Az endokrin pancreas A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása. Dr. Kékesi Gabriella 62. Az endokrin pancreas Nevezze meg az endokrin pancreas fő hormonjait (inzulin, glukagon, szotatosztatin, pancreaticus polipeptid, amylin), kémiai szerkezetüket és az ezeket termelő sejteket. Sorolja fel az inzulin célsejtjeit/célszöveteit, ismertesse a rajtuk kifejtett fő hatásokat, és azok következményeit a transzporttápanyagok plazmakoncentrációjára. Ismertesse a plazma glükózkoncentrációja és az inzulinszekréció közötti kapcsolatot. Az inkretin" fogalma és példák (GLP-1, GIP). Az inzulinszekréció neurális és humorális (gastrointestinalis hormonok/inkretinek) szabályozása. Ismertesse a glukagonszekréció szabályozását. Sorolja fel a glukagon célsejtjeit/célszöveteit, és ismertesse a rajtuk kifejtett fő hatásokat. Jellemezze az inzulin csökkent, illetve fokozott szekréciójának hatásait. Diabetes mellitus: típusai, tünetei, komplikációk. 63. A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása. Mi a plazma glükózkoncentrációjának normál tartománya? Sorolja fel, milyen formában és milyen szövetekben tárolja a szervezet a szénhidrátokat és egyéb tartaléktápanyagokat. Ismertesse azokat a hormonokat, amelyek a raktározó sejtek glükóz-, lipid- és aminosavfelvételét és -leadását szabályozzák, és ezek hatását egyéb szövetek/sejtek glükózfelvételére. Mutassa be, milyen speciális szerepet játszik ezekben a folyamatokban az inzulin, a glukagon, a növekedési hormon és a katekolaminok. 1
Alapfogalmak Transzporttápanyagok: glukóz, szabad zsírsavak, aminosavak, ketontestek, tejsav Raktározás vs mobilizálás (hormonok, autonóm IR) Glikogenezis: glukózból glikogén képzés (raktározás) Glikogenolízis: glikogén raktár lebontása Glukoneogenezis: glukóz szintézise hosszú éhezés során nem szénhidrát alapanyagokból (aminosavakból, glicerinből, laktátból) Lipogenezis: zsírsavképzés glukózból - irreverzibilis Lipolízis: trigliceridek bomlása (lipoproteinekből) Ketogenezis: ketontest képződés zsírok nem tökéletes égése során Tápanyag raktárak: izomszövet (saját kivéve éhezés), zsírszövet, máj Tápanyagforgalom Megoldandó feladatok Szakaszos táplálék felvétel folyamatos tápanyag felhasználás Egyenetlenség az energia felvételben és energia felhasználásban Szerv- és sejtspecifikus tápanyag felvétel, raktározás és metabolizmus Alkalmazkodás Transzporttápanyagok energiaforrásként való hasznosítása Energia raktárak felépítése / mozgósítása Glikogén máj, izom Zsír - zsírszövet struktúrfehérjék De novo szintézis Glukoneogenezis, zsírsav-ketontest, (glükóz-tejsav) Szabályozás lehetősége endokrin hormonok: inzulin, glukagon, adrenalin, GH, kortizol, T3/T4 Idegi Vegetatív (SY, PSY) Hypothalamus (éhség, jóllakottság kp.) 2
Izomszövet tápanyagforgalma Glikogenezis Glikogenolízis: glikogén glukóz-6-foszfát piroszőlősav tejsav vér a) szívizomban oxidálódik ill. b) májban glukózzá alakul (glukoneogenezis) (Cori-kör) Éhezés poteolízis aminosavak glukoneogenezis (máj) vér glukóz szintjének stabilizálása 3
Zsírszövet tápanyagforgalma Adipocyták: subcutan, visceralis, pericardialis, perirenalis Barna vs fehér zsírszövet thermogenezis vs zsírraktár Trigliceridek energiaraktár (folyamatos átépülés) Szabad zsírsavak (lipoproteinekből), glukóz Hormonátalakítás, hormontermelés Aromatáz Ösztrogén; Leptin zsírsavak oxidációja Triglicerid szintézis vs lipolízis (hormonszenzitív lipáz NA, A, glukagon) Máj tápanyagforgalma Vena portae, a. hepatica; v. hepaticae Bélből felszívott tápanyagok és a pancreas hormonok ide érnek el elsőként!!! Glikogenezis vs glikogenolízis Glukoneogenezis Zsírsav triglicerid lipoprotein átlakulás Normálisan nem raktároz lipideket (vs adipocyták) Lipogenezis (ketogenezis) 4
Glukóz (szőlőcukor) ATP első foszfát csoportjának lehasításakor 12 kcal Energia- és metabolit forrásként hasznosítják a sejtek energia szabadul fel Bioszintézise szén-dioxidból és vízből (fotoszintézis) Élő szervezetben a glukóznak csak a D-enantiomerje (dextróz) Normoglykaemia 4,5-6,2 mmol/l Glukóz transzport A/ Na + -glukóz kotranszport (luminális membrán) GI-traktus vese 5
B/ facilitált diffúzió (bazális membrán) GLUT 1-6: facilitatív glukóztranszporterek GLUT-1: idegszövet, vvt, zsírsejtek GLUT-2: agyi kapilláris, β-sejt, bélhámsejt, májsejt GLUT-3: májsejtek, placenta GLUT-4: zsírsejtek, izom INZULIN-függő Hasnyálmirigy hormontermelése retroperitoneum N. Vagus (PSY) N. Splanchnicus (SY) v. portae Máj Vastagbél Gyomor Pancreas Vékonybél 6
2018.03.06. α(a) sejt: Glukagon (15-20 %) β(b) sejt: Inzulin (életfontosságú) (50-80%); amylin δ(d) sejt: Szomatosztatin pancreas endocrin működését csökkenti (3-10%) F sejt: Pancreaticus polipeptid (PP) pancreas exocrin működését csökkenti (1%) Hormontermelő sejtek identifikálása a Langerhans-szigetekben immunhisztokémiai festéssel Glukagon-ellenes antitest Inzulin-ellenes antitest 7
1889: Mering és Minkowski Kutya hasnyálmirigy eltávolítása - diabetes Inzulin felfedezése 1921: McLeod laboratórium Mering kísérlet ismétlése Hasnyálmirigy kivonat készítése és beinjektálása Inzulin izolálás szarvasmarhából 1922: Első inzulininjekció beadása egy 13 éves diabéteszes kómában fekvő fiú betegnek 1923 orvosi Nobel-díj (McLeod és Banting) Frederick Banting és Charles Best Pre-pro-inzulin Szignál szekvencia C-peptid Pro-inzulin Aktív - monomer Tárolt - hexamer 1 mg kr. inzulin 25 NE (naponta 25-40 NE) (Golgi apparátus) Inzulin A lánc 21 aminosav B lánc 30 aminosav Zn-komplex 8
1 SUR: szulfonilurea receptor 5 2 3 4 Inzulinelválasztás glukózküszöbe: 4,6 mmol/l Kétszakaszos inzulin elválasztás! 1. Celluláris átrendeződés (min) tárolt transzport fehérjék kihelyezése a membránba (GLUT4) 2. Enzimek aktivitásának módosítása (min) foszforiláció/defoszforiláció (PDE camp bontás) 3. Génexpresszió szabályozása (h) proglukagon gén átírásának visszaszorítása 9
Inzulin termelés szabályozása Direkt Rásegítő Csillapító aminosavak Vércukorszint PSY (n. vagus) GI hormonok (GIP, GLP-1, gasztrin) + + - SY (α2 receptoron) α sejt + β sejt - δ sejt Glukagon Inzulin Szomatosztatin Fehérje szintézis Vércukorszint Lipidszintézis direkt hatás; rásegítő mechanizmus; csillapító mechanizmus Inkretin Hormonok Vércukorszint csökkentő hatással bírnak Fokozzák az inzulin étkezést követő felszabadulását a vércukorszint emelkedést megelőzően A tápanyagok felszívását lassítják a gyomorürülés gátlásával és a táplálékfelvétel csökkentésével Gátolják a glukagon felszabadulást glukagon-like peptide-1 (GLP-1); gastric inhibitory peptide (glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid, GIP). iv vs orális glükóz indukált inzulin felszabadulás 10
Inzulin hatás célszervei 1. Izomszövet 2. Zsírszövet 3. Máj 1. Izomszövet glukózfelvétel Izomaktivitás során inzulin nélkül is nő a GLUT4 kihelyezés!!! glikogénszintézis glikogenolízis aminosav felvétel izomproteinek szintézise izomfehérje megtartó kálium felvétel Inzulin terápia - hypokalaemia 11
2. Zsírszövet zsírraktár megtartása, növelése trigliceridszint lipolízis (hormonszenzitív lipáz a camp csökkenés révén) endothelialis lipoprotein-lipáz aktivitás ketontestek képzése glukózfelvétel akár 25x Inzulin gátolja 12
3. Máj glukóz kibocsátás glikogénszintézis glikogenolízis, glukoneogenezis ketontestek szintetizáló enzimeinek aktivitása glukózból zsírsav képzés (lipogenezis) A májsejtek glukóz trp. inzulin-független (GLUT2), de a glukóz anyagcsere nem!!! Inzulin-független glukóz trp.: agyi kapillárisok, idegsejtek nagy része, VVT, vékonybél, vese Inzulin hiány zsír mobilizálás IC glukóz hiány glukózfelvétel a szövetekben EC glukóz felesleg glikogenolízis glukoneogenezis glikogenezis ketontest képzés metabolikus acidózis Hányinger, hányás hyperventilláció Kussmaul légzés glukozúria polyuria dehidráció vértérfogat polydipsia Keringési elégtelenség 13
Cukorbetegség I. Típusú IDDM = inzulin-dependens diabetes mellitus (fiatalkori) B-sejek pusztulása autoimmun, genetikai okokból, vagy vírusfertőzés következtében II. Típusú NIDDM = nem-inzulin-dependens diabetes mellitus (90%) B-sejtek glukózszenzora károsodik elégtelen inzulin szekréció metabolikus szindróma elhízás: magas inzulin szint, inzulin érzékenység csökken leptin hiány hyperphagia elhízás inzulin rezisztencia Gyógyszerek (glükokortikoidok, pajzsmirigy hormonok, tiazid diuretikumok, diazoxid) Terhességi diabetes fokozott inzulin elválasztás, majd inzulinrezisztencia 1. Típusú diabetes mellitus 2. Típusú diabetes mellitus Oka Inzulinhiány Inzulinrezisztencia Életkor Gyakrabban gyerek- vagy fiatalkor Felnőttkor Testsúly Normális Normális v. elhízott Kialakulás Gyors Lassú B-sejtek száma Kevesebb mint 10% Kezdetben normális majd csökken Vérinzulin Alacsony v. hiányzik Betegség elején magas Autoantitestek Igen Nem Ketózisra való hajlam Kifejezett Nem jellemző Terápia Inzulin szükséges Orális antidiabetikum (esetleg inzulin) 14
Normál vércukorszint: 4,5-6,2 mm OGTT (Orális Glükóz-Tolerancia Teszt): 75 g cukor éhgyomorra 1 órán belül érje el a max. koncentrációt, ami ne haladja meg a 10mM értéket 2 óra alatt térjen vissza az eredeti szintre Labordiagnosztika HbA1c glikohemoglobin Beta lánc N-terminálisa köti a glukózt stabil) Hosszútávú vércukorszint kontroll 2011. április 1-jétől a HbA1c eredményközlés a laborleleten a nemzetközi ajánlásoknak megfelelően Magyarországon is megváltozott. Ennek kapcsán nem csupán a számszerű értékek különböznek a korábbitól (%), hanem a mértékegység is más lett (mmol/mol). Normálérték: 4-6 % HbA1c (%) HbA1c (mmol/mol) átlagos vércukorszint (mg/dl) átlagos vércukorszint (mmol/l) 4,7 28 70 3,9 5,0 31 80 4,4 5,3 34 90 5,0 5,6 38 100 5,6 5,9 41 110 6,1 6,2 44 120 6,7 6,5 47 130 7,2 6,8 51 140 7,8 7,4 57 160 8,9 8,0 64 180 10 8,6 71 200 11,1 9,2 77 220 12,2 9,8 84 240 13,3 10,4 90 260 14,4 11,6 104 300 16,7 15
Inzulin túltermelés v. túladagolás Következménye: hypoglycaemia Éhségérzet Akut glukózhiány az agyban gyengeség, zavartság, agresszivitás, tudatzavar, kóma, görcsök SY túlaktivitás sápadtság, verejtékezés, tachycardia IGF-1 és IGF-2 (inzulin-szerű növekedési faktorok): máj és egyéb sejtek Növekedést stimuláló hatás in vitro és in vivo vérben kötőfehérje in vivo nincs inzulin-szerű hatásuk stimulus: GH 16
Glukagon véd a hypoglycaemia ellen Szintézis: pancreas A(α) sejtek; GI traktus L sejtek glukagon Alacsony vércukorszint Májsejt Glukagon termelés szabályozása aminosavak (Arg) Vércukorszint acetilkolin GI hormonok; GH (CCK) + β sejt α sejt δ sejt Inzulin - + + - + + - SY (β2 receptoron) Glukagon Szomatosztatin Vércukorszint Lipid mobilizáció GH (stressz), glükokortikoidok (permisszív) 17
Glukagon hatásai Célszerv: MÁJ glikogenolízis glukoneogenezis zsírmobilizálás (ketogenezis) Glukóz-6-P szint emelkedik Glukóz kiáramlás a vérbe A glukagon és az inzulin élettani antagonisták Arányfüggő hatás Inzulin PDE enzim aktiválása (camp ) PKA enzim gátlás Glukagon jelátvitelének befolyásolása 18
Szomatosztatin Szintézise: pancreas δ sejtek, IR, GI Hatása: parakrin glukagon szekréció inzulin szekréció Termelését szabályozza: hyperglycaemia, aminosavak, idegi hatás, CCK Csillapítja a hormonszint-ingadozások amplitudóját Amylin Peptid B-sejt Gyomorürülés lassítása Teltségérzet Csökkenti a posztprandiális vércukorszintet Emésztőenzimek szekrécióját csökkenti Glukagon szekréció gátlása Inzulinszükséglet csökkentése 19
PP pancreas polipeptid Szintézise: PP sejtek 1% Hatása: Pancreas exocrin működésének (CCK antagonista) Gyomornedv termelés serkentése Termelését fokozza: fehérje bevitel, éhezés, fizikai aktivitás, akut hypoglycaemia, vagus ingerlés, gasztrin, szekretin, CCK Termelését csökkenti: szomatosztatin Hormon Eredet Anyagcsere hatás Vércukorszint INZULIN pancreas β sejtek 1) Sejtek glukózfelvételét növeli; 2) glikogenezis, lipogenezis; 3) protein szintézis; 4) proteolízis gátlása, lipolízis gátlása SZOMATOSZTATIN pancreas δ sejtek 1) glukagon felszabadulás gátlása (lokális hatás); 2) inzulin, gasztrin, szekretin felszabadulás gátlása GLUKAGON pancreas α sejtek 1) glikogenolízis; 2) glukoneogenezis ADRENALIN MVV 1) glikogenolízis; 2) lipolízis KORTIZOL MVK 1) glukoneogenezis; 2) inzulin antagonista; 3) lipolízis enzimatikus hátterének biztosítása ACTH adenohypophysis 1) Kortizol felszabadítás; 2) lipolízis NÖVEKEDÉSI HORMON TIROXIN adenohypophysis Inzulin antagonista pajzsmirigy 1) glikogenolízis; 2) glukóz felszívás fokozása a bélből; 3) inzulinérzékenység csökkentése; 4) adrenalin hatás erősítése; 5) glukoneogenezis 20
INZULIN anyagcsere hatásai Vércukorszint Szövetek glukózfelvétele (zsír, izom) Glikogénszintézis (Izom, máj) Glikogenolízis (izom, máj) Anabolikus hatás a fehérje anyagcserében Aminosav felvétel izomban Protein szintézis (izom) Lipid anyagcsere Zsírraktárak megtartása, növelése (zsírszövet) Lipogenezis (máj) GLUKAGON anyagcsere hatásai Vércukorszint - véd a hypoglykaemia ellen Glikogenolízis és glukoneogenezis (MÁJ) Zsírmobilizálás ketogenezis 21
KORTIZOL anyagcsere hatásai Anabolikus hatás a májban Glikogenolízis Glukoneogenezis Katabolikus hatás az izom- és zsírszövetben Lipolízis, proteolízis, inzulin érzékenység csökkentése Permisszív hatás Glukagon szekréció Adrenerg hatások erősítése receptorszám és érzékenység NÖVEKEDÉSI HORMON anyagcsere hatásai alkalmazkodás a stresszhez és az éhezéshez Vércukorszint Glukagon szekréció fokozása Perifériás szövetek inzulinérzékenységét Anabolikus Fehérjeszintézis Permisszív hatás Lipolitikus hormonok hatását fokozza FFA 22
PAJZSMIRIGY HORMONOK (T3/T4) anyagcsere hatásai Kalorigén hatás alap-energiaforgalom Sejtek iontranszport folyamatainak felgyorsítása NA/K pumpa fokozott oxidáció, mitokondriumok száma és aktivitása Vércukorszint Glükóz felszívás GI-ből Glukoneogenezis Inzulinérzékenység Lipid anyagcsere vérplazma triglicerid és koleszterin Koleszterinszintézis és bontás, LDL receptorok száma Lipolízis a zsírszövetben Triglicerid szintézis a májban Permisszív hatás Növekedési hormon és szomatomedinek szekréciója Adrenerg hatások fokozása ADRENALIN anyagcsere hatásai Vércukorszint Glikogenolízis májban és izomban Cori-kör: izom glikogenolízis tejsav máj cukor vér Lipolízis Hormonszenzitív lipáz 23
Vércukorszint fenntartása Bevitt szénhidrát felszívása Glukoneogenezis Glikogenolízis a májban (éjjel) Tápanyag raktározás és mobilizálás posztprandiális szabályozása Inzulin elválasztás fokozódása PSY aktiváció a felszívódást megelőzően Vér glukóz és aminosav szintjének emelkedése a felszívódása Inkretin hatások Máj, izom és zsírszövet felkészítése a raktározásra, tápanyag mobilizálás leállítása Szénhidrát fogyasztás: inzulin +glukagon Fehérje fogyasztás: inzulin +glukagon Szénhidrát+fehérje fogyasztás: inzulin, glukagon nem változik, mert a hyperglykaemia gátolja az aminosavak glukagon-elválasztást fokozó hatását Posztalimentáris hypoglykaemia 24
Éhezés Glukóz-dependens sejtek: neuronok, VVT Tápanyagraktárral rendelkező sejtek (zsír, máj, izom) Éhezés maximális időtartama: Meddig tudja biztosítani a glukoneogenezist Mekkora a triglicerid tartalék, mely a vérkeringés, légzés és kiválasztás működését fedezi Endokrin kontroll: Inzulin/glukagon arány GH Glükokortikoid háttér (permisszív hatás lipolízis, glukoneogenezis, glukagon elválasztás) Éhezés szakaszai 1. Posztabszorptív (éhgyomri állapot) szakasz NORMOGLYKAEMIA Inzulin ; glukagon Máj: glukoneogenezis (tejsav, trigliceridek), glikogenolízis Zsírsejtek. lipolízis - FFA (váz- és szívizom használja fel) 2. 24-72 óra RÖVID távú éhezés HYPOGLYKAEMIA inzulin ; glukagon és GH Glukoneogenezis (laktát, aminosavak az izom proteolízisből, glicerin) urea a vizeletben Lipolízis FFA az energiaforrás!!! Kivéve agy és VVT Ketogenezis (vázizom és szív használja fel) 3. 72 órán túl (zsírraktártól függően hetekig) HOSSZÚ távú éhezés Szervezet összenergiaigénya (20%); okai: Inaktivitás, pajzsmirigy működés, leptin Inzulin ; GH Lipolízis, ketogenezis (idegsejtek is felhasználják glukóz igény - glukoneogenezis ) proteolízis - szöveti destrukció (légzőizmok) 25
Glikémiás index (GI) egyes élelmiszerek 1000kJ-nyi mennyiségének vércukoremelő képessége a szőlőcukorhoz képest (%) GI nagyon magas 90-100% magas 70-90% közepes Élelmiszer szőlőcukor, malátacukor, méz, cukros üdítőitalok, gabona-, kukorica-, rizspehely (répa- vagy nád)cukor, fehérlisztből készült pékáruk és főtt tészták, szőlő, tejberizs 50-70% kukorica, főtt rizs, banán, cukrozatlan gyümölcslé alacsony 30-50% tej, joghurt, kefir, a legtöbb hazai gyümölcs, durumbúzából készült spagetti és makaróni 30% alatt bab, lencse, dió, mogyoró, retek, paprika, paradicsom, fruktóz Jojó-effektus 26