Terápiás gyógyszermonitorozás Toxikológia LAKATOS ÁGNES 2017.
Terápiás gyógyszermonitorozás Gyógyszerhatás Gyógyszerszint Metabolizáló enzimek (CYPxxx): fenotípus, genotípus Egyénre szabott gyógyítás
Klinikai toxikológia Orvosi ellátást igénylő mérgezés A mérgező anyag kimutatása Gyógyszer Kábítószer Alkohol Etilénglikol Oldószer CO stb A tünetek okai Eszméletlen, zavart, görcsölő, agitált, szomnolens stb. Prognózis? Osztályos-pszichiátriai felvétel? Miért nem ébred? (intenzív osztály)
Egyénre szabott gyógyítás
Egyénre szabott gyógyítás Laboratórium: szérum gyógyszerkoncentráció Genomikus medicina Terápiás válasz Biomarkerek TDM team: Terápiás terv Gyógyszer farmakokinetika Egyéni diszpoziciós faktork
Életkor Nem Egyéni Tényezők Tulajdonságok Tömeg Táplálkozás Környezet Genetika Máj, vese, szív Betegségek Tumor Terhesség Szérum fehérje vált. Enzim induktorok-gátlók Interakciók Metabolikus kapacitás Kiválasztás Fehérjekötés
A gyógyszer és a hatása Felírt adagolás Bevett gyógyszer Compliance Felszívódás Megoszlás Metabolizmus Koncentráció a szérumban Koncentráció a célszövetben Hatáserősség Kiválasztás Diffúzió v. aktív transzport Fehérjekötődés Szöveti válasz Más gyógyszerek hatása
Gyógyszerhatáslaboratórium Antidiabetikumok: plazma glükóz K vitamin antagonisták: INR Heparin: APTI Pajzsmirigy hormon ter.: Trombocita aggr. gátlók: TSH Tromb. aggr.
Miért és mikor alkalmazzuk? Veszélyes toxicitás léphet fel az alkalmazásnál, alacsony a terápiás indexe Meredek dózis-hatás görbe, dózis optimalizálás Szűk terápiás tartomány Szignifikáns egyéni különbség a farmakokinetikában
Milyen esetekben indokolt a TDM: Profilaktikus készítmények Nem lineáris kinetika Compliance vagy non-compliance Krónikus betegségek kezelésekor Ha a kívánt terápiás hatást nem érik el, vagy az nem értékelhető kvantitatívan Ha alacsony a terápiás index (toxikus c./terápiás c.)
Milyen esetekben indokolt a TDM: Ha nagy interindividuális különbségek észlelhetők a hatásban vagy metabolizmusban Toxikus tünetek Ha különböző betegségek következményeként a gyógyszer farmakokinetikája megváltozik Ha gyógyszerinterakció várható Ha a beteg fiziológiás státusza változik Terhesség, pubertás, idős kor Ha dokumentálni kell a gyógyszeres kezelést Klin. farm. vizsgálatok, biztosítás stb.
Történeti kezdetek Gyógyszerek: nagy hatékonysággal és szűk terápiás tartománnyal Analitikai eljárások: megfelelő pontosságú, valódiságú, érzékenységű és specificitású módszerek biológiai mintákból történő mérésekre Farmakokinetikai adatok analízise: megfelelő számítástechnikai háttér a pontos dózis meghatározására 1960-1970:
Előnyök TDM alkalmazása optimalizálja, hatékonyabbá teszi a gyógyszeres terápiát, ha biztosítva van: Megfelelő vizsgálati anyag: szérum, plazma, CSF A gyógyszer (metabolitok) koncentrációjának mérése megfelelő időben Eredmények interpretálása a dózis, idő és más gyógyszerrel való interakció függvényében Multidiszciplináris megközelítés: laboratórium kezelőorvos gyógyszerész
Gyógyszerkoncentráció -idő
Terápiás index Magas terápiás index NSAID (aszpirin, ibuprofen) Szedatívumok, hipnotikumok Legtöbb antibiotikum Bétablokkolók Alacsony terápiás index Litium Neuroleptikumok Néhány antibiotikum Digoxin Immunoszuppresszív szerek
TDM analitikai módszerei HPLC Immunoassay-k Előny: metabolitok is, több gyógyszer egyszerre Hátrány: készülék és szaktudás igénye Detektorok: UV Diódasoros MS (Quad, IonTrap, TOF) MS-MS Előny: Klinikai Laboratórium számára egyszerű, automatizálható Hátrány: keresztreakciók a metabolitokkal, csak nagyobb mintaszámnál kifizetődő Módszerek: RIA, ECLIA, EMIT, FPIA, CMIA stb
Aminoglikozidok Jellemzők: Széles spektrumú antibiotikumok: Gentamicin / Tobramicin / Amikacin Vd = 0.05-0.25 l/kg, rossz orális abszorpció, ezért IV adagolás, vese cortexben és epében akkumulálódik, elimináció vesefunkció függvénye Terápiás tartomány Gentamicin csúcs: 5-10µg/ml; völgy: <2.0µg/ml Tobramicin csúcs: 4-8µg/ml; völgy: <2.0µg/ml Amikacin csúcs : 15-25µg/ml; völgy: < 7µg/ml Oto- és nefrotoxikus
Antiepileptikumok: karbamazepin Jellemzők: Vd = 1.5 l/kg, lipofil, Antikonvulzív szer, egyéb javallatok 80% fehérje kötődésű, enziminduktor, individuális különbség a felezési időben, aktív metabolit 10,11-epoxid Terápiás tartomány: 4-12 µg/ml Toxicitás a betegek 25 %ban: álmosság, nystagmus, ataxia, egyéb hematológiai, hepatikus tünetek
Antiepileptikumok: valproinsav Széles spektrumú antikonvulzív szer, de migrén ellen is Jellemzők: Vd = 0.2 l/kg, gyors és teljes orális felszívódás, 93 % fehérje kötődésű, Terápiás tartomány: 50-100 µg/ml (völgy) Hepatotoxikus
Digoxin Tachycardia kezelésére Terápiás tartomány: 1.5-2.0 ng/ml Jellemzők: Vd = 500-600 l/kg, magas koncentrációban szövetekhez kötődik, abszorpció mértéke igen változatos (formulázás függvénye), 50-70 % változatlan formában kiválasztódik, Toxikus szint > 2.0 ng/ml, arrhythmia, mellékhatások vesefunkció romlása mellett gyakoribbak
Paradox intoxikáció: az alapbetegség vagy a túladagolás azonos klinikai képet okoz Szívelégtelenség Digoxin toxicitás Émelygés Hányinger Étvágytalanság Zavarodottság Szívritmuszavarok
Immunszupresszáns szerek: Cyclosporin Transzplantáció (szív, tüdő, máj, csontvelő, vese) valamint autoimmun betegségeknél egyéni változatosság az abszorpcióban, 90 % fehérje kötődés, vvt-ben felhalmozódik Terápiás tartomány: Máj: 400-800ng/ml Szív: 150-300ng/ml Vese: 100-250ng/ml Nefrotoxikus
TDM: Antineoplasztikus szerek: Metotrexát magas dózisú terápia.: neoplazmák esetén gyermekeknél extrém magas dózis!!!! folyamatos monitorozás A terápiához szükséges: alkalikus vizelet biztosítása normál vesefunkció toxikus: 24 óra > 5 µmol/l 48 óra > 0.5 µmol/l 72 óra > 0.05 µmol/l antidótum: leucovorin (folát analóg)
TDM: Litium Toxikus hatás: Mániás depresszió prophylaxis és terápia Toxikus tartomány: > 1.4 mmol /L Hypothyreoidizmus nephrogén diabetes insipidus coma Fontos! Nem csupán a toxicitás kivédése, hanem a beteg compliance ellenőrzése is!!
Multi drog rezisztencia: MDR
Multi drog rezisztencia: MDR CC 21-28% CT TT 24-28% 48-51% Szubszrát Gátlószer Induktor
Klinikai toxikológia Élő beteg, Mérgezés vagy abúzus gyanúja, Megmagyarázhatatlan rosszullét Osztályok amiknek szüksége lehet a vizsgálatra: Sürgősségi Intenzív Pszichiátria Traumatológia Neurológia Gyermekosztályok Sokszor sürgős (néhány óra)
Igazságügyi toxikológia Rendőrségi Post mortembármilyen okbólhirtelen halál Közlekedési baleset okozó Bűnügy gyanúsítottja/áldozata Igazoltatás során furcsa viselkedés Tiltott szerfogyasztó
TDM Igazságügy Klinikai 1 héten belül Sokszor hónapok órák minta Vér, szérum Vér, szövetek, gyomort., vizelet, anyag Vizelet, szérum, anyag, (gyomort.) cél 1 vagy néhány anyag Tiltott szerek vagy minden minden Kvanti Fontos, pontos Fontos Szemikvantitatív, monitorozás Módszer HPLC-UV, MS(MS) Immunoassay (immunoassay) HPLC-DAD+HPLCMSMS GC-MS (2módszer) Immunoassay, HPLC-DAD Azonosítás Egyértelmű pontosan Anyagcsoport is elég lehet anyagfüggő Hatás? Toxikus mennyiséget kimutassa Idő Érzékenység fontos
TDM-Toxikológia Gyógyszermonitorozás: Toxikus gyógyszerek Karbamazepin Valproinsav Digoxin Fenobarbitál Teofillin Ha tudjuk, hogy milyen gyógyszert szedhetett be nagyobb mennyiségben TDM (meghígítva) Anamnézis (csak az volt otthon) Tünetek Toxikológiai szűrés
Klinikai Igazságügyi toxikológia Beteg él, de meghal: öngyilkosság vagy egyéb Baleset okozója és sérültje Bűntény sérültje Kábítószer rendőrség kíséri a beteget a Sürg. Osztályra Nagy buliból egy-két orvosi ellátásra szoruló kábítószerfogyasztó
Méreg kimutatása
Az alkohol meghatározás módszerei gázkromatográfiás mérés (GC) enzimatikus reakció, UV detektálás alkoholszondás mérés (hagyományos kémiai szondák és elektromos szondák) tradicionális Widmark-féle titrálás
Enzimatikus alkohol mérés Laboratóriumi Medicina Intézet ÜGYELET ADH (alkohol-dehidrogenáz) enzim katalizálta oxidáció: Etil-alkohol + NAD NADH + acetaldehid
Gyógyszerek, kábítószerek
Toxikológiai gyorstesztek: Mire jó?? Drogfogyasztás igazolása? NEM, mert nem specifikus, lehet álpozitív eredmény Rendőrségi elővizsgálat (screen)? NEM, mert csak a hagyományos drogokat mutatja ki, új pszichoaktív anyagokra (designer drogok) nincs teszt. Szülők megnyugtatása? NEM, csak hamis biztonságérzetet ad. Klinikai esetek? NEM, ha baj van, sem a pozitív sem a negatív teszt eredmény nem elegendő, tovább kell vizsgálni!
Szemikvantitatív immunkémia a toxikológiában Minta: Vizelet Benzodiazepinek Barbiturátok Cannabinoidok
Kvantitatív immunkémia Karbamazepin Digoxin Teofillin Fenobarbital Valproinsav Acetaminofen
Sokféle szer kimutatása egyszerre, anamnézis nélkül is Készülék jellemzői: On-line extrakció, HPLC, Diódasoros detektor Mintaelőkészítés: (glukoronidázos emésztés) belső standard+ centrifugálás Futási idő 45 perc Azonosítás: retenciós idő+uv spektrum biztonságos Ha szükséges: kvantitatív
További lehetőségek Alkohol (enzimatikus reakció) Kolinészteráz (szerves foszfátészter) Protrombin (Kumarinszármazékok) Glükóz (inzulin, antidiabetikumok) COHBG CO ph, kreatinin, ozmolaritás (etilén-glikol, metanol)
Szuicid gyermek 12 éves leány, szerelmi csalódás érte. Szomnolenssé vált. Sq bzo:555ng/ml, HPLC-DAD: Alprazolam, Mirtazapine.
A leggyakrabban túladagolt hatóanyagcsoportok 180 160 140 120 Antidepresszáns 100 Antiepileptikum Antipszichotikum 80 Anxiolitikum/altató 60 Kardiovaszkuláris szerek Ópiátok 40 20 0 2012 n=718 2013 n=641 2014 n= 701 2015 n=495
16 éves fiú, OMSZ szállítja a Gyermekklinika sürgősségi osztályára (szédülés, hideg verejtékezés, erős rosszullét) Drotaverin Embutramid
Módszerek TDM Igazságügyi tox Klinikai Tox Immun. gyorsteszt Immun. Szemikvant. Kvantitatív immun. HS GC FID GC-MS HPLC/GC/SFC MS-MS HPLC-UV HPLC-DAD
Drogok a klinikai toxikológiában 2015 110 2014 44 2013 61 2012 74 2011 99 2010 67 2009 52 2008 19 2007 7 2006 5 2005 12 2004 14 2003 17 2002 12 2001 20 0 20 40 60 80 100 120
Új pszichoaktív szerek klinikai eseteinkben 2008 október: GHB (GC) 2010 január: Mefedron 2010 szeptember: MDPV 2011 február: Flefedron 2011 május: 4-MEC 2011 október: 4-FA, Methoxethamin, Benzo-fury 2012 január: Pentedron 2012 április: Triptaminok
Új pszichoaktív szerek klinikai eseteinkben 2013-14: szintetikus kannabinoid receptor agonisták 2014 augusztus: Alfa PVP 2015 január: Alfa PHP 2016 június: N-etil-hexedron, 4-metil-N-etil-norpentedron, N-etil-pentilon
Cathinon származékok MEFEDRON Flefedron 2011. jan. 1-től tiltólistán Magyarországon Metilon Bromometcathinon Metedron N-etil-pentilon
Kitört a vulkán, jön a láva (Pécs, 2014. augusztus) ɑ-pvp Pentedron ɑ-php (PV8)
Drogok előfordulása klinikai esetek 40 35 30 25 2010 2011 2012 20 15 2013 2014 2015 10 5 0
TDM: toxikológiai gyógyszer monitorozás 33 éves nő beteg OMSZ szállítja sürgősségi osztályra gyógyszerintoxikáció miatt Vizelet BZO ng/ml Vizelet HPLC Szérum HPLC Szérum BZO ng/ml Alkohol mg/dl 226 Quinine, Naproxen, extrém sok Quetiapin Quetiapin - Negatív
Quetiapin szint csökkenésének monitorozása Quetiapin IS Quetiapin metabolitok Quetiapin metabolit Vizelet Quetiapin IS Quetiapin metabolit Quetiapin metabolit Szérum A quetiapin koncentrációja 10011 ng/ml, a terápiás tartomány 20-400 ng/ml.
Quetiapin szint csökkenésének monitorozása Quetiapin Quetiapin metabolit IS Quetiapin metabolit 2. napi szérum A quetiapin koncentrációja: 9054 ng/ml. Quetiapin IS Quetiapin metabolit Quetiapin metabolit 3. napi szérum A quetiapin koncentrációja: 6282 ng/ml.
Metabolitok CYP2D6 Hatásmechanizmus: µ-opioid receptor agonista Szerotonin felszabadító hatás Metabolizmus: CYP2D6: o-desmetil-tramadol AKTÍV CYP2B6, CYP3A4 T
92 éves nő, eszméletlen Oxigénterápia Forszírozott diurézis A fő csúcs az 1-es metabolit: Tramadol O-desmetil-tramadol