III) ezt egy hidrid jelenlétében redukáljuk, és így a (IV) képletû vegyületet kapjuk: (IV) amelyet propanoil-kloriddal kondenzáltatunk, és így jutunk az (I) képletû vegyülethez, amelyet szokásos elvá- 2
lasztási eljárással tisztíthatunk, amelyet kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal alkotott addíciós sójává alakítunk, és amelybõl az enantiomereket királis kolonnán szokásos elválasztási eljárással elválaszthatjuk. A találmány szerinti származékok farmakológiai vizsgálata kimutatta, hogy a vegyületek atoxikusak, erõs szelektív affinitással rendelkeznek a melatonin receptorokkal szemben, és jelentõs hatásuk van a központi idegrendszerre, különösen kimutatták a gyógyhatásukat alvászavarokra, továbbá kimutatták, hogy depresszióellenes, szorongásoldó, antipszichotikus, fájdalomcsillapító hatásuk van, továbbá hatást fejtenek ki a mikrokeringésre, ami lehetõvé teszi, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók legyenek az alábbiak kezelésénél: stressz, alvászavarok, szorongás, szezonális depressziók vagy major depressziók, szív-érrendszeri betegségek, emésztõrendszeri betegségek, idõeltolódás miatti álmatlanság és fáradtság, skizofrénia, pánikrohamok, melankólia, étvágyzavarok, elhízás, álmatlanság, pszichotikus zavarok, epilepszia, cukorbetegség, Parkinson-kór, aggkori demencia, különbözõ a normális vagy patologikus öregedéssel kapcsolatos rendellenességek, migrén, memóriavesztés, Alzheimer-kór, továbbá agyi keringési zavarok. Egy másik aktivitási területen úgy tûnik, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szexuális mûködészavarok kezelésénél, hogy ovulációgátló tulajdonságokkal, immunmodulátor tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók rák kezelésére is. A vegyületeket elõnyösen használjuk major depresszió, szezonális depressziók, alvászavarok, szívérrendszeri betegségek, emésztõrendszeri betegségek, idõeltolódás miatti álmatlanság és fáradtság, étvágyzavarok és elhízás kezelésére. Például a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk major depresszió, szezonális depressziók és alvászavarok kezelésére. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak legalább egy (I) képletû vegyületet önmagában vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivõanyaggal kombinálva. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül különösen azokat említhetjük, amelyek orális, parenterális, nazális, per- vagy transzkután, rektális, perlingvális, okuláris vagy légzõszerven keresztül történõ adagolásra alkalmasak, különösen az egyszerû vagy bevonattal ellátott tablettákat, a nyelv alatti tablettákat, zacskókat, csomagokat, kapszulát, szopogatós tablettát, nagy tablettát, kúpot, krémet, kenõcsöt, bõrgélt, valamint az iható vagy injektálható ampullákat. A dózis függ a beteg nemétõl, életkorától és testtömegétõl, az adagolás módjától, a gyógyászati indikáció fajtájától vagy az esetleg társuló kezelésektõl, és 24 óránként egyszeri vagy többszöri betételre 0,01 mg és 1 g között változik. Az alábbi példák a találmányt illusztrálják és azt semmiképpen nem korlátozzák. 1 2 3 4 0 1. példa: N-[3¹Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]- propánamid A lépés: Metil-ciano-(7¹metoxi-1-naftil)-acetát g (7¹metoxi-naft-1¹il)-acetonitrilt feloldunk ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 2,8 mmol nátrium-hidridet szobahõmérsékleten, majd a reakcióelegyet percen keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Óvatosan hozzáadunk 12 ml dimetil-karbonátot, és a reakcióelegyet percen keresztül visszafolyató hûtõ alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a vizes fázist 21 ml 37%¹os sósavoldattal savanyítjuk, majd 2¹szer 0 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, színtelenítjük és bepároljuk. A kapott olaj az éterbõl csapadék formában kiválik, a képzõdött csapadékot leszívatjuk, majd átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 80 82 C. B lépés: 3¹Amino-2-(7¹metoxi-1-naftil)-1-propanolhidroklorid 80 mmol alumínium-kloridot feloldunk 0 ml vízmentes éterben, majd hozzáadjuk 0 C¹on 0 ml vízmentes éterrel készített lítium-alumínium vegyes hidrid szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk mmol A lépésben kapott vegyületet 0 ml vízmentes éterben oldva. perc elteltével a reakcióelegyet hidegen hidrolizáljuk, óvatosan g ( ml) nátrium-hidroxid-oldattal, a képzõdött csapadékot szûrjük és bõ éterrel mossuk. A lepárlás után kapott maradékot vízzel felvesszük, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, szárítjuk, színtelenítjük, majd sósavgázzal kezeljük és bepároljuk. A kapott olaj az etil-acetátból csapadék formában kiválik, a csapadékot leszívatjuk, majd átkristályosítjuk, a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 164 166 C. C lépés: N-[3¹Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]- propánamid 3,73 mmol B lépésben kapott vegyületet feloldunk 0 ml víz/etil-acetát 0:0 térfogatarányú elegyben. Hozzáadunk 11,2 mmol kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet jeges fürdõn 0 C¹ra hûtjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk 4,6 mmol propanoil-kloridot, és azt 1 percen keresztül hidegen keverjük. A reakció végén a szerves fázist 1 mólos sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyag acetonitrilbõl átkristályosítható, és így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 128 129 C. Elemanalízis % C H N Számított 71,0 7,36 4,77 Talált 70,82 7,39 4,70 Az 1. példa szerint elõállított vegyületet (R,R)WHELK 0 1 királis kolonnán tisztítjuk, eluensként toluol/n¹propanol 0/2 térfogatarányú elegyét használjuk, a detektá- 3
lást 3 nm¹en végezzük. Így jutunk a 2. és 3. példa szerinti vegyülethez: 2. példa: N-[(2S)-3-Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)- propil]-propánamid 3. példa: N-[(2R)-3-Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)- propil]-propánamid Farmakológiai vizsgálat A lépés: Akut toxicitás vizsgálata Az akut toxicitást 8 egérbõl álló (26 ±2 grammos) csoportoknak orális adagolás után határoztuk meg. Az állatokat az elsõ napon rendszeres intervallumokban, majd naponta megfigyeltük a kezelés utáni két héten keresztül. Meghatároztuk a DL 0 értéket, amely az állatok 0%-ának halálát okozta, és így megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitásúak. B példa: Erõltetett úszási vizsgálat A találmány szerinti vegyületeket egy viselkedési kísérletben, az erõltetett úszás vizsgálattal tanulmányozzuk. A készülék egy vízzel töltött plexi üveghengerbõl áll. Az állatokat egyenként vizsgáljuk 6 perces idõtartamig. A vizsgálat elején az állatot a henger közepére helyezzük. Feljegyezzük a mozdulatlanul töltött idõt. Az állatot akkor tartjuk mozdulatlannak, ha nem küzd, és a víz felszínén marad mozdulatlanul, csak annyi mozgást téve, amely lehetõvé teszi, hogy a feje a víz fölött maradjon. A találmány szerinti vegyületek perccel a vizsgálat kezdete elõtt adagolva szignifikáns módon csökkentik a mozdulatlanul töltött idõt, ami az antidepresszív hatásukat igazolja. C példa: Kapcsolódás vizsgálata a melatonin MT 1 és MT 2 receptoraihoz Az MT 1 vagy MT 2 receptorokhoz való kapcsolódási kísérletet referencia radioligandumként a 2[ 12 I]-jódmelatonin alkalmazásával végezzük. A visszamaradó radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. Ezután háromszor ismételve a versengõ kapcsolódást vizsgáljuk a különbözõ vizsgálandó vegyületekkel. Különbözõ koncentrációsorozatot tesztelünk minden vegyület esetén. Az eredményekbõl meghatározhatók a vizsgált vegyület kapcsolódási affinitásai (K i ). Például az 1. példában kapott vegyület K i (MT 1 ) értéke 1,4 nmol, és K i (MT 2 ) értéke 3,2 nmol. D példa: Kapcsolódás vizsgálata ¹HT 2C szerotoninerg receptorokhoz A vegyületek affinitását humán ¹HT 2C receptorhoz CHO sejtmembrán-preparátumokon határozzuk meg, amelyek stabilan expresszálják ezt a receptort. Az inkubálást TRIS 0 mmol, ph=7,4 pufferban végezzük, amely tartalmaz mmol MgCl 2 ¹t és 0,1% BSA¹t, 1 nmol [ 3 H]mezulergin és 2 fmol/ml receptor jelenlétében. A nem specifikus kapcsolódást mol mianszerin jelenlétében határozzuk meg. 1 2 3 4 0 A reakciót TRIS 0 mmol¹os, ph=7,4 puffer hozzáadásával állítjuk le, majd egymás után elvégzünk egy szûrési és három öblítési lépést. A (0,1% PEI-vel elõkezelt GF/B) szûrõn visszamaradó membránhoz kapcsolt radioaktivitást folyadékszcintillációs eljárással számláljuk meg. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek affinitással rendelkeznek az ¹HT 2C receptorral szemben K i < mol értékkel. E példa: A találmány szerinti vegyületek hatása patkány mozgatóaktivitásának 24 órás ritmusára Mivel a melatoninnak szerepe van a legtöbb fiziológiai, biokémiai és viselkedési 24 órás ritmus kiváltásában a nappalok/éjszakák váltakozása révén, lehetõvé vált a melatoninerg ligandumok kutatásához egy farmakológiai modell kialakítása. A molekulák hatását számos paraméterre vizsgáltuk, különösen vizsgáltuk a mozgató aktivitás 24 órás ritmusára gyakorolt hatást, ami hûen jelzi az endogén 24 órás mûködést. Ebben a vizsgálatban ezeknek a molekulákban meghatároztuk a hatását egy adott kísérleti modellben, vagyis az idõtõl elszigetelt patkánnyal (állandó sötétség). A kísérlet leírása Egy hónapos hímnemû patkányokat a laboratóriumba érkezésüktõl kezdve napi 12 órás fényciklusba helyeztük (LD 12:12). 2 3 hétig történõ adaptálás után ezeket olyan ketrecbe helyezzük, amely el van látva egy regisztráló rendszerrel összekapcsolt kerékkel, hogy detektálja a mozgatóaktivitás fázisait, és így követhetõvé váljon az éjszakai (LD) vagy 24 órás (DD) ritmus. Amint a feljegyzett ritmusból következtetni lehet arra, hogy stabilan beállt a 12:12 órás fényritmus, a patkányokat állandó sötétségbe (DD) helyezzük. Két-három héttel késõbb, amikor a szabad ritmust (az endogén órát tükrözõ ritmust) világosan meg lehet határozni, a patkányoknak naponta adagoljuk a vizsgálandó molekulát. A megfigyeléseket az aktivitási ritmus vizualizációjával végezzük: aktivitási ritmust vált ki a fényritmus, eltûnik a ritmuskiváltás állandó sötétségben, a molekula napi adagolására megjelenik a ritmus; átmeneti vagy tartós hatás. Egy szoftver lehetõvé teszi a következõket: mérni az aktivitás idõtartamát és intenzitását, a ritmusperiódust az állatoknál a szabad periódusban és a kezelés alatt, esetleg spektrálanalízissel kimutatni a 24 órás és nem 24 órás (például aminek nagyobb a frekvenciája mint a napi) komponensek létezését. Eredmények Világosan látható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonyan képesek befolyásolni a 24 órás ritmust a melatoninerg rendszeren keresztül. 4
F példa: Világos/sötét ketrecteszt Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületeket egy viselkedési kísérleti modellben, a világos/sötét ketrectesztben, ami lehetõvé teszi a molekulák szorongásoldó hatásának kimutatását. A készülék két plexiüveggel fedett polivinildobozból áll. Az egyik doboz sötét. A másik doboz fölé egy lámpát helyezünk, ami a doboz közepére körülbelül 00 lux fényintenzitást biztosít. A világos dobozt és a sötét dobozt egy mûanyagból készült áttetszõ alagút választja el. Az állatokat egyenként vizsgáljuk percen keresztül. A dobozok alját mindegyik vizsgálat után kitisztítjuk. A vizsgálat elején az egeret az alagútba helyezzük, a sötét dobozzal szemben. A sötét dobozba történõ elsõ belépéstõl kezdve feljegyezzük azt az idõt, amely az egér a világos dobozban tölt, valamint az alagúton keresztül történõ áthaladások számát. A teszt kezdete elõtt perccel adagolva a vegyületeket a találmány szerinti vegyületek szignifikáns módon növelik a világos ketrecben eltöltött idõt és az áthaladások számát, ami a találmány szerinti származékok szorongásoldó hatását mutatja. G példa: Gyógyszerkészítmény: Tabletták 00 darab egyenként mg 1. példa szerinti N¹[3¹hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]-propánamidot tartalmazó tablettát állítunk elõ 1. példa szerinti vegyület g Búzakeményítõ g Kukoricakeményítõ g Laktóz g Magnézium-sztearát 2 g Szilícium-dioxid 1 g Hidroxi-propil-cellulóz 2 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület: vagy N¹[3¹hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]-propánamid enantiomerjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, amely az N¹[(2S)-3-hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]- propánamid, valamint gyógyszerészetileg elfogadható 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, amely az N¹[(2R)-3-hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]- propánamid, valamint gyógyszerészetileg elfogadható (I) 1 2 3 4 0 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (II) képletû vegyületet használjuk: amelyet bázisos közegben dimetil-karbonáttal reagáltatunk, és így (III) képletû vegyületet kapunk: (II) (III) ezt egy hidrid jelenlétében redukáljuk, és így a (IV) képletû vegyületet kapjuk: (IV) amelyet propanoil-kloriddal kondenzáltatunk, és így jutunk az (I) képletû vegyülethez, amelyet szokásos elválasztási eljárással tisztíthatunk, amelyet kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal alkotott addíciós sójává alakítunk, és amelybõl az enantiomereket királis kolonnán szokásos elválasztási eljárással elválaszthatjuk.. Gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak legalább egy az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható bázissal alkotott addíciós sóját és egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható vivõanyagot. 6. Az. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények a melatoninerg rendszer zavarai kezelésére szolgáló gyógyszerek elõállítására történõ alkalmazásra. 7. Az. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények az alábbiak kezelésére szolgáló gyógyszerek elõállítására történõ alkalmazásra: stressz, alvászavarok, szorongás, szezonális depressziók vagy major depressziók, szív-érrendszeri betegségek, emésztõrendszeri betegségek, idõeltolódás miatti álmatlanság és fáradtság, skizofrénia, pánikrohamok, melankólia, étvágyzavarok, elhízás, álmatlanság, pszichotikus zavarok, epilepszia, cukorbetegség, Parkinson-kór, aggkori demencia, különbözõ a normális vagy patologikus öregedéssel kapcsolatos rendellenességek, migrén, memóriavesztés, Alzheimer-kór, agyi keringési zavarok, valamint szexuális mûködészavaroknál, ovulációgátlóként, immunmodulátorként és rák kezelésénél történõ alkalmazásra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest