A TERÁPIA KÉRDÉSEI Komplex célszerv-védelem korszerû vérnyomáscsökkentôkkel Páll Dénes dr., Katona Éva dr., Juhász Mária dr. és Paragh György dr. Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, I. Belgyógyászati Klinika, Debrecen (igazgató: Paragh György dr.) Az összefoglaló közlemény a magasvérnyomás-betegség újabb epidemiológiai adatait tekinti át, majd ismerteti a hypertonia kezelésének céljait, hangsúlyozva a célszervkárosodások és a társbetegségek befolyásolásának jelentôségét. Mivel a primer hypertonia patogenezise rendkívül összetett, ezért a terápia az esetek többségében kombinált vérnyomáscsökkentô kezelést jelent. A korszerû, harmadik generációs dihydropyridin kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin kedvezô vérnyomáscsökkentô és antiischaemiás tulajdonsága mellett az utóbbi években antiatheroscleroticus hatását is bizonyították. Számos adat bizonyítja, hogy az elsô vonalbeli vérnyomáscsökkentôként alkalmazható lisinopril a balkamra-hypertrophia, a retinopathia és a nephropathia befolyásolása szempontjából is kedvezô, illetve myocardialis infarctus után, valamint szívelégtelenségben is jótékony hatású. A két szer együttes alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentô hatékonyság növekedése mellett a mellékhatások mérséklôdése várható. Az ASCOT vizsgálat az amlodipinalapú, ACE-gátlóval folytatott terápia kedvezô eredményeit bizonyította a hagyományos kezeléssel (béta-receptor-blokkoló, diuretikum) összevetve. A CAFE alvizsgálatban a hasonló perifériás vérnyomáscsökkentô hatás mellett az amlodipinalapú kezelés esetén az aorta centrális pulzusnyomás nagyobb mértékû csökkenését észlelték, amely paraméter jól korrelált a vizsgálati végpontokkal is. A két szer együttes alkalmazásával végzett hazai multicentrikus vizsgálat (HAMLET) bizonyította a hatékony és biztonságos alkalmazás lehetôségét. Fentiek alapján egy bizonyítékokkal rendelkezô komponenseket tartalmazó fix dózisú, kalciumcsatorna-blokkoló ACE-gátló kombinációval (amlodipin-lisinopril) az eredményes vérnyomáscsökkentô hatás mellett kedvezô rizikócsökkentô hatás, illetve jó tolerabilitás és kedvezô compliance érhetô el. Kulcsszavak: hypertonia, fix dózisú kombináció, célszervkárosodás, amlodipin, lisinopril Prevention of target organ damages with modern antihypertensive therapy. This review summarises the recent epidemiological data on hypertension, the aims of the treatment of hypertension, and emphasizes the importance of the modification of target organ damages and accelerated clinical conditions. Because the pathogenesis of hypertension is extremely complex, the therapy most likely requires a combined drug administration. The modern third generation dihydropirydin calcium channel blocker, amlodipine, not only has a favourable antihypertensive and antiischaemic effect, but antiatherosclerotic properties as well. There are plenty of evidence which demonstrate that lisinopril, a first line antihypertensive agent, has a positive effect in the treatment of left ventricular hypertrophy, retinopathy and nephropathy, and also has a favourable outcome after myocardial infarction and in heart failure. The combined administration of the two drugs leads to a favourable additive effect, with a decrease in the number and severity of side effects. The results of the ASCOT study proved a favourable effect with amlodipine based, combination therapy with an ACE-inhibitor, compared with the traditional betablockers and diuretics. The data of the CAFÉ sub-study showed, that in spite of the similar peripheral antihypertensive effect, the amlodipine based therapy decreased the central aortic pulse pressure to a greater extent. The central aortic pressure showed a good correlation with the end-points of the study, respectively. The results of the Hungarian multicentre study (HAMLET) proved the effective and safety administration of the two drugs in combination. Based on the above mentioned evidences, the fixed-dose combination of the CCB-ACE inhibitor (amlodipine lisinopril) has not only an effective blood pressure decreasing properties, but also results in cardiovascular risk reduction, good tolerability and favourable compliance. Keywords: hypertension, fixed-dose combination, target organ damage, amlodipine, lisinopril Rövidítések: ACE = angiotenzinkonvertáló enzim; ASCOT = Anglo-Scandinavian Outcomes Trial; CAFE = Conduit Artery Function Evaluation; CAMELOT = Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis; CCB = kalciumcsatorna-blokkoló; EUCLID = Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes; GISSI-3 = Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell Infarto miocardico-3; HAMLET = Hypertoniában adott 5 mg AMlodipin és 10 mg Lisinopril tabletták hatékonyságának és tolerálhatóságának összehasonlító vizsgálata külön és Együtt alkalmazott Terápiaként; MHT = Magyar Hypertonia Társaság; NORMALISE = NOrvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation; PREVENT = Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial; SAMPLE = Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation A jelenleg érvényben levô, hypertoniával kapcsolatos ajánlások alapján egyértelmû, hogy a felnôtt lakosságnál életkortól és nemtôl függetlenül magasvérnyomás-betegség áll fenn abban az esetben, ha 3 különbözô idôpontban, 10 perc nyugalmat követôen 5 perc különbséggel elvégzett mérések konzekvensen meghaladják a 140/90 Hgmm-t (1, 8, 10). E határérték nem feltétlenül jelenti azt, hogy az alacsonyabb vérnyomás egyértelmûen normálisnak és kívánatosnak tekinthetô, amelyre a hazai és az európai ajánlás magas-normális (130 139/85 89 Hgmm) és az amerikai ajánlás prehypertonia 2006 147. évfolyam, 32. szám, 1505 1511. 1505
(120 139/80 89 Hgmm) elnevezései is utalnak (1, 8, 10). Fontos ugyanakkor annak hangsúlyozása is, hogy bizonyos speciális alcsoportokban diabetes mellitus, vesebetegség a célvérnyomásérték szigorúbb, 130/80 Hgmm. Az utóbbi évtizedben a normális és a kóros vérnyomás közötti határ egyre alacsonyabb értékek irányába tolódott, sôt az is bizonyítást nyert, hogy az ún. normáltartományon belül észlelt alacsonyabb vérnyomásérték további többletelônyökkel jár. A Brisighella Heart Study adataiból tudjuk, hogy a 115/75 Hgmm feletti vérnyomás esetén a vérnyomás 20/10 Hgmmrel történô emelkedése megduplázza a cardiovascularis halálozás rizikóját, mely megállapítás már mintegy elôrevetíti a jövô hypertonia-ajánlásainak még szigorúbb, egyre alacsonyabb célértékeit (4). A hypertonia epidemiológiája A vérnyomás célértékeinek és a normális kóros közötti határértékének egyre alacsonyabbá válása önmagában is a magasvérnyomás-betegség prevalenciájának növekedéséhez vezet. Korábbi epidemiológiai felmérések adatai szerint a hypertonia elôfordulási gyakorisága a felnôtt lakosság körében mintegy 25%- ra tehetô (21). Az újabb hazai vizsgálatok már 30 35%-os arányról számolnak be (33). Egy közelmúltban megjelent nemzetközi vizsgálat jelentôs különbséget észlelt a különbözô kontinensek vérnyomásértékei között: az Egyesült Államok vérnyomásértékeihez képest Nyugat-Európa országaiban 9/6 Hgmm-rel magasabb a vérnyomás, a hypertonia prevalenciája 44%-nak adódott (38). Kearney 2005-ben publikált adatai szerint Közép-Kelet-Európa országaiban a hypertonia gyakorisága férfiak esetén 35,3%, a nôk vonatkozásában 39,1% (17). Ezen aggasztó adatoknál is kedvezôtlenebb az a feltételezés, hogy 2025- re az elôfordulási gyakoriság további növekedése várható, férfiaknál 39,1%-ra, nôknél 45,9%-ra (17). A legnagyobb gyakorisággal elôforduló népbetegség évtizedek alatt, gyakran panasz- és tünetmentesen az életkilátásokat korlátozó célszerv-károsodások kialakulásához vezet, ezért a hypertonia idôben történô felismerése és tartós, jellemzôen egész életen át tartó kezelése, az egyre szigorúbb célértékek elérése kiemelt jelentôségû feladat. A legújabb egyesült államokbeli felmérés adatai szerint azonban a hypertoniás betegek mindössze 69%-a ismert, 58%- uk kezelt, és az összes magasvérnyomás-beteg 31%- ának kontrollált megfelelôen a vérnyomása (14). A jól kezelt hypertoniások aránya az európai adatok alapján 6 27% között változik (3, 19). Tekintettel arra, hogy a magasvérnyomás-betegség gyakran tünet- és panaszmentes, ezért szûrôvizsgálatok végzése szükséges az idôben történô felismerés arányának javításához (25). Egyszerû, fájdalmatlan és költséghatékony módon diagnosztizálható krónikus betegség a hypertonia, ahol a hatékony terápia alkalmazása, a célértékek agresszív elérése jelentôsen javítja betegeink életkilátását. A hypertonia kezelésének célja A hypertonia kezelésének célja az elmúlt évtizedben megváltozott. Korábban a vérnyomás számszerû értékének csökkentése volt az egyetlen elérendô cél, amely változatlanul fontos, sôt jelenleg is a legfontosabb feladat. Ugyanakkor a hypertoniás beteg kezelésének célja a cardiovascularis morbiditás és mortalitás kockázatának maximális csökkentése, amely az erélyes vérnyomáscsökkentés mellett a rizikófaktorok elleni hatékony küzdelmet, illetve a célszervkárosodások és a társbetegségek hatékony kezelését is feladatának tekinti. Hangsúlyozandó, hogy a fenti célok megvalósítása mellett a beteg életminôségének javítása sem téveszthetô szem elôl (1, 8, 10). A hypertonia komplex kezelése során kiemelkedô jelentôségû a célszervkárosodások kialakulásának megelôzése vagy azok progressziójának gátlása. A legújabb hazai hypertonia-ajánlás a korábbi irányvonalakhoz képest némi változást jelez: a célszervkárosodásokat jelzô paramétereknél megjelent a glomerulusfiltrációs ráta és a boka/kar index, míg a diabetes mellitus a társuló klinikai események kö- 1. táblázat: A magasvérnyomás-betegség célszervkárosodásai és társuló klinikai eseményei (1) Célszervkárosodások Balkamra-hypertrophia EKG: Sokolow-index >38 mm Echokardiográfia: LVMI férfi >125 g/m 2, nô >110 g/m 2 Carotis Doppler-vizsgálat Atheroscleroticus plakk vagy az intima-media vastagság >0,9 mm A szérumkreatinin enyhe emelkedése Férfi: 115 133 µmol/l, nô: 107 124 µmol/l Számított GFR <60 ml/perc/1,73 m 2 Endoteldiszfunkció Microalbuminuria: 30 300 mg/24 óra Albumin/kreatinin arány: férfi >22, nô >31 mg/g Boka/kar index <0,9 LVMI = Left Ventricular Mass Index; TIA = tranziens ischaemiás attak Társuló klinikai események Agyi vascularis esemény Ischaemiás stroke, vérzés, TIA Szívbetegség Myocardialis infarctus, angina pectoris, coronaria revascularisatio, szívelégtelenség Vesebetegség Diabeteses nephropathia, vesefunkció-zavar (szérumkreat férfi: >133 µmol/l, nô >124 µmol/l, proteinuria: >300 mg/24 óra) Perifériás érbetegség Súlyos retinopathia III IV. stádium Diabetes mellitus 2-es típus vagy 1-es típus albuminuriával 1506 2006 147. évfolyam, 32. szám
zött szerepel (1). A célszervkárosodásokat, a társuló klinikai állapotokat részletesen az 1. táblázat foglalja össze. Középiskolás fiatalokon végzett vizsgálatainkkal bizonyítottuk, hogy már serdülôkori hypertonia esetén az arteria carotis communis intima-media vastagságában és a bal kamrai izomtömeg indexben is különbség észlelhetô a normotoniás kontrollcsoporthoz képest, vagyis a célszervkárosodások szubklinikai szinten már ebben az életkorban is kimutathatók (26). A legújabb hypertoniaajánlás egyértelmûen állást foglal abban a kérdésben, hogy mely hatástani csoportba tartozó készítmények az elsôként választható vérnyomáscsökkentôk (1, 10). Hangsúlyozni kell ugyanakkor, hogy a hypertoniás betegek túlnyomó többségénél, a betegek kétharmadánál háromnegyedénél a tartós kezelés során a célérték elérése kombinációs kezelést tesz szükségessé. Amennyiben az elérendô célérték 130/80 Hgmm (diabetes, metabolikus szindróma, vesebetegség), akkor szinte minden esetben többfajta vérnyomáscsökkentô együttes alkalmazása szükséges (1, 8, 10). Amennyiben egy közepes dózisban alkalmazott monoterápia nem elegendô a célérték eléréséhez, akkor az aktuális ajánlások alapján lehetôségünk nyílik a dózis növelésére, vagy egy másik hatástani csoporttal történô kombinációra. A monoterápia dózisának megduplázásával a vérnyomáscsökkentô hatás csak kismértékben fog tovább növekedni, ugyanakkor számolnunk kell a kisebb dózisok esetén nem jelentkezô mellékhatások elôfordulásával. Ha belegondolunk, hogy a primer hypertonia patomechanizmusa milyen összetett folyamat, akkor logikus az a klinikai vizsgálatokkal is bizonyított feltételezés, hogy vérnyomáscsökkentô kombináció alkalmazása a két szer hatékonyságának összeadódásához vezethet, a mellékhatások gyakoriságának növekedése nélkül. Figyelembe véve, hogy egy átlagos vérnyomáscsökkentô készítménytôl populációs szinten milyen hatás várható, amennyiben a beteg kiindulási vérnyomása 20/10 Hgmm-rel meghaladja a célértéket, akkor egybôl lehetséges a kombinált terápia indítása (1, 8, 10). E lehetôség jelentôségét a legújabb vizsgálatok is megerôsítették: bizonyították, hogy a célértékek gyors (néhány hét 1 2 hónap) alatti elérése többletelônnyel jár a cardiovascularis morbiditás és mortalitás szempontjából (15). A hypervolaemia és a sympathicus idegrendszer fokozott mûködése mellett a magasvérnyomás-betegség kialakulásában a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott aktivitása és a megnövekedett perifériás vascularis rezisztencia is kiemelt jelentôségû. Nem meglepô, hogy a mértékadó vizsgálatokban a célvérnyomás elérése átlagosan 3 4 tenziócsökkentô együttes alkalmazásának segítségével sikerült (2, 5, 18). Ezek alapján a jelenlegi ajánlások is a kombinációs kezelés mellett foglalnak állást (1, 8, 10). Az MHT legújabb ajánlása (1) meghatározza a vérnyomáscsökkentés szempontjából logikus és kevésbé észszerû kombinációkat (1. ábra). Fontos hangsúlyozni, egyéb indikációban a tenziómérséklés szempontjából nem logikus kombinációk alkalmazása is lehetséges, sôt sokszor szükséges. Béta-receptor-blokkoló Diuretikum A hypertonia kombinációs kezelése Centrális hatású szerek 1. ábra: Antihypertenzív gyógyszer-kombinációk (1) ARB ACE-gátló Nem DHP Ca-antagonista ARB = angiotenzin II 1-es típusú receptor blokkoló; DHB = dihydropyridin a vérnyomáscsökkentés mértéke szempontjából logikus kombináció a vérnyomáscsökkentés mértéke szempontjából nem logikus kombináció DHP Ca-antagonista Alfa-receptorblokkoló Mind a kalciumcsatorna-blokkolók, mind az angiotenzinkonvertáló enzim gátlók (ACE-gátlók) elsô vonalbeli vérnyomáscsökkentôk, és kombinációjuk a vérnyomáscsökkentô hatás szempontjából is logikusnak mondható, hisz együttes alkalmazásuk révén egyrészt csökken a fokozott perifériás érellenállás, másrészt mérséklôdik a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott mûködése. Jelen összefoglaló célja annak áttekintése, hogy a vérnyomásérték számszerû csökkentésén túl, a célszervkárosodások befolyásolása szempontjából milyen kedvezô hatással rendelkezik a leghosszabb felezési idejû kalciumcsatorna-blokkoló (CCB), az amlodipin és a számos tanulmányban bizonyított ACE-gátló, a lisinopril. Az amlodipin hatása a célszervekre Több mint egy évtizede bizonyított tény, hogy a harmadik generációs dihydropirydin kalciumcsatornablokkoló, az amlodipin hatékony vérnyomáscsökkentô készítmény (16). Az utóbbi évek eredményei antiischaemiás és antiatheroscleroticus hatását is igazolták. A korábbi angiographiás vizsgálatok felvetették, hogy a kalciumcsatorna-blokkoló képes kedvezôen 2006 147. évfolyam, 32. szám 1507
befolyásolni a coronariaplakkok kialakulását vagy azok progresszióját (31). A PREVENT tanulmányban azt vizsgálták, hogy képes-e az amlodipin a coronariasclerosis progressziójának mérséklésére, melyet részben coronarographiás követéssel végeztek (29). Bizonyított, hogy a coronariaeltérések jó noninvazív indikátora az arteria carotisok intima-media vastagságának változása. Több mint 800 normotoniás beteg a szokásos terápia mellett amlodipinvagy placebokezelésben részesült. A 3 éves követés során bár a coronarographiás eredményekben nem észleltek a két csoport között különbséget, de az arteria carotis communis atherosclerosisának progressziója lassult, az intima-media vastagság növekedése az amlodipinnel kezelt csoportban megállt (2. ábra). Mindezek mellett szignifikánsan csökkent a cardiovascularis események incidenciája (31%- kal, p = 0,01) és a revascularisatio szükségessége (43%-kal, p = 0,001). Az IMT átlagos változása (mm) 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 0,01 Placebo Amlodipin p = 0,007 Kiindulás 12 24 36 Idô (hónap 2. ábra: Az atherosclerosis progressziójának vizsgálata a PRE- VENT study-ban. Normotenzív coronaria betegek intima-media vastagságának (IMT) változása 3 éves amlodipin kezelés hatására (2) A 2004-ben publikált CAMELOT tanulmány közel 2000, szintén aktuálisan normotoniás koszorúér-betegségben szenvedô személy 2 éves követése során vizsgálta az amlodipin hatékonyságát (24). A számos kedvezô eredmény közül talán a legfontosabb az, hogy placeboval szemben 31%-kal csökkent a cardiovascularis események incidenciája. Az angina miatti hospitalizáció 42%-kal (p = 0,002), míg a revascularisatio szükségessége 27%-kal (p = 0,03) mérséklôdött. A vizsgálat intravascularis ultrahangot alkalmazó alvizsgálata (NORMALISE) bizonyította, hogy az amlodipin csoportban a placebóhoz képest trendszerûen csökkent az atheroscleroticus plakk progressziója, illetve bizonyítást nyert, hogy a vérnyomáscsökkentés mértéke és az atherosclerosis progressziójának lassítása között összefüggés áll fenn (24). A korábban már jól ismert erôteljes, fokozatosan kialakuló, tartós és egyenletes vérnyomáscsökkentô tulajdonság, illetve az antiischaemiás hatás mellett bizonyították az amlodipin antiatheroscleroticus tulajdonságát, amely eredményeként alkalmazása coronariabetegségben normotonia esetén is javasolt, és tartós alkalmazása a globális cardiovascularis rizikó csökkentéséhez vezet. A lisinopril hatása a célszervekre Szintén több mint 10 éve igazolták a lisinopril tartós és egyenletes vérnyomáscsökkentô hatását, míg az utóbbi években a célszervkárosodások és a társbetegségek kedvezô befolyásolásával kapcsolatos adatok sora látott napvilágot. A SAMPLE tanulmányban ambuláns vérnyomásmonitorozás segítségével követve vizsgálták a lisinopril vérnyomáscsökkentô hatását és a balkamrahypertrophia mérséklésében betöltött szerepét. Egyéves kezelés szignifikáns bal kamrai izomtömegindex-csökkenést eredményezett (20). A GISSI-3 vizsgálat volt a lisinoprillel végzett elsô mérföldkôtanulmány (13). Hemodinamikailag stabil állapotú, akut myocardialis infarktust elszenvedett betegeken 24 órán belül elkezdett lisinopril hatását elemezték. Az 1993-ban publikált, közel 20 000 beteget érintô tanulmányban azt tapasztalták, hogy az akkor alkalmazott szokásos terápiához adott lisinopril a túlélési görbét már az elsô nap végére kedvezô irányban módosította, mely különbség a következô 6 hétben tovább folytatódott. Az EUCLID vizsgálat 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedô normotoniás betegeken a nephropathia és a retinopathia progressziójának változását tanulmányozta lisinopril hatására (35). Az aktív terápiában részesült betegeknél a microalbuminuria mértéke szignifikánsan csökkent, és a retinopathia progressziója is kedvezôen alakult, amely eredmény független volt az egyéb paraméterektôl, így a glykaemias kontrolltól, a vérnyomástól és az életkortól, illetve a nemtôl. Bizonyítottnak tekinthetô, hogy az elsô vonalbeli vérnyomáscsökkentôként alkalmazható lisinopril a balkamra-hypertrophia, a retinopathia és a nephropathia befolyásolása szempontjából is kedvezô hatású, illetve myocardialis infarctus után, valamint szívelégtelenségben is többlet kedvezô eredménnyel jár (27) (3. ábra). GISSI-3 BRILLIANT EUCLID TROPHY SAMPLE ELVERA STOP-2 ATLAS CALM ALLHAT Hypertonia balkamra-hypertrophia nephropathia idôsek nôk obesitas Szívelégtelenség Myocardialis infarctus után Diabeteses nephropathia diabeteses retinopathia 3. ábra: A lisinopril az evidenciák fényében (27) 1508 2006 147. évfolyam, 32. szám
A kalciumcsatorna-blokkolók és az ACE-gátlók hatásai és azok jelentôsége Felmerül a kérdés, hogy a kalciumcsatorna-blokkoló amlodipin és az ACE-gátló lisinopril célszervkárosodásokat, társbetegségeket kedvezôen befolyásoló hatásában milyen mechanizmusok játszhatnak szerepet. A kalciumcsatorna-blokkolók kedvezôen befolyásolják az endoteldiszfunkciót, a nitrogénmonoxid-szint növelése és az endotelin-1-szint csökkentése mellett a simaizomsejt-proliferációt is mérséklik (34). Fontos a thrombusképzôdés blokkolása a fibrinogénfelszabadulás csökkentése következtében, valamint a leukocytaadhézió gátlása, mely gyulladáscsökkentô hatású (39). A kalciumcsatorna-blokkolók antioxidáns hatásáért az LDLoxidáció és a macrophagkötôdés befolyásolása, és a habossejt-képzôdés gátlása a felelôs (32). Mindezek mellett a teljesség igénye nélkül megemlítendô még a plakkstabilizáló hatás és az angiogenesist gátló tulajdonság (23). Az ACE-gátlók, hasonlóan a kalciumcsatornablokkolókhoz hasonlóan szintén javítják az endotelfunkció megbomlott egyensúlyát (7). Az oxidatív stressz csökkentése, az LDL-oxidáció mérséklése is szerepet játszik a célszervkárosodások kivédésében (12). Jelentôs a monocyta kemotraktáns protein-1 expressziójának csökkentése és a macrophagok felszaporodásának gátlása az erek intimájában, valamint a PAI-1-koncentráció csökkentése (6). A fenti eredmények jelentôségét az adhatja, ha a kedvezô hatások klinikai következményekkel is járnak, vagyis alkalmazásuk hatással van a cardiovascularis végpontokra. Verdecchia 2005-ben megjelent metaanalízisében a korszerû vérnyomáscsökkentôk kemény végpontokra kifejtett hatását hasonlítja össze placeboval és a hagyományos kezeléssel (36). A coronariabetegség gyakorisága szempontjából a korszerû vérnyomáscsökkentôk a placebonál kedvezôbbek voltak, és ACE-gátló alkalmazása esetén (szemben a placebo vagy diuretikum vagy béta-receptorblokkoló csoporttal) a koszorúér-betegség gyakorisága is alacsonyabb volt. A modern vérnyomáscsökkentôk összehasonlításában az ACE-gátlók a kalciumcsatorna-blokkolóknál kedvezôbbnek bizonyultak. Ugyanebben a metaanalízisben elemezték a stroke gyakoriságát is, mely kérdésben is kedvezôbbnek bizonyultak a korszerûbb vérnyomáscsökkentôk. Különösen a kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos eredmények kecsegtetôek, hisz mind a hagyományos aktív terápiánál (diuretikum vagy béta-blokkoló), mind az ACE-gátlóknál hatékonyabbak voltak a stroke megelôzése szempontjából. Kalciumcsatorna-blokkolók és ACE-gátlók együttes alkalmazása Az aktuális hypertoniaajánlás értelmében a kalciumcsatorna-blokkoló és az ACE-gátló együttes alkalmazása a vérnyomáscsökkentô hatás szempontjából (is) logikus kombinációnak tekinthetô, együttes adásuk nagyobb mértékû, kiegyensúlyozott vérnyomáscsökkentô hatást eredményez (1, 10). A tenzió hatékony mérséklése mellett a célszervkárosodások kedvezô befolyásolása, azok progressziójának gátlása is várható a fenti modern szerek együttes alkalmazásától. Fontos hangsúlyozni, hogy szemben az ún. hagyományos vérnyomáscsökkentôk elônytelen metabolikus hatásaival, sem az amlodipin, sem a lisinopril nem befolyásolja kedvezôtlenül az anyagcserét. Együttes alkalmazásuk esetén kedvezô mellékhatásprofil várható, hiszen az ACE-gátlók csökkentik a kalciumcsatorna-blokkolók dózisfüggô mellékhatásait (22). Ez különösen a bokaoedemára vonatkozóan igaz, melynek oka a CCB-k által okozott prekapilláris arteriola dilatációja, mely a kapilláris hidrosztatikus nyomásának növekedéséhez vezet (28). Az ACE-gátlók a posztkapilláris venulák tágításával csökkentik a hajszálerekben megnövekedett nyomást. Nagy érdeklôdés elôzte meg az ASCOT vizsgálat eredményeinek publikálását. A 2005 szeptemberében napvilágot látott eredmények további adatokat szolgáltattak a hagyományos és a korszerû vérnyomáscsökkentôk részben vérnyomáscsökkentéstôl független hatásairól (9, 30). A vizsgálatba bevont közel 20 000 hypertoniás beteg vagy amlodipinre alapozott, ACE-gátlóval folytatott terápiában részesült, vagy atenololalapú thiasiddal kiegészített kezelést kapott. Bár a két csoport között kismértékû vérnyomáskülönbséget észleltek (2,7/1,9 Hgmm), de bizonyítást nyert, hogy a végpontokban észlelt különbségek legalábbis részben vérnyomástól független hatások voltak. A tanulmány legfontosabb eredményeit a 2. táblázat részletezi. A primer végpont értékelésénél fontos hangsúlyozni, 2. táblázat: Az ASCOT-BPLA vizsgálat legfontosabb végpontjainak eredményei (9) Végpontok Relatív rizikócsökkenés (%) HR (CI 95 %) P Nem halálos MI + halálos CHD 10 0,90 (0,79 1,02) 0,1052 Összes koronária végpont 13 0,87 (0,79 0,96) 0,0070 Halálos és nem halálos stroke 23 0,77 (0,66 0,89) 0,0003 Összes CV események és intervenciók 16 0,84 (0,78 0,90) <0,001 CV halálozás 24 0,76 (0,65 0,90) 0,0010 Összhalálozás 11 0,89 (0,81 0,99) 0,0247 Új diabetes mellitus 30 0,70 (0,63 0,78) <0,001 MI = myocardialis infarctus; CHD = corinaria betegség; CV = cardiovascularis 2006 147. évfolyam, 32. szám 1509
hogy a vizsgálatot a két csoport között a halálozásban észlelt szignifikáns különbség miatt idô elôtt leállították. Az eredmények áttekintése alapján látható, hogy szinte valamennyi további végpontban az amlodipinalapú, perindoprillal kiegészített kezelés kedvezôbbnek bizonyult. Talán a legnagyobb jelentôségû rövid távú eredmény az, hogy a korszerû vérnyomáscsökkentôk a hagyományos terápiához képest az összhalálozást 11%-kal, a cardiovascularis halálozást 24%-kal csökkentették. Ugyanakkor a korszerû készítmények (CCB + ACEgátló) által okozott hosszú távú következmények szempontjából az újonnan kialakuló diabetes valószínûségének 30%-os csökkentése legalább ekkora jelentôségû. Ezen kedvezô eredmények mellett szükséges megemlíteni, hogy a modern vérnyomáscsökkentôk esetén a kezelés megszakítását indokló mellékhatás ritkábban fordult elô a hagyományos terápiás ághoz képest. Az ASCOT tanulmány két terápiás ága a hagyományos és a korszerû közötti különbségek okára minden bizonnyal több hipotézis fog napvilágot látni. A közelmúltban megjelent alvizsgálat, a CAFE érdekes eredményei legalábbis részben magyarázatul szolgálhatnak a két terápiás rezsim között a kemény végpontokban is mutatkozó különbségekre (37). Az ASCOT vizsgálat betegei közül 2199 fônél az arteria brachialis felett mért perifériás vérnyomás mellett tonometria történt és a pulzushullám terjedési sebességének segítségével a centrális aortanyomást is meghatározták. Szemben azzal, hogy a két csoport között a perifériás systolés vérnyomások nem különböztek szignifikánsan ( : 0,7 Hgmm, p = 0,2), az amlodipinalapú kezelés esetén a systolés centrális aortanyomás 4,3 Hgmm-rel, a pulzusnyomás 3,0 Hgmm-rel nagyobb mértékben csökkent a béta-receptor-blokkoló-alapú kezeléshez képest, mely különbség mindkét esetben magasan szignifikáns (p <0,0001) (4. ábra). A post hoc elemzések igazolták, hogy a centrális pulzusnyomás szignifikánsan korrelált a cardiovascularis eseményekkel. Az a tény, hogy a különbözô vérnyomáscsökkentôk hasonló perifériás hatás mellett eltérô módon képesek csökkenteni az aorta centrális pulzusnyomását, mely érték korrelál a klinikai végpontokkal legalábbis részben, magyarázatul szolgálhat az ASCOT eredményeit illetôen. A tartós hatású amlodipin és a számos vizsgálatban bizonyított lisinopril, illetve a kettô együttes alkalmazását elemzô hazai multicentrikus vizsgálat a HAMLET tanulmány (11). A két szer együttes alkalmazása különösen a systolés vérnyomás vonatkozásában a monoterápiánál hatékonyabbnak bizonyult. Az 5 mg amlodipin és a 10 mg lisinopril kombinációs terápia esetén a kezelésre hatékonyan reagálók száma szignifikánsan nagyobb volt, mint az egyik vagy a másik szer külön-külön történô alkalmazása esetén. A kifejezettebb tenziócsökkentô hatást a mellékhatások gyakoriságának növelése nélkül érte el, mely a két szer együttes alkalmazásának hatékony és biztonságos voltát igazolja. Hgmm Hgmm 58 53 48 43 Perifériás pulzusnyomás Átlagos különbség (AUC) = 0,9 ( 1,9 0) Hgmm Centrális pulzusnyomás Átlagos különbség (AUC) = 3 (2,1 3,9) Hgmm 38 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 Idô (évek) Atenolol 16 Amlodipin 15 14 13 12 11 Átlagos különbség (AUC) = 3,8 ( 4,3 3,5) Hgmm 10 9 8 7 6 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 Idô (évek) 56,2 55,3 46,4 43,4 AUC 12,8 AUC 4. ábra: A CAFE vizsgálat eredménye szerint az amlodipin alapú terápia az atenolol bázisú kezeléshez képest hasonló perifériás vérnyomáscsökkentés mellett kifejezettebb centrális aorta pulzusnyomás csökkentést eredményez (37) AUC = görbe alatti terület (area under curve); CHD = coronariabetegség; CI = konfidenciaintervallum; CV = cardiovascularis; HR = heart rate; MI = myocardialis infarctus Következtetések A hypertonia kezelésében változatlanul a vérnyomás agresszív csökkentése, az egyre szigorúbb célértékek elérése a legfontosabb feladat, mely az esetek túlnyomó többségében kombinációs kezelést tesz szükségessé. A cardiovascularis morbiditás és mortalitás szempontjából a célszervkárosodások hatékony befolyásolása is kiemelt jelentôségû. A tartós egyenletes vérnyomáscsökkenést eredményezô amlodipin antiischaemiás hatása mellett az utóbbi években az antiatheroscleroticus hatás is igazolást nyert, míg a lisinopril vonatkozásában a cardio- és a nephroprotektív hatás mellett egyedülálló módon a retinoprotectiv tulajdonságot is igazolták. Az amlodipinalapú, ACE-gátlóval folytatott terápia kedvezô eredményeit az ASCOT vizsgálat is megerôsítette. Az amlodipin és a lisinopril együttes alkalmazásával szerzett kedvezô hazai tapasztalatokat a HAMLET vizsgálatból ismerhettük meg. A hatékony és biztonságos alkalmazás mellett a két hatóanyag fix dózisú kombinációban történô elôállítása egyszerû, kényelmes adagolást, javuló te- 8,9 1510 2006 147. évfolyam, 32. szám
rápiahûséget eredményez. Egy bizonyítékokkal rendelkezô komponenseket tartalmazó fix dózisú, CCB ACE-gátló kombináció (amlodipin-lisinopril) a kedvezô vérnyomáscsökkentô hatás mellett cardiovascularis rizikócsökkenést eredményez, és a célszervkárosodások befolyásolása szempontjából is rendkívül kedvezô, így alkalmazásával megvalósulhatnak a legújabb hypertoniaajánlásban megfogalmazott terápiás elvek. IRODALOM: 1. A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása és ajánlása: A hypertonia betegség kezelésének szakmai irányelvei. Hypertonia és Nephrologia, 2005, 9 (Suppl. 5.), 185-256. 2. Bakris, G. L., Williams, M., Dworkin, L. és mtsai: Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am. J. Kidney Dis., 2000, 36, 646-661. 3. Birkett, N. J.: The effect of alternative criteria for hypertension on estimates of prevalence and control. J. Hypertens., 1997, 15, 237-244. 4. Borghi, C., Dormi, A., Ambrosioni, E. és mtsa: On behalf of the Brisighella Heart Study working party. Relative role of systolic, diastolic and pulse pressure as risk factors for cardiovascular events in the Brisighella Heart Study. J. Hypertens., 2002, 20, 1737-1742. 5. Brenner, B. M., Cooper, M. E., de Zeeuw, D. és mtsai: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 861-869. 6. Brown, N. J., Muldowney, J. A., Vaughan, D. E.: Endogenous NO regulates plasminogen activator inhibitor-1 during angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension, 2006, 47, 441-448. 7. Chobanian, A. V.: 1989 Corcoran lecture: adaptive and maladaptive responses of the arterial wall to hypertension. Hypertension, 1990, 15, 666-674. 8. Chobanian, A. V., Bakris, G. L., Black, H. R. és mtsai: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA, 2003, 21, 2560-2572. 9. Dahlof, B., Sever, P. S., Poulter, N. R. és mtsai: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, 895-906. 10. European Society of Hypertension European Society of Cardiology Guidelines Committee: 2003 ESH-ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 2003, 21, 1011-1053. 11. Farsang, C., a HAMLET vizsgálók nevében: A lisinopril és az amlodipin kombinációjának elônyei az antihypertenzív terápiában. Hypertonia és Nephrologia, 2004, 8, 72-78. 12. Fenster, B. E., Tsao, P. S., Rockson, S. G.: Endothelial dysfunction: clinical strategies for treating oxidant stress. Am. Heart J., 2003, 146, 218-226. 13. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell infarto Miocardico: GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet, 1994, 343, 1115-1122. 14. Hyman, D. J., Pavlik, V. N.: Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United States. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 479-486. 15. Julius, S., Kjeldsen, S. E., Weber, M. és mtsai: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, 2004, 363, 2022-2031. 16. Kaplan, N. M.: Amlodipine in the treatment of hypertension. Postgrad. Med. J., 1991, 67 (Suppl. 5.), 15-19. 17. Kearney, P. M., Whelton, M., Reynolds, K. és mtsai: Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet, 2005, 365, 217-223. 18. Lewis, E. J., Hunsicker, L. G., Clarke, W. R. és mtsai: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2001, 345, 851-860. 19. Mancia, G., Sega, R., Milesi, C. és mtsai: Blood pressure control in the hypertensive population. Lancet, 1997, 349, 454-457. 20. Mancia, G., Zanchetti, A., Agabiti-Rosei, E. és mtsai: Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy. SAMPLE Study Group. Study on Ambulatory Monitoring of Blood Pressure and Lisinopril Evaluation. Circulation, 1997, 95, 1464-1470. 21. Marques-Vidal, P., Tuomeilehto, J.: Hypertension awareness, treatment and controll in the community: is the rule of halves still valid? J. Hum. Hypertens., 1997, 11, 213-220. 22. Messerli, F. H., Oparil, S., Feng, Z.: Comparison of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 2000, 86, 1182-1187. 23. Munaron, L., Antoniotti, S., Fiorio Pla, A. és mtsa: Blocking Ca2 + entry: a way to control cell proliferation. Curr. Med. Chem., 2004, 12, 1533-1543. 24. Nissen, S. E., Tuzcu, E. M., Libby, P. és mtsai: Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JA- MA, 2004, 292, 2217-2225. 25. Páll D., Katona É., Jenei Z. és mtsai: A hypertonia epidemiológiája, szûrésének és gondozásának lehetôségei. Magyar Alapellátási Archívum, 2000, 3, 257-263. 26. Páll, D., Settakis, G., Katona, É. és mtsai: Increased common carotid artery intima media thickness in adolescent hypertension: results from the Debrecen Hypertension Study. Cerebrovasc. Dis., 2003, 15, 167-172. 27. Páll D.: A lisinopril az evidenciák fényében. Háziorvos Továbbképzô Szemle, 2003, 8, 508-510. 28. Páll D.: Az amlodipin és a lisinopril fix dózisú kombinációjának helye a hypertonia korszerû kezelésében. Tényeken Alapuló Orvoslás. 2005, 7, 3-11. 29. Pitt, B., Byington, R. P., Furberg, C. D. és mtsai: Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation, 2000, 102, 1503-1510. 30. Poulter, N. R., Wedel, H., Dahlof, B. és mtsai: Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- BPLA). Lancet, 2005, 366, 907-913. 31. Rafflenbeul, W.: Hypertension treatment and prevention of new atherosclerotic plaque formation. Drugs, 1994, 48 (Suppl. 1.), 11-15. 32. Sevanian, A., Shen, L., Ursini, F.: Inhibition of LDL oxidation and oxidized LDLinduced cytotoxicity by dihydropyridine calcium antagonists. Pharm. Res., 2000, 17, 999-1006. 33. Szegedi J., Valikovics F., Görögh S. és mtsa: A hypertonia betegség epidemiológiai jellemzôi Szabolcs-Szatmár-Bereg megyében. Forum Medicorum, 1998, 4, 5-7. 34. Taddei, S., Virdis, A., Ghiadoni, L. és mtsai: Antihypertensive drugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension. Curr Hypertens Rep., 2000, 1, 64-70. 35. The EUCLID Study Group.: Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 1997, 349, 1787-1792. 36. Verdecchia, P., Reboldi, G., Angeli, F. és mtsai: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart diasease and stroke prevention. Hypertension, 2005, 46, 386-392. 37. Williams, B., Lacy, P. S., Thom, S. M. és mtsai: Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, 2006, 113, 1213-1225. 38. Wolf-Maier, K., Cooper, R. S., Banegas, J. R. és mtsai: Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States. JAMA, 2003, 289, 2363-2369. 39. Yu, T., Morita, I., Shimokado, K. és mtsai: Amlodipine modulates THP-1 cell adhesion to vascular endothelium via inhibition of protein kinase C signal transduction. Hypertension, 2003, 42, 329-334. (Páll Dénes dr., Debrecen, Nagyerdei krt. 98. 4012) Szeresd azokat, akik keresik az igazságot, de ne higgy azoknak, akik azt hirdetik, hogy megtalálták! Bródy 2006 147. évfolyam, 32. szám 1511