A gyulladásos bélbetegségek patomechanizmusa és diagnosztikája dr. Arató András egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika
Burrill B. Crohn (1884 1983) Ileitis terminalis leírása 1932-ben, Mount Sinai Hospital
Incidencia az egyes országokban prospektív vizsgálatok (100.000 gyermekre) Ország CD UC IC Összes Egyesült Királyság 3,0 1,5 0,6 5,2 Franciaország 2,1 0,5 0,6 3,1 Norvégia 2,5 4,3 0 6,8 Svédország 2,6 1,9 0,7 5,3 USA 4,6 2,1 0,3 7,0
A krónikus bélbetegségek incidenciája Crohn betegség: 2-5/100000 15 éves kor alatt, 15-19 év között 16/10000, az utóbbi évtizedekben emelkedést mutat. Colitis ulcerosa: 1,6-2/100000, stagnáló Mindkét betegség gyakoribb az északi országokban.
Környezet Pathogen bacterium vs. normál flóra Genetikai tényezık Trigger faktor Immunrendszer Aktivált leukocyták, autoantitestek, Cytokinek, adhéziós molekulák, Eicosanidok, növekedési faktorok, NO Nemspecifikus immunrendszer BÉLGYULLADÁS
Rautava et al JPGN 38, 378-388, 2004 Foxp3 transzkripciós faktor az un. master regulator molekula. Mutációja okozza az IPEX szindrómát
Ennek a fehérjének a mutációja gyakori Crohn betegségben A természetes immunválasz sémája bakteriális komponensekre
A CARD15 gén leggyakoribb mutációi
Egészség Gyógyulás TLRx/NOD2 hatása a mucosára Barrier védelem Tolerancia Homeostasis Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió élettani és kóros helyzetben Fiziológiás helyzet TLRx NOD2 Dysfunctio Betegség Sérülés Barrier destructio Intolerantia Gyulladás Microba elleni aktivitás Bakteriális invázió Egyensúly Commensalis egyensúly Mucosalis egyensúly Egyensúly megbomlása
TLR4 protein expresszió IBD-ben szenvedı gyermekek bélnyálkahártyájában 800 TLR4 protein arbitrialis egység 700 600 500 400 300 200 100 $+ *# 0 fdibd fdibd ribd ribd inflammed Gyulladt Gyulladt Gyulladásmentes non-inflammed inflammed non-inflammed Kontrollok controls nyálkahártya nyálkahártya Gyulladásmentes $ fdibd gyulladt vs. fdibd nem gyulladásos nyálkahártya (p<0.001), + fd IBD gyulladásos nyh. vs. controls (p<0.001), * ribd inflammed vs. ribd non-inflammed (p<0.0001), # ribd gyulladásos vs kontrol (p<0.0001)
A Crohn betegség montreáli klasszifikációja Életkor a diagnóziskor Elhelyezkedés Jelleg A1 16 év alatt A2 17 és 40 év között A3 40 év felett L1 Ileum L2 Colon L3 Ileum és colon L4 Felsı gastrointestinalis B1 Nincs strictura és penetració B2 Strictura B3 Penetráló P Perianalis érintettség
G A W Rook and L R Brunet Gut 2005, 54: 317-320
CARD15 (NOD2) gén CARD15=Caspase Recruitment Domain NOD2= Nucleotide Oligomerization Domain Intracellularis toll-like receptor (Leucin reach repeats = LRR) 16q12 locuson található a gén
CARD15 mutáció gyakorisága Crohn betegségben 10-30% heterozigóta az egyik mutációra 3-15% homozigóta vagy összetett (compound) heterozigóta Leggyakoribb mutációk: 3020insC (frameshift) Arg702Trp (missense) Gly908Arg (missense)
CARD15 mutáció hatása a klinikai prezentációra Fiatalabb korban lép fel Gyakoribb az ileum érintettsége Gyakoribb a strictura képzıdés A CARD15 mutáció szőrésnek jelentısége lehet a pronózis megítélésében
A Crohn betegség kockázata CARD15 mutáció esetén A CARD15 mutáció öröklıdése Heterozigóták Relatív kockázat (RR) 1,5-3 Homozigóták 10-42 Összetett (compound) heterozigóták 29-44
Az immunaktiváció következményei Colitis ulcerosában nyálkahártya destrukció, crypta abscessusok Crohn betegségben granuloma képzıdés Colitis ulcerosában pozitiv korreláció figyelhetı meg az aktivált epithelialis T-sejtek és az osztódó crypta epithelialis sejtek száma között (immunaktiváció szerepe a tumorpathogenesisben?).
A Crohn betegség jellemzıi A Crohn betegség a colitis ulcerosával ellentétben a gyomor-bélrendszer bármelyik szakaszán felléphet. Fı lokalizációja az alsó vékonybélszakasz és/vagy a vastagbél.
A Crohn betegség jellemzıi Elhelyezkedése általában szegmentalis és a bélfal minden rétegét érinti. Jellemzı a kórképre a granuloma és fistula képzıdés. Gyakori a szőkőletek és a tályogok kialakulása.
A Crohn betegség tünetei Hasi fájdalom, Növekedésbeli elmaradás Pubertás késése Véres széklet Fissurák, fistulák, perianalis fekélyek Étvágytalanság Rossz közérzet, fogyás, láz
Perianalis fistula
Crohn betegség aktivitási index Hyams és mtsai Az elmúlt egy hét anamnézise (0-30 pont) Hasi fájdalom Széklet gyakorisága és minısége A beteg közérzete Labor leletek htk We Se albumin (0-20 pont)
Crohn betegség aktivitási index II. Hyams és mtsai Vizsgálati leletek (0-50 pont) Testsúly változása Növekedés mértéke Hasi érzékenység Perirectalis betegség Extraintestinalis manifesztációk Total score: (0-100 pont)
A colitis ulcerosa jellemzıi A vastagbél és a rectum hyperaemiával, ulcerációval és oedemával járó recidiváló gyulladása jellemzı, ami csak a mucosára és a submucosára terjed. Ritka esetben érintett lehet a terminális ileum is, de további bélszakaszokra a betegség nem terjed ki.
A colitis ulcerosa tünetei Hasmenés, gennyes, véres székletek Tenesmus Láz Hasi fájdalom Növekedési elmaradás (ritkább, mint Crohn betegségben)
A toxicus megacolon tünetei Haspuffadás A bélhangok nem hallhatók Elektrolit eltérések mutathatók ki. Gram-negativ sepsis és masszív vérzés is felléphet. Könnyen vezet az állapot colon perforációhoz.
Bél érintettség Crohn betegségben és colitis ulcerosában Lokalizáció CD UC Vékonybél proximalis és középsı része + - Distalis ileum +++ + Colon ++ +++ Rectum ++ +++ Anus +++ -
Intestinalis manifesztációk Crohn betegségben és colitis ulcerosában Intestinalis CD UC tünetek Haematochezia + +++ Diarrhea + +++ Hasi fájdalom +++ + Anorexia +++ + Hányás ++ +
Diagnosztikus algoritmus IBD-ben Intestinalis tünetek Haematochezia, diarrhoea, hányás, anorexia, hasi fájdalom Extraintestinalis tünetek Láz, perianalis léziók, növekedésbeli elmaradás, aphtha, erythema nodosum, etc. Laboratoriumi eltérések Anaemia, leukocytosis, thrombocytosis, emelkedett CRP, hypalbuminaemia, alacsony vitamin szintek, p-anca, ASCA Crohn betegség Differenciáldiagnosis Gastroenteritis, appendicitis, IBD, antibiotikum okozta colitis etc Radiologiai vizsgálatok Natív has, gyomor-bél passage, hasi ultrahang Endoszkópia és biopszia Colitis ulcerosa
A növekedésbeli elmaradás patomechanizmusa IBD-ben Gyulladást keltı cytokinek LH Szex steroidok GH IGFBP-k IGF-1 Táplálkozás Corticosteroidok Chondrocyta proliferáció Chondrocyta hypertrophia Matrix szintézis Mineralizáció Növekedés
Crohn betegség Szelektív enterográfia: String-sign demonstrated. Az antimesenterialis oldalon zsákképzıdés
Colitis ulcerosa pseudopolypok
Normális colonoscopos kép
Colitis ulcerosa
Súlyos Crohn colitis
Granuloma Crohn betegségben
Colitis ulcerosa pseudopolyp