Lymphomák Dr. Csóka Monika PhD egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Budapest II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika
Tőzoltó utcai Gyermekklinika http://www.gyer2.sote.hu
Gyermekkori malignus betegségek Magyarországon (2000-2002) Leukémia 28,4% KIR tumorok 26,5% Egyéb tu. 0,6% Máj tu. 1,3% Carcinóma 1,4% Germcell tu. 2,0% Retinoblasztóma 2,0% Csont tu. 4,8% Vese tu. 5,0% Lágyrész tu. 6,3% Lymphoma 12,3% Perifériás idegrendszeri tu. 9,4%
Gyermekkori non-hodgkin lymphoma (NHL) Incidencia: 6/1.000.000 gyerek Leggyakoribb 7-11 év között. Fiú-lány arány: 3:1 Típusok: T-sejtes, B-sejtes, egyéb (anaplastikus, histiocytas) Szinte kizárólag agresszív, nagy malignitású formák!
NHL- Etiologia Peszticidek, herbicidek, benzén, faipari dolgozók, vegyészek Korábbi kemoterápia, sugárkezelés Vírusok: EBV, HTLV-1, HHV-8, HCV Immundeficienciák Autoimmun betegségek
Agresszív non-hodgkin lymphoma Lokalizáció has 34% mellkas 27% nyak 15% perif. nycs. 9% extralymphatikus 15%
Agresszív non-hodgkin lymphoma Általános tünetek láz, gyengeség, étvágytalanság, fogyás (gyerek 10%-ban, felnıtt 40 %-ban)
Agresszív non-hodgkin lymphoma Hasi tünetek tumor, ascites, bérelzáródás, invagináció, fehérjevesztı enteropathia, malabszorpció, hátfájdalom (retroperitoneum), sárgaság
Agresszív non-hodgkin lymphoma Mellkasi tünetek köhögés, dyspnoe, pleurális folyadék, v. cava sup. syndroma (arc oedema, plethora, cyanosis)
Anamnesis Zavartalan terhességbıl 40. gs. héten, 3600 gr súllyal született 9 éves korban commotio cerebri, és maxilla sérülés Mater 3 éve Hodgkin lymphoma miatt kezelés
Anamnesis 3 napja tartó köhögés, étvágytalanság, Arca és a mellkasa megduzzadt Ajkait édesanya cyanotikusnak látta Területen: Augmentin p.o.
Felvételi status (10.14.) Kissé bágyadt, folyamatosan köhög Ajkon jelzett cyanosis Kórosan megnagyobbododtt nyirokcsomó nem tap. Jobb oldalon tompulat kopogtatható, gyengült légzési hangok
Laboratóriumi leletek Vérkép: Hgb: 113 g/l, FVS: 10,0 G/l, THR: 172 G/l (Gran: 68,5%, Ly: 23,2%) Vérkémia: Na: 136 mmol/l, K: 4,3 mmol/l, Kreat: 60 µmol/l, GPT: 11 U/l, GGT: 13 U/l, LDH: 3362 U/l, CRP 1,16 mg/dl,
Kórlefolyás Iv. Brulamycin, Rocephin Légzési elégtelenség miatt intubatio és gépi lélegeztetés (10.16-án) Hypotensio Arterenol ( 0,4 µg/kg/min) Dopamin ( 6 µg/kg/min) Sokkos állapotára való tekintettel 2x 250 mg Solu-Medrolt kapott Átmenetileg anuriássá vált Mellkasi drain behelyezés
Átvétel a klinikára (10.16.) Géppel lélegeztetett, szedált gyermek. Arca, nyaka, mindkét karja, mellkasa cyanotikus, oedemás. Jobb oldalon kifejezetten halk légzési hangok. Halk, de ritmusos szívhangok. Hasa puha, betapintható, mája 4 cm-rel meghaladja a jobb bordaívet.
Átvétel a klinikára 2. Vérkép: Hgb: 128 g/l, FVS: 7,8 G/l, THR: 432 g/l, (Gran: 88,2%, Ly: 8,1%) Vérkémia: Na: 138 mmol/l, K: 5,1 mmol/l, Kreat: 96 µmol/l, GPT: 10 U/l, GGT: 10 U/l, LDH: 2718 U/l, Húgysav: 370 µmol/l CRP 25 mg/dl, Vizelet: makroszkóposan túrós, masszívan proteinuriás
Kezelés (elsı 24 óra) Gépi lélegeztetés Keringéstámogatás Rocephin Alkalizálás iv. Forszírozott folyadékbevitel és húgyhajtás Urát-oxidáz kezelés
Kórlefolyás Mellkasi folyadék citológiai vizsgálata T-sejtes lymphoma Csontvelı érintettség nem igazolható Diagnózis: T-sejtes lymphoblastos lymphoma III/B stádium
Agresszív non-hodgkin lymphoma Egyéb tünetek Extralymphatikus szervek: orbita, paranasalis sinusok, parotis, gingiva, pajzsmirigy, emlı, tüdı, lép, vese, gonádok, KIR (3-8%), csont (2-5 %) Csontvelı érintettség: 15-20 %
Agresszív non-hodgkin lymphoma Stádium I. egy régióban nodális v. extranodális manifesztáció II. több régióban a rekesz egy oldalán nodális v. extranodális érintettség III. több régióban a rekesz mindkét oldalán megjelenı betegség (+nagy mediastinális tumor, v. kiterjedt, nem teljesen eltávolítható hasi tumor) IV. csontvelı v. központi idegrendszer érintettség
Prognosztikai faktorok lokalizáció: jobb prognózis: izolált nyirokcsomó, nasopharynx, lokalizált extralymphatikus manifesztáció, lokalizált hasi érintettség rossz prognózis: disszeminált betegség, KIR érintettség, csontvelı érintettség, nagy tumortömeg, tüdı- v. bırérintettség szövettan LDH terápiás válasz
Terápiás csoportosítás (BFM gyerek) I. Lymphoblasztos Lymphoma (TdT+) T-sejt, pre-b (FAB L1, L2) Perifériás T- sejtes lymphoma II. B-ALL Burkittlymphoma Burkitt-szerő ly. CD19+, SIg+ (FAB L3) Perifériás B-sejtes Lymphoma (centrobl-centroc, Immunobl, Mediast. nagysejtes III. Nagysejtes Anaplasztikus (Ki1) T-, B-, O-sejtes lymphohistiocytas lymphoma
Agresszív non-hodgkin lymphoma Kezelés (gyermek) Fı szerek: cyclophosphamid, vincristin, prednisolon, doxorubicin, methotrexat, cytosin-arabinosid I. csoport: ALL szerint II. csoport: rövid kezelés blokkokban +/- citoredukció (Oradexon+Cyclophosphamid) III. csoport: citoredukció + blokkok
Non-Hodgkin lymphoma Prognózis (gyermek) T-sejtes: 65-84% (5 év EFS) német: StI.: 92%, StII.: 75%, StIII.: 77%, StIV.: 78% B-sejtes: 80-90% német: R1: 100%, R2: 97%, R3: 93%, R4: 74%
Agresszív non-hodgkin lymphoma Prognózis (felnıtt) I.-II. st: 5 év OS: 72-82 % III.-IV. st: CHOP egyedül: 5 év: 30-35 % Újabb protokollok: 50-69 % >60 év: <50 %
NHL autológ TPL Kemoszenzitív relapsus Primer mediastinális nagy B-sejtes lymphoma Reziduum (jó partiális regresszió) a primer kezelés után Túlélés: gyermek: 60 %, felnıtt 40-50 %
A gyermekkori non-hodgkin lymphomák kezelésének eredményei Magyarországon
Stádium hazai nemzetközi I. st. 16,0 % 17 % II. st. 23,0 % 18 % III. st. 43,7 % 44 % IV. st. 17,3 % 21 %
Szövettan hazai nemzetközi B-sejtes 52,1 % 54-60 % T-sejtes 31,0 % 20-22 % Ki-1 12,2 % 8-9 % differenciálatlan 4,7 % 10-16 %
Túlélés átlag követési idı: 7,2 év kezelés eredménye: jelenleg él: 158/216 73,1 % 75,2 % (BFM: 86 %) I.+II. st: 75/83 90,4 % III.+IV.st.: 83/130 63,8 % BFM adatok B-sejtes 81/111 73,0 % 85-90 % T-sejtes 46/66 69,7 % 75-85 % LCAL 22/26 84,6 % 85 %
Túlélés gyermekkori NHLban Magyarországon 1,0,8 2000-04 1990-94,6 1995-99 Túlélési valószínûség,4,2 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Követési idõ (év) 5 and10 years OS±SE.: 1990-1994: 74,1%±6%, 1995-1999: 73,7%±5%, 2000-2004: 83,3%±4%
Stádiumok szerint 96-2000 Cumulative Proportion Surviving 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) Complete Censored I.st. 100% IIst. 94% IIIst. 73% IVst. 48% 0,1 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 Time Group 1 Group 2 Group 3
JÖVİ 1. Rituximab terápiás indikációi gyermekkorban (malignus kórképek) Agresszív B-sejtes lymphoma recidiva DLCL (mediast.) residuum esetén PMLBCL first line? Post-TPL B-sejtes lymphoma recidiva Post-TPL lymphoproliferative betegség Purging B-NHL autológ TPL-nél
Hodgkin kór
Hodgkin lymphoma Incidencia: 8/1.000.000 gyerek Felnıtt: 3/100.000 Leggyakoribb 20 év kor körül és 50 év felett. Fiú-lány arány: 1,8:1 Hodgkin/Sternberg-Reed sejt: hibridoma? reaktív (vírusfertızött) mononukleáris sejt (dendrikus sejt?) és B-(T) sejtek kombinációja
Hodgkin lymphoma Genetika: 8, 11, 14 kromoszóma rendellenességek Bcl2 Immunologia: CD30+, CD15+, CD25+ (IL-2 rec.)
Hodgkin lymphoma Tünetek. Általános: láz, gyengeség, étvágytalanság, fogyás, viszketés (20-33%) Vezetı tünet: nyirokcsomó duzzanat Mellkas: köhögés, dyspnoe, dysphagia, v. cava sup. syndroma Has: ált. tünetmentes, esetleg lymphoedema, hepatosplenomegalia, hypersplenia, sárgaság
Hodgkin lymphoma Tünetek Egyéb: csökkent immunitás (!), gericvelı kompresszió, hátfájdalom, bırérintettség (0,5%), autoimmun eltérések Csontvelı érintettség: igen ritkán (disszeminált betegségben)
Hodgkin lymphoma Laboreltérések Anemia Leucocytosis, eosinophilia SeCu, SeZn Gamma-globulin LDH, AP GAPA, IL-2 rec. Vas alacsony Fibrinogén, alfa2, béta2
Hodgkin lymphoma Lokalizáció has 6% mellkas 41% nyak 49% axilla 4%
A primer betegség stádiuma TG1 Magyarország (N o 31) 23 % DAL/GPOH-HD (N o 176) 32 % TG2 35 % 28 % TG3 42 % 40 %
Hodgkin lymphoma Szövettan gyerek felnıtt % lymphocyta predominancia 15 5 nodularis sclerosis 55 25-40 kevert sejtes 25 60 lymphocyta deplecio 2 10-15
A gyermekkori Hodgkin lymphoma prognózisa primer Hodgkin lymphoma Gyermekkor: 80-95% 5 éves DFS Felnıttkor: 65-80% 5 éves DFS recidivált Hodgkin lymphoma Gyermekkor: 70% 5 éves DFS
Hodgkin lymphoma Prognosztikai faktorok jó prognózis: izolált nyirokcsomó betegség, kedvezı szövettan, jó terápiás válasz rossz prognózis: disszeminált betegség, bulky mediastinális tumor, lymphocyta depletios szövettan, magas LDH, magas IL-2 receptor szint, magas ferritin, rossz terápiás válasz
Prognosztikai faktorok Hodgkin lymphomában nagy mediastinális tumor 3 vagy 4 érintett nyirokcsomórégió extralymphatikus érintettség férfiak
Kezelés Hodgkin lymphoma Kombinált sugárkezelés és kemoterápia. Fı szerek: cyclophosphamid, prednisolon, vincristin, procarbazin, doxorubicin, dacarbazin, bleomycin ABVD, COPP Sugár: involved field, 25-45 Gy (a reziduumra) vese, máj, tüdı: 12 Gy
Terápia gyermekkori primer Hodgkin lymphomában
Terápia gyermekkori recidivált Hodgkin lymphomában IRRADIATIO PRIMER 0 Gy 20 Gy > 20 Gy RECIDÍVA 25-30 Gy 20-25 Gy 10-15 Gy
RIZIKÓFAKTOROK Nem nı 39 % (37 %) férfi 61 % (63 %) Szövettani típus (NS) igen 48 % (24 %) nem 52 % (76 %)
Autológ csontvelıátültetés indikációi Non-responder betegek, progresszív betegség Korai recidíva 2. recidíva
Hodgkin lymphoma Autológ TPL Gyermekekben: 60-80 % túlélés Relapsus>12 hó: 50-80 % (KT: 20-50%) Relapsus<12 hó: 30-50 % (KT:10-20%) Nincs 1. CR: 20-30 % (KT:<10%) Többszöri rec: 10-30 % (KT: 0)