A Crohn betegség és a colitis ulcerosa terápiája. Prof. Arató András Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika

Átírás

1 A Crohn betegség és a colitis ulcerosa terápiája Prof. Arató András Semmelweis Egyetem I. Gyermekklinika

2 Incidencia az egyes országokban prospektív vizsgálatok ( gyermekre) Ország CD UC IC Összes Egyesült Királyság 3,0 1,5 0,6 5,2 Franciaország 2,1 0,5 0,6 3,1 Norvégia 2,5 4,3 0 6,8 Svédország 2,6 1,9 0,7 5,3 USA 4,6 2,1 0,3 7,0

3 A kezelés célja Gyógyulás A szöveti gyógyulás elérése A remisszió fenntartása Leválasztás a szteroidról Remisszió Klinikai javulás

4 5-ASA kezelés Enyhe esetekben önmagában adható Prednisolon mellett is szükséges az 5-ASA adása, mivel így az elıbbi fokozatos leépítése során is biztosított a remisszió fenntartása. Remisszió fenntartására

5 Szteroid kezelés A betegség aktív szakaszában a leggyorsabb javulás prednisolon adásával érhetı el (1-2 mg/kg/nap). Súlyos esetben a szteroid intravénásan is adható. Ügyelni kell a szteroid mellékhatásaira. Ulcus megelızésére gyomorsav szekréciót gátló kezelés javasolt, elengedhetetlen a kálium pótlás.

6 Steroid kezelés II. Újabb szteroid származékok: beclomethason, budesonid szisztémás hatásuk a rossz felszívódás következtében csekély, viszont lokálisan jó hatásúak. Ezek a gyógyszerek colon érintettség esetén klizmában és kúpban is adhatók.

7 Egyéb gyógyszerek azathioprin (2 mg/kg/nap) 6-mercaptopurin (1,5 mg/kg/nap) Szteroid dependens esetekben kisérelhetı meg az adásuk metronidazol (15 mg/kg/nap) Crohn betegségben elınyös, különösen perianalis fistulák jelenléte esetén.

8 Az azathioprine és a 6- mercaptopurine metabolizmusa 6-methyl-mercaptopurine TPMT Azathioprine 6-mercaptopurine 6-thioguanine nukleotid Xanthine oxidase 6-thiouric sav TPMT = thiopurine methyltransferase

9 Az enteralis táplálás szerepe Elsısorban Crohn betegségben van jelentısége Elemi, vagy polimer diéta Megváltozik a bél mikroflórája, csökken elemi diéta esetén az antigén terhelés, ami kedvezı hatású Törekedni kell a normális szükségletnél nagyobb kalóriabevitelre (140% körül)

10 Sebészi indikációk Crohn betegség Sikertelen gyógyszeres kezelés Vérzés Fulmináns colitis Perforáció Obstructio Fistulák Növekedésbeli elmaradás Nagyfokú dysplasia Colitis ulcerosa Steroid dependencia és intolerancia az immunszuppresszív szerek iránt Vérzés Toxicus megacolon Perforáció Növekedésbeli elmaradás Nagyfokú dysplasia, carcinoma

11 Az enteralis táplálás primer hatásában valószínőleg szerepet játszó tényezık A bélflóra modulálása Az enterocyták táplálása A diétás antigen-terhelés csökkentése Növekedési faktorok jelenléte Az endogen növekedési faktorok modulációja A nyálkahártya gyulladáskeltı cytokintermelésének a csökkentése

12 Enteralis táplálás versus steroid kezelés Crohn betegségben Heuschkel et al. JPGN 2000, 31, 8-15

13 TNF (tumor nekrózis faktor) alfa Crohn betegségben kulcscitokin Crohn betegség: T helper 1 válasz Rutgeerts és mtsai, NEJM, 2005

14 Különbözı fokban humanizált anti-tnf antitestek Rutgeerts P et al. Gastroenterology 2009, 136,

15 Apoptózis indukció TNF neutralizáció Infliximab hatásai Antitestdependens citotoxicitás Macrophagok IL-1 gátlása Adhéziós moleculák eliminációja

16 IFX terápia és elfogadása 13 éves lány 1. eset IFX Crohn gyerek USA Crohn gyerek EU Crohn felnıtt USA UC felnıtt USA

17 IFX indukciós terápia Egyszeri, 5mg/kg Esetszám Remisszió 4 hét Javulás Baldassano 21 28% 83% Kugathasan 15 27% 94% Hyams (1-3x) 19 47% 100 %

18 REACH (A randomized, multicenter, open-label study to evaluate the safety and efficacy of anti-tnf alpha chimeric monoclonal antibody (infliximab, REMICADE, Malvern, PA) in pediatric subjects with moderate-to-severe Crohn disease) 112 gyermek, PCDAI > 30 IFX 5mg/kg, 0, 2, 6 hét 10 hétnél randomizáció 8 hetenként 12 hetenként (46 hét) Hyams és mtsai, Gastroenterology, 2007

19 Javulás és remisszió 54. hétnél (REACH) 8 hetenként és 12 hetenként adott IFX (5mg/kg) Betegek % 70 Javulás ( response ) 63,5 Remisszió 60 55,8 REACH * 33,3 * 23, hetenként 12 hetenként 8 hetenként 12 hetenként Hyams és mtsai, Gastroenterology, 2007

20 Steroid stop és IFX rezisztencia 54. hétnél: 8 és 12 hetenként adott IFX (5mg/kg) Betegek % Steroid stop IFX rezisztencia , ,7 REACH , , hetenként 12 hetenként 8 hetenként 12 hetenként Hyams és mtsai, Gastroenterology, 2007

21 Fisztula záródás IFX kezelésre gyermekkori Crohn betegségben Betegszám Eredmény Lionetti 13 54% teljes záródás 23% részleges 23% minimális Cezard 12 Mind zárult (3hó) De Ridder 16 56% zárult Veres, Baldassano és Mamula, Expert Opinion, 2007

22 Infliximab hatása gyermekkori perianalis Crohn betegségben Crandal et al. J PGN 2009, 49,

23 Az infliximab fenntartó kezelés hatása Crohn betegségben 128 Crohn beteg kapott 1, 2, vagy három évig fenntartó kezelést Közülük csak 10 % igényelt steroidot 0-1, 1-2, 2-3 éves fenntartó kezelés során 26, 44, illetve 33%-ukban volt a betegség teljesen inaktív Hyams JS et al. Inflamm Bowel Dis 2009, 15,

24 A top down és a step up kezelés összehasonlítása felnıttkorban Nyílt, multicentrikus, randomizált vizsgálat, n=133) D Haens G et al. Lancet, 2008, 371,

25 Top down és step up kezelés hatása a mucosa gyógyulására felnıttekben (n=133) Top down: 73% Step-up: 30% Nem volt különbség az adverz reakciók arányában a két csoport között Konkluzió: Korai immunszuprresszió infliximabbal és azathioprinnel hatékonyabb, mint a konvencionális kezelés D Haens G et al. Lancet, 2008, 371,

26 Top-down és a standard kezelés összehasonlítása gyermekben (retrospektív vizsgálat) 13 gyermek top down (mindegyik kapott azathiprint, vagy methotrexátot) 19 gyermek standard terápia (steroid, nutritív terápia és immunszuppressziv kezelés) A relapsusok elıfordulási aránya Top down: 7% Hagyományos kezelés: 89% Romero E et al. Gastroenteroly 2006, 130, A56.

27 Study of Patients with Crohn s disease Naive to Immunomodulators and Biologic Therapy (SONIC) Felnıttekben végzett vizsgálat (steroid dependensek) 3 csoportba randomizáltak: 1. 2,5 mg/kg azathioprin 2. 5 mg/kg infliximab 3. Azathioprin 2,5 mg/kg és infliximab 5/mg/kg

28 Study of Patients with Crohn s disease Naive to Immunomodulators and Biologic Therapy (SONIC) Steroid kezelés nélküli remisszió Azathioprin egyedül: 30,6% Infliximab egyedül: 44% Infliximab és azothioprin: 56,8% Mucosalis gyógyulás: Azathioprin egyedül: 16,5 Infliximab egyedül: 30,1 Infliximab és azothioprin: 43,9 Sandborn W et al. Am J Gastroenterol 2009, 103, A1117

29 Infliximab biztonságossága Immunogenitás Infekcióhajlam Malignitás

30 IFX és immunogenitás HACA (human anti-chimeric antibody) Infliximab elleni antitest

31 HACA Gyakrabban lesz infúziós reakció Csökken a terápiás válasz Ha már volt infúziós reakció Premedikáció (steroid, antihisztamin)

32 IFX és infúziós reakciók 752 gyerekben 4458 IFX infúzió Infúziós akut reakció infúziók 3,77% Akut tünet: flush, fejfájás, viszketés Késıi hiperszenzitivitás gyerekek 2,12% izületi panasz, bırtünet (lupusz) Veres, Baldassano és Mamula, Drugs, 2007

33 Infúziós reakciók Gyermekekben ritkább (Kugathasan, Am JG, 2002) Lányokban 7x gyakoribb Csak felnıttekben igaz: ritkább adás utána gyakoribb az akut reakció

34 IFX és infekció Felnıtt: 4% (20/500 beteg, Mayo) (Colombel, Gastroenterology, 2004) Gyerek: 3,9% (Veres, Drugs, 2007) Felnıttekhez hasonló ágensek HZV, CMV, EBV, Listeria, S. aureus TBC nem jellemzı

35 IFX és malignitiás Tumor nekrózis faktor gátlás 17 éves Crohn beteg, IFX és 6-MP Hepatosplenic T cell lymphoma (HSTCL) Thay és mtsai, JPGN, 2005

36 Hepatosplenic T cell lymphoma (HSTCL) Perifériás TCL 5%, gamma/delta TCR Alig több mint 100 eset 18 IBD (17 Crohn/ 1 UC), év IFX kívül Imuran/ 6-MP splenomegalia Súlyos kórkép, 14 meghalt Cucchiara et al, JPGN, 2009, 48,

37 A lymphomák WHO csoportosítása

38 Infliximab és azathioprin együtt 6 hónap együtt adás után az azathiorpn elhagyását javasolják egy felnıttekben végzett vizsgálat után, mert nem találtak különbséget ezt követıen a hatékonyság között aszerint, hogy a beteg mindkét gyógyszert, vagy csak az egyiket kapta Gyermekekben ilyen vizsgálat nem történt

39 Összefoglalás Súlyos Crohn beteg / fistula 5mg/kg, 0, 2, 6 hét (8 hetenként ismétlés) Ha 6 hét után nincs hatás NE Infúziós reakció premedikáció Infekció, tályog, TBC! HSTCL