Az emlőrák a leggyakoribb daganattípus a fejlett országokban A triple negatív emlőtumor (TNBC) az esetek 15-20%-át teszi ki Rizikófaktorok: Korai vagy többszörös terhesség Szoptatás elmaradása Fiatal életkor (<50 év) Afroamerikai etnikum Ezen faktorok némelyike protektív hatású az ösztrogén-recepor pozitív emlőrákkal szemben. Gyakori a korai relapsus, viszont a késői ritka Rossz prognózis: a metasztatikus betegek 5 éves túlélése < 30% Heterogén csoport: Leggyakrabban invazív ductalis carcinoma, de előfordulnak egyéb speciális szövettani csoportba tartozó tumorok (medullaris, metaplasztikus, apokrin, adenoid cysticus carcinoma) Génexpressziós profil alapján több szubtípus létezik Csírasejtes BRCA mutáció az esetek 30%-ában Általában platina-szenzitív Emelkedett érzékenység PARP-inhibitor terápiára (olaparib, iniparib, veliparib) Profilaktikus mastectomia és oophorectomia
ASCO ESMO NCCN Kemoterápia High risk betegben, jó ECOG státusz mellett: Antraciklin Taxán Kontraindikáció esetén: Ciklofoszfamid Metotrexát Antraciklin Taxán Ciklofoszfamid Antraciklin Ciklofoszfamid Taxán Dose-dense séma high risk csoportban high risk csoportban ez a preferált! Váltott kemoterápia high risk csoportban - Szoros obszerváció - Bizonyos low-risk csoportban (Speciális szövettan, N0, rizikófaktor hiányában Tumor 0,5 cm, pn0 (Tumor 0,6 1,0 cm; pn1mi) Nem ajánlott Gemcitabin Capecitabine Adjuváns platina - -
ASCO ESMO NCCN Kemoterápia Szekvenciális monoterápia (kivétel: viszcerális krízis, gyorsan növő tumor, bulky disease) Taxán, antraciklin, capecitabine, gemcitabin, platina, vinorelbin, ixabepilon Szekvenciális monoterápia (kivétel: gyors progresszió, viszcerális krízis, gyors tünet- és betegségkontroll) 1. Taxán, antraciklin, 2. capecitabine, vinorelbin, eribulin, 3. gemcitabine, platina, liposzomális doxorubicin Monoterápia: doxorubicin, pegilált liposzomális doxorubicin, paclitaxel, gemcitabin, capecitabine, vinorelbin, eribulin, ciklofoszfamid, carboplatin, docetaxel, albumin-kötött paclitaxel, cisplatin, epirubicin, ixabepilon Bevacizumab Ellentmondásos, adható monokemoterápia mellé Ellentmondásos, maximum 1/2. vonalban adható BRCA mutáció - TNT study: CBP superior a docetaxellel szemben Szubtípusok szerinti ajánlás Nem függhet a szubtípustól a választás LAR alcsoportban antiandrogének OS-t nem növeli, csak a PFS-t, BEV + TAX adható - - Klinikai vizsgálat
146 TNBC-s betegnél vizsgálták a neoadjuváns kemoterápia (doxorubicin / ciklofoszfamid / paclitaxel) hatását. A patológiai komplett remisszió (pcr) jobb betegségmentes túléléssel (DFS) és teljes túléléssel társul (ugyanolyan a prognózis, mint az emlőrák egyéb típusaiban).
Az összes TNBC 10%-ában fordul elő Az AR mrns és fehérje szint magas (9x) Hasonlít az ER+ emlőrákra számos ösztrogén-regulált gént expresszálnak Szerényebb prognózis, rosszabb DFS, OS adatok Gyakori a PIK3CA aktiváló mutáció PI3K-inhibitor (érzékenyít a DNS-károsító ágensekre, down-regulálja a BRCA1,2-t BRCA-deficienciához hasonló állapotot hoz létre) Antiandrogén terápiával kapcsolatos klinikai vizsgálatok folyamatban vannak (Bicalutamide, Enzalutamide, Abirateron-acetát)
Oxalipid Foszfolipidhez hasonló oxaliplatin prodrug liposzómába csomagolva (PMOL) Előny: A szabad oxaliplatinhoz képest tovább van jelen a keringésben A tumorsejtekben magasabb koncentációban van jelen A tumorsejtekben aktiválódik Szisztémás toxicitás drámaian csökken Megemelkedett tumorellenes hatás a szabad oxaliplatinhoz képest TNBC-ben
Gepar Sixto vizsgálat (fázis II): Paclitaxel + Liposzomális doxorubicin + Bevacizumab hetente adott carboplatinnal (159 beteg) vagy anélkül (161 beteg) Patológiai komplett remisszió: 37,9 % 58,7 % (p = 0,005) Mellékhatások miatt 50% fejezte be 3 éves túlélés: 76,1 % 85,8 % (p = 0,035) CALGB40603 (NCT00861705) (fázis II): Dose-dense AC után heti paclitaxel carboplatinnal vagy anélkül +/- bevacizumab Patológiai komplett remisszió: 41 % 54 % (p = 0,0029) A bevacizumab nem adott érdemben hozzá 3 éves túlélési és teljes túlélési előny nem igazolódott Azon betegek profitálhatnak vele, akiknél a kezeléssel növelhető a lokoregionális kontroll (gyulladásos emlőrák, diagnóziskor inoperábilis daganat)
80%-ban megfigyelhető az EGFR-expresszió A vizsgálatok alapján az EGFR-expresszió rosszabb prognózissal társul Az EGFR expresszióval összefügg a CXCR4 szintje: EGFR csendesítés után a CXCR4 protein szintje CXCR4 knockdownt-t követően az EGFR-szint Migrációs, invazív kapacitás csökken potenciális target Cetuximab (+cisplatin/carboplatin/irinotecan) szerény eredmények, nem befogadott
Gazdag expresszió TNBC-s betegek egy részében Rossz prognózissal társul Egy vizsgálatban 76 beteget vizsgáltak 80%-ban negatív volt Korreláció nem volt semmilyen paraméterrel Akiknél magas volt: DFS (HR, 2.61; 95% CI 0.96-7.09, p=0,0497) OS (HR, 1.99; 95% CI 0.62-6.36, p > 0,05) Anti-FOLR1 terápia (vakcina, Mirvetuximab Soravtansine)
PD-1: Immunsejtek (myeloid sejt, thymocyta) termelik PD-1 deficiens egerekben spontán autoimmun betegségek PD-L1: A tumorsejtekben onkogén vagy gyulladásos szignálok (aktivált T-sejt, NK-sejt termelte IFN-γ) által upregulált, Magas expressziója rosszabb prognózissal, magasabb Ki-67 expresszióval, nagyobb tumormérettel, magasabb grade-del társul TIL-sejtek: Intratumorális (direkt kapcsolat a tumorral) és stromális TIL-sejtek A betegek 70%-ában 20% fölött van a TIL-sejtek aránya a stromában A prognózis annál jobb, minél magasabb az arányuk a stromában (erős evidencia) Magasabb érzékenységet jelez kemoterápiára Nagyobb arányban fordul elő pcr a TIL-sejt pozitív tumorokban (41,7 % vs. 2%) Prognosztikus-score kéne (TIL-szám, tumorméret, nyirokcsomó-státusz, életkor, adjuváns terápiás protokoll) TNBC-ben kifejezetten magas (20-30%)
PD-1 gátlók: nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, PDR001 PD-L1 gátlók: atezolizumab, durvalumab, avelumab, BMS- 936559
NCT TARGET OF NEW ESTIMATED DATE OF PHASE INTERVENTION (n) NUMBER AGENT COMPLETION NCT02120469 I Eribulin mesylate and everolimus MTOR 45 NCT01939418 I/II Gemcitabine, cisplatin and everolimus MTOR 116 July 2017 NCT02506556 II BYl719 PI3K 34 December 2018 NCT02485119 I BAY94-9343 Mesothelin 15 November 2017 NCT01997333 II Glembatumumab vedotin plus capecitabine gpnmb 300 November 2018 NCT02370238 II Paclitaxel in combination with reparixin CXCR1/2 190 February 2018 NCT01837095 I POL6326 in combination with eribulin CXCR4 24 December 2016 NCT02227082 I Olaparib and radiotherapy PARP 36 August 2018 NCT02567396 I Talazoparib PARP 105 NCT02158507 Pilot Veliparib and lapatinib PARP 25 June 2018 NCT01145430 I Veliparib and pegylated liposomal doxorubicin PARP 58 NCT02358200 I BMN-673 with carboplatin and paclitaxel PARP 20 May 2017 NCT02498613 II Cediranib maleate and olaparib VEGF and PARP 121 NCT01631552 I/II Sacituzumab govitecan TROP-2 250 June 2016 NCT02574455 III Sacituzumab govitecan with eribulin, capecitabine, or gemcitabine anti-trop-2-sn-38 328 June 2019 NCT02071862 I CB-839 Glutaminase 165 March 2016 NCT02048059 II ANG1005 Taxane 56 October 2016 NCT01910870 II Cisplatin and metronomic cyclophosphamide 35 NCT02263495 II Eribulin plus gemcitabine 112 December 2018 NCT02207335 III Gemcitabine and capecitabine versus gemcitabine and carboplatin 120 December 2015 NCT01898117 II Carboplatin-cyclophosphamide versus paclitaxel with or without bevacizumab VEGFR 304 December 2029 NCT02202746 II Lucitanib VEGFR-FGFR 201 November 2016 NCT00733408 II Nab-paclitaxel and bevacizumab followed by bevacizumab and erlotinib VEGFRand EGFR 63 NCT02362230 II Icotinib EGFR 67 December 2017 NCT01939054 II Nimotuzumab plus docetaxel and capecitabine versus docetaxel and capecitabine EGFR 90 September 2016 NCT01990209 II Orteronel CYP17A1 86 June 2018 NCT02580448 I/II VT-464 CYP17A1 81 December 2017
NCT NUMBER PHASE INTERVENTION TARGET OF NEW AGENT (n) ESTIMATED DATE OF COMPLETION NCT02353988 II Bicalutamide AR 60 May 2017 NCT02348281 II Bicalutamide AR 44 June 2018 NCT02014337 I Mifepristone and eribulin Anti-progestogen and anti-glucocorticoid 40 February 2016 NCT02457910 I/II Taselisib and enzalutamide PIK3CAand AR 74 NCT02322814 II Cobimetinib in combination with paclitaxel MEK 112 April 2018 NCT01964924 II Trametinib and Akt inhibitor GSK2141795 MEK and AKT 41 NCT02423603 II AZD5363 in combination with paclitaxel AKT 140 January 2017 NCT02162719 II Ipatasertib in combination with paclitaxel AKT 120 February 2017 NCT02476955 Ib ARQ 092 in combination with carboplatin plus paclitaxel AKT 49 June 2017 NCT02543645 I/II Varlilumab and atezolizumab Anti-CD27 and Anti-PDL1 55 June 2019 NCT02478099 II MPDL3280A Anti-PDL1 40 August 2017 NCT01928394 I Nivolumab monotherapy or nivolumab combined with ipilimumab Anti-PD1, Anti-CTLA4 1100 December 2017 NCT02309177 I Nivolumab with nab-paclitaxel Anti-PD1 138 July 2018 NCT02447003 II Pembrolizumab Anti-PD1 245 November 2019 NCT02513472 I/II Eribulin mesylate plus pembrolizumab Anti-PD1 95 January 2018 NCT02555657 III Pembrolizumab vs. chemotherapy Anti-PD1 600 September 2017 NCT02187991 II Alisertib with paclitaxel Aurora Akinase 252 September 2017 NCT01837602 I cmet CARRNATcells 15 April 2017 NCT02402764 II Selinexor SINEXPO1 34 NCT02041429 NCT01596751 I/II Ib/II Ruxolitinib lus chemo PLX 3397 and eribulin JAK1/2 colony-stimulating factor 1 receptor 24 80 January 2021 December 2016 NCT02203513 II LY2606368 Chk1/2 108 June 2019 NCT02474173 I AT13387 and paclitaxel HSP-90 24 NCT02393794 I/II Romidepsin plus cisplatin HDAC 54 December 2018 NCT02425891 III Atezolizumab in combination with nab-paclitaxel Anti-CD52 350 May 2019 NCT02027376 II LDE225 in combination with docetaxel Hedgehog 18 May 2017 Abbreviations: PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; Akt, v-akt murine thymoma viral oncogene; mtor, mammalian target of rapamycin; HSP-90, heat shock protein 90; CXCR, chemokine receptor; HDAC, histone deacetylase; PARP, poly adenosine diphosphate-ribose polymerase; Trop-2, tumor-associated calcium signal transducer 2; GPNMB, glycoprotein nonmetastatic b; EGFR, epidermal growth factor receptor; VEGFR, vascular endothelial growth; PD1, programmed death 1; PDL1, programmed death ligand 1; CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; AR, androgen receptor; CYP17A1, cytochrome P450 17A1; CSF1R, colony-stimulating factor 1 receptor; JAK1/2, janus kinase 1 and 2; Sine XPO1, selective inhibitor of nuclear export exportin 1; CHK1/2, checkpoint kinase 1 and 2; CD27, cluster of differentiation 27; CD52, cluster of differentiation 52.
3 fő hatás: A sejtciklus komponenseinek gátlása Az epithelio-mesenchymalis transitio (EMT) gátlása Kemoterápiás hatás növelése
Melanoma és TNBCsejtvonalakon vizsgálták A daganatsejtekben szignifikánsan csökkenti a IL-8, IL-6, MMP-2 és MMP-9 kibocsátást Csökkenti a daganatsejtek viabilitását Idő- és koncentrációtól függően gátolja a sejtmigrációt
Ginter PS, McIntire PJ, Cui X et al. Folate receptor Alpha Expression Is Associated With Increased Risk of Recurrence in Triple-negative Breast Cancer. Clin Breast Cancer 2017; Feng B, Zhou F, Lu W et al. Phospholipid-mimic oxaliplatin prodrug liposome for treatment of the metastaic triple negative breat cancer. Biomater Sci. 2017; doi: 10.1039/c7bm00058h Poma P, Labbozzetta M, D Alessandro N et al. NF-κB Is a Potential Molecular Drug Target in Triple-Negative Breat Cancer. OMICS. 2017; 21(4):225-231 Li RH, Huang WH, Wu JD et al. EGFR expression is associated with Cytoplasmic staining of CXCR4 and predicts poor prognosis in triple-negative breast carcinomas. Oncol Lett. 2017; 13(2):695-703 El Baiomy MA, El Kashef WF. ERCC1 Expression in Metaplastic Triple Negative Breast Cancer Patients Treated with Platinum-Based Chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev. 2017; 18(2):507-513 Barbieri A, Quagliariello V, Del Vecchio V et al. Anticancer and Anti-Inflammatory Properties of Ganoderma lucidum Extract Effects on Melanoma and Triple-Negative Breast Cancer Treatment. Nutrients 2017; 9(3) Székely B, Silber AL, Pusztai L. New theraputic Strategies for Triple-Negative Brast Cancer. Oncology (Williston Park) 2017; 31(2) Masuda H, Baggerly K, Wang Y. Differential pathologic complete response rates after neoadjuvant chemotherapy among molecular subtypes of triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5533-5540 Abramson VG, Mayer IA. Molecular Heterogenity of Triple Negative Breast Cancer. Curr Breast Cancer Rep 2014;6(3):154-158 Hartkopf AD, Taran FA, Wallwiener M et al. PD-1 and PD-L1 Immun Checkpoint Blockade to treat Brast Cancer. Breast Care 2016;11:385-390 Anders CK, Abramson V, Tan T et al. The Evolution of Triple-Negative Breast Cancer: From Biology to Novl Therapeutics. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2016;35:34-42 Gucalp a, Traina TA. Androgen receptor-positive, triple-negative breast cancer. Cancer 2017 Apr 12. doi: 10.1002/cncr.30683 Budhi S Yadav, Priyanka Chanana, Swaty Jhamb. Biomarkers in triple negative breast cancer: A review. World J Clin Oncol 2015;6(6): 252-263 Castrellon AB, Pidhorecky I, Valero V et al. The Role of Carboplatin in The Neoadjuvant Chemotherapy Treatment of Triple Negative Breast Cancer. Oncol Rev 2017;11(1):324 Zeichner SB, Terawaki H, Gogineni K. A review of Systemic Treatment in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Breast Cancer (Auckl). 2016;10:25-36 André F, Zielinski CC. Optimal strategies for the treatment of metastatic triple-negative breast cancer with currently approved agents. Ann Oncol 2012; Suppl 6:vi46-51 Mori H, Kubo M, Yamaguchi R et al. The combination of PD-L1 expression and decreased tumor-infiltrating lymphocytes is associated with a poor prognosis in triple-negative breast cancer. Oncotarget 2017;8(9):15584-15592 Mayer IA, Abramson VG, Lehmann BD et al. New Strategies for Triple-Negative Breast Cancer Deciphering the Heterogenity. Clin Cancer Res 2014;20(4):782-790 Parvani JG, Jackson MW. Silencing the roadblocks to effective triple-negative breast cancer treatments by sirna nanoparticles. Endocr Relat Cancer 2017;24(4):R81-R97)
PARP1 enzim: DNS-javító funkció (bázis excíziós repair mechanizmus) BRCA mutáns sejtekben különösen fontos Gátlás: Kromoszóma instabilitás Sejtciklus arrest Apoptózis PARP-inhibitor: a homológ rekombinációs deficienciával rendelkező sejteket károsítja Potenciális szerep: Szintetikus sejthalál Kemo- és radioterápiára érzékenyít Olaparib, Iniparib, Veliparib