Radioaktív anyagok új alkalmazásai a gyógyításban Környei József Izotóp Intézet Kft., Debreceni Egyetem Környezetfizikai Tanszék 1896 Henri Becqerel, természetes radioaktivitás felfedezése 1898 Maria Sklodowska & Pierre Curie, rádium elválasztása Rádium-kezelések 1910-től Budapesten (Tauffer Vilmos, Kelen Béla) 1924 Brüsszel: Giacomo Puccini kezelése 1913. január Hevesy György levele: A radioaktív nyomjelzés ötlete, a módszer kidolgozásának kezdete
UKLEÁRIS MEDICIA: Radioaktív nyomjelzés az élő szervezetben Információt ad a rendszerről, (emissziós képalkotás: SPECT, PET ill. képsorozat) em befolyásolja a nyomjelzett folyamatok végbemenetelét!
UKLEÁRIS MEDICIA: Radioaktív nyomjelzés az élő szervezetben HALMAZ SZIT áramlás megkötődés: diszperz rendszerek MLEKULÁRIS SZIT szervek funkciói: sejti, szöveti áramlás, megkötődés, metabolizmus, kiválasztás molekuláris elváltozások: receptorok, antigének A nyomjelző anyagok gyógyszernek minősülnek alkalmazásuk többnyire intravénás beadással történik.
Elektromágneses sugárzást kibocsátó, nyomjelző radioizotópok T 1/2 Sugárzás típusa, energiája 99m Tc 6,0 óra γ 140 kev 111 In 2,8 nap γ 171 ; 245 kev 123 I 13,2 óra γ 159 kev 131 I 8,0 nap γ, /β / 364,5 kev /605 kev/ 11 C 20 perc β + 18 F 110 perc β + 68 Ga 68 perc β + 124 I 4,1 nap β + β + + e = 2 γ 511 kev
Intenzitás (aktivitás) HALMAZ SZITŰ YMJELZŐ AYAGK: Áramlás, elkeveredés A szív pumpa funkciója és 99m Tc-HSA (humán szérum albumin) Komplexképző centrumok: a ~Gly-Gly-Cys~ vagy ~Cys-Gly-Cys~ szekvenciák vérátáramlásának képi bem 3, 10 s; mp; 10 perc min Idő
HALMAZ SZITŰ YMJELZŐ AYAGK: Szemcseméret miatti megkötődés 99m Tc-HSA kolloid, szemcseméret: 200 600 nm Őrszem nyirokcsomó detektálása műtét közben Hány nyirokcsomót kell eltávolítani? Mellrák, A Sentinel nyirokcsomók, (őrszem) nyirokcsomó kolloidok... vizsgálata - korai 99m Tc-kolloidokk reneszán tumor tumor őrszem SL = őrszem nyirokcsomó nyirokcsomó második 2. nyirokcsomó nyirokcsomó második nyirokcsomó 2. nyirokcsomó Őrszem nyirokcsomó: a tumor nyirokelvezetésébe nyirokelvezetésébe eső első nyirokcsomó eső első nyirokcsomó azonosítá Cél: a tumor Ha ez sikerült SL-t kiveszik és szövettani vizsgálat követke
SPECT kamera egyedi γ és/vagy X fotonok PET kamera pozitron annihilációból származó γ-fotonok Kombinálható transzmissziós berendezéssel SPECT-CT, PET-CT, vagy magmágneses rezonancián alapuló berendezéssel PET-MR
: : : : : MLEKULÁRIS SZITŰ LEKÉPEZÉS kationos Szívizom 99m perfúzió, Tc-komplexekkel: kationos Tc-komplexek szívizom perfúzió R = C :. R = C. C = R ahol R = -CH 2 -C(CH 3 ) 2 -CH 3 Et Et P: :P Et Et Tc.. Tc. C = R. C = R C = R Felvevődnek a szívizomsejtekben, és elektrokémiai folyamatban mitokondriumhoz kötődnek. Tc-hexakis(metoxiizobutiro-izonitril), MIBI Tc: +1, = 6, Z= +1 Felvétel a szívizomban: arányos a vérátáramlással Kötődés: a mitokondriumhoz Lassú kiürülés 99m Tc - Sestamibi Leképezés: MIBI 1 ó után Tetrofosmin 5 perc után Et Et P: :P Et Et Tc-tetrofosmin Tc: +5, = 6, Z= +1 99m Tc - Tetrofosmin
MLEKULÁRIS SZITŰ LEKÉPEZÉS ÉS SZERVFUKCIÓ: A veseparenchima működőképességének nyomjelzése velő kéreg kéreg / velőállomány aktivitás-arány: 16 : 1 CH C S C SH Tc CH CH S S CH HC C 99m Tc-dimerkapto-borostyánkősav (DMSA) C CH S H CH C Tc CH S H S CH 2 HC + =C H HS-CH 2 -CH CH H + CH HS-CH CH-SH HC
99m Tc(III)-DMSA, 1. eset 1/a anterior, 1/b posterior leképezés. 1/a 99m Tc(III)-DMSA, 2. eset 2/a 1/b 2/b ormál felvétel a jobb vesében, míg a ba l vese aktivitása lényegesen kisebb. Jobb/ bal arány 70 : 30 A kép jóindulatú ciszta vagy daganat jelenlétére utal a bal vesében 2/a anterior, 2/b posterior leképezés A bal vese alig látszik (rendkívül csekély funkció). Ugyanakkor a jobb vese alsó része szokatlan formájú (ld. a nyilat). ka: az ismert, az uréterben lévő daganat kiterjedt a bal vesére.
MLEKULÁRIS SZITŰ LEKÉPEZÉS ÉS SZERVFUKCIÓ: A vese tubuláris kiválasztásának nyomjelzése A vese tubuláris funkciójának vizsgálata 99m Tc-L,L-EC tubuláris kiválasztás H 2 p-amino-hippursav H S H Tc H CH 2 C S Tc-, -etilén-l,l-dicisztein (EC) H S Tc H CH 2 C Tc-merkaptoacetiltriglicin (MAG3) ormál értékek: T max 5 perc T 1/2 11 perc
YMJELZÉS a sejtek, szövetek, molekuláris elváltozások dimenziójában metabolizmus: receptorok: antigének: hipoxia: apoptózis: agy szívizom tumorsejtek agy szívizom tumorsejtek tumorsejtek gyulladások oxigénhiányos sejtek tumorban programozott sejthalál
cpm/pixel Tirozin és származékainak metabolizmusa az agyban CH 2 H H 2 11 CH H CH 2 H H 2 CH H 18 F Radiojódozott -metil-tiroz Tumorsejtekben fokozott Az agyban keletkezett tumorsej dekarboxileződése az aminosavtranszport, CH 3 a fehérjékbe történő beépülés, a dekarboxileződés. H CH-C-CH C 123 I H 2 600 500 400 300 tumor 123 I CH 2 CH 3 H 2 CH H 200 100 0 agykéreg vérplazma 0 20 40 60 80 100 idő, perc
A 2-deoxifluoro-glükóz befagyott metabolizmusa tumorokban, a szívizomban és gyulladásokban A 18 F FDG farmakológiája H H H 18 F H hexokináz ATP ADP H P H H H 18 F H A foszforilezett FDG a citoszolban marad. Megkötődésének mértéke arányos az exogén glükózfogyasztással. Méri a sejtek energiaellátását szolgáló cukorfogyasztást. Fokozott felvétel: tumor, ischemiás szívizom, gyulladás.
Receptorligandumok időskori megbetegedések képalkotó diagnosztizálására (CH 2 ) 3 F -amiloidosis leképezése a léziókban dúsuló ágenssel Z dopamin újrafelvételi helyeit (az Alzheimer kór patológiás blokkolja folyamata) Pittsburgh -vegyület: lézió/(agy dopamin többi állományt része arány) mutatja nagy be csökkent receptorsűrűség miatt H S X H- 11 diffúz a kép Parkinson kórban CH 3 (tioflavin-t származék) képalkotás 3 6 órával a beadás után 123 I-FP-CIT: Z = -CMe X = -C 6 H 4-123 I Farmakológia: 18 F-flutemetamol F-Flutemetamol: 5 után 5 % a vérben marad 18 a 10. percben 7 % az agyba Fkerül. 5 H óra múlva 3 S% marad az agyban. H-CH 3 Kiürülés: 48 ó: 60 % vizelet, 14 % széklet Akt.: 111 185 MBq, (1,5-2,5 ml-ben) Leképezés: 3-6 ó-val a beadás PARKIS-KÓR ALZHEIMER-KÓR a β-amiloid plakkokhoz kötődik, melyek a patológiás folyamatban megjelennek
Tumorsejtek: szomatosztatin receptor szcintigráfia ctreotid-származék: HYIC-TC. HYIC-TC. Jelzés Je 9 hipofizis tumor Tyr agyi asztrocitoma Tyr medulláris pajzsmirigyrák 2.3.) Jelzés 2.3.) hidrazino-nikotinamid Jelzés hídon hídon kere 2.4.) Jelzés 99m hidrazino-nikotinamid (HYIC) Tc-EDDA (HYIC) tricin / segédligandummal tricin hídon segédligandummal keresztül neuroendokrin HYIC-TC tumorok (HYIC) Cél: peptid, etilén-diamin-diecetsav Cél: fehérje peptid, kíméletes fehérje kíméletes (EDDA) jelzése, segédligandummal jelzése, hogy a biol. hogy akt. a biol. meg a emlőtumorok 2.4.) Módszer: (fele) Jelzés Módszer: 2 99m lépéses hidrazino-nikotinamid 2 jelzés: lépéses jelzés: (I.) hidrazino-nikotinamid (I.) hídon (H k CTRETID CTRETID Tc-EDDA / HYIC-TC TC (HYIC) 99m peptidhez Tc EDDA HYIC TC etilén-diamin-diecetsav kötése, C-CH TC limfómák peptidhez kötése, (II.) rekció (II.) 2 pertechnetáttal rekció Hynic/Tricin-hez pertechnetáttal (EDDA) tricin segéd jelenl trici H képest nagyobb Peptid-H-C-(CH TC Peptid-H-C-(CH TC 2 ) 5 2 ) 5 -H-C- -H-H C-CH stabilitás, 2 -H-H 2 + 2 + H TC- H-C-(CH 2 ) 5 -H-C- -H- Tc kisebb kötődés H ké + (HCH+ (HCH 2 ) 3 -H-CH 2 -CH + 99m Tc - 2 ) 3 -H-CH 2 -CH 4 + SnCl HYIC-TC + 99m Tc - H 4 + a SnCl vérplazmához. 2 2 st TC- H-C-(CH HYIC-TC 2 ) 5 -H-C- -H- Tc ph=4-5, szobahőm., ph=4-5, szobahőm., tricin-felesleg tricin-felesleg (peptid) ki (spacer) (HYIC) (EDDA) C-CH 2 C-CHH 2 C-CH 2 a C (peptid) + (spacer) 99m Tc 4 + HC-CH (HYIC) 2 -H-CH 2 -CH 2 -H-CH H 2 -CH (EDDA) C H + C Klinikai kipróbálások, Pept.-H-C-(CH (carcinoid, Pept.-H-C-(CH medulláris pm.-rák,hasnyálmirigyrák, 2 ) 5 -H-C- EDDA C-CH -H- stb.) 2 2 ) 5 EDDA -H- Tc Tc C + 99m Tc 4 + HC-CH 2 -H-CH 2 -CH 2 -H-CH 2 -C
Tumorsejtek: Somatostatin szomatosztatin receptor-szcintigráfia receptor 68 Ga pozitronsugárzóval szcintigráfia - PET HC-CH 2 CH 2 -C-H- Tyr HC-CH 2 CH 2 -CH DTA-TC CH 2 C HC-CH 2 Ga CH 2 -C-H- C CH 2 Tyr 68 Ga-DTA-TC
Egyéb redoxi-indikátorok Hipoxia: xigénhiányos sejtek tumorban Lényegesen ellenállóbbak a külső sugárkezelésnek, a hipoxiás régiókra nagyobb dózist kell exponálni! 2 H 18 F 18 F-fluoro-misonidazol Radiojódozott arabinozid-nitroimidazol jobb leképezés 24 48 órával a beadás után 1.) A Cu( II / I ) redoxi-rendszeren a Laforest R et al, Eur. szel gyo R- 2 + e. R- 2 + 2 e + Cu 2 H + R-= Xantin-oxidáz S S + 2 e + 2 H + R-H-H + 2 e + 2 H + R-H 2 CH 3 -H H-CH sejten belül megkötődik 2.) Radiohalogénezett arabinozid-n X = 123 I, 124 I X H H Reisch 2
Foszfatidil-szerin és Annexin-V Apoptózis: programozott sejthalál : Célzott sejtpusztítás eredményességének korai kimutatása Annexin-V: foszfatidil-szerinhez specifikusan és nagy affinitással kötődő fehérje, 320 aminosavból áll, molekulatömege 36 kda
Radioaktív anyagok terápiás alkalmazása Lokális kezelés és nyomjelzés Kezelés zárt sugárforrásokkal 1. Külső sugárkezelés ( 60 Co) 2. Közelbesugárzás agy ( 125 I) prosztata ( 125 I) nőgyógyászati műtétek utáni kezelés ( 192 Ir) Lokális kezelés nyitott izotópkészítményekkel 1. Májtumorok intraarteriális kezelése ( 90 Y, 188 Re) 2. Ízületi gyulladás intraartikuláris kezelése ( 90 Y, 166 Ho, 186 Re, 169 Er) Kezelés specifikus megkötődés révén, molekuláris szintű nyomjelzés alapján 1. Pajzsmirigy: hipertireózis és pajzsmirigyrák ( 131 I) 2. Különféle tumorterápia radio-biokonjugátumokkal: receptor-terápia ( 90 Y, 131 I, 177 Lu, 188 Re) immunoterápia ( 90 Y, 131 I, 177 Lu) 3. Csontáttét-terápia, csontaffin vegyületekkel ( 89 Sr, 90 Y, 153 Sm, 177 Lu, 223 Ra)
Korpuszkuláris sugárzást kibocsátó radionuklidok, terápiás felhasználású nyitott izotópkészítményekhez Radiozotóp T 1/2 Bomlás E átl. / E max. [kev] 89 Sr 50,4 nap β 583 / 1491 90 Y 64,5 óra β 935 / 2284 153 Sm 46,3 óra β, γ 224 / 702 (103,1) 166 Ho 26,8 óra β, γ 694 / 1854 ( 80,6) 177 Lu 6,7 nap β, γ 149 / 498 (113) 186 Re 3,7 nap β, γ 362 / 1070 (137,1) 188 Re 17,0 óra β, γ 795 / 2120 (155) 223 Ra 11,4 nap α, γ 5716 (269,4)
Csontáttétek fájdalomcsillapító kezelése Molekuláris szintű, specifikus megkötődés 90 Y-, 153 Sm-, 177 Lu-, 186 Re-biszfoszfonátok, 89 Sr-, 223 Ra-klorid
Következtetés: A nukleáris kémia újabb eredményei valóban hasznosulnak a gyógyításban, a jobb életminőség elérésében