10 AMEGA ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Membránstabilizáló és gyulladáscsökkentő hatással rendelkező antihisztamin: az olopatadin Dr. Endre László, Heim Pál Gyermekkórház, Budapest Bevezetés Különböző felmérések és becslések szerint a világ népességének legkevesebb egynegyede valamilyen allergiás betegségben szenved. Ez alól Magyarország sem kivétel. A leggyakoribb idült légúti allergiás betegség az allergiás nátha, melyhez az esetek több mint háromnegyed részében allergiás kötőhártya-gyulladás is társul. Az egészséges kötőhártyában a hízósejtek a bazális membrán alatt, a substantia propriában vannak, míg allergiás kötőhártya-gyulladásban az epitheliumot is elárasztják. A kötőhártyában lévő hízósejtek 95 100%-a triptázt és kimázt is tartalmaz és ezek tulajdonságai nagymértékben különböznek a légutakban található, csak triptázt tartalmazó hízósejtekétől. A hízósejtek felszínén lévő IgE-receptorhoz kötődő IgE allergén komplex aktiválja a hízósejtet és annak degranulációját okozza. A preformált mediátorok perceken belül felszabadulnak. Ezek: biogén aminok (hisztamin, szerotonin), neutrális proteázok (triptáz, kimáz, karboxipeptidáz), hidrolázok, proteoglikánok, eozinofil kemotaktikus faktor, neutrofil kemotaktikus faktor. A hisztamin az elsődleges mediátor. Az idegi H1-receptorra kapcsolódva viszketést vált ki, míg az erek endotheliális sejtjein mind a H1-, mind a H2-receptorokra kötődve hiperémiát és vazodilatációt okoz, ami kötőhártyán vizenyő és vérbőség formájában lesz látható. Mindez az allergiás reakció korai fázisában zajlik le. A hízósejt-aktiváció után szinte azonnal elkezdődik az újonnan keletkező mediátorok szintézise is és néhány órán belül ezek (interferonok, TNF-α, GM-CSF, PAF, leukotriének, prosztaglandinok) is felszabadulnak. Mindennek fokozott váladéktermelés és sejtes infiltráció lesz a következménye. A hízósejtekből származó citokinek beindítják és serkentik a Th2-es immunológiai reakciókat, a pro-inflammatorikus, növekedést és sejtvándorlást kiváltó folyamatokat. Az epitheliális sejteken fokozódik a különböző adhéziós molekulák (ICAM-1, VCAM-1) expressziója, neutrofil és eozinofil granulociták odavándorlását és odatapadását eredményezve, melyek a szemfelszín károsodását okozzák. A klinikai tünetek kialakulásáért nagyrészt a hízósejtekből felszabaduló hisztamin felelős. Ennek megfelelően e betegségek kezelésében fontos szerepe van az antihisztaminoknak és a hisztamin felszabadulását gátló membrán-stabilizáló szereknek 1. A több támadáspontú gyógyszerek azelastin (Allergodil ), epinastin (Relastat ), ketotifen (Zaditen ), olopatadin (Opatanol ) kombinálják az antihisztamin hatást a hízósejtstabilizáló és gyulladáscsökkentő hatással oly módon, hogy többfajta immunsejtre hatnak. Mint antihisztaminok megakadályozzák a hisztamin kötődését a H1- és a H2-receptorokhoz, mint hízósejtmembrán-stabilizálók megakadályozzák a hízósejtek degranulációját, az immunsejtekre hatva csökkentik a szemfelszín károsodását 2. Az olopatadin biológiai tulajdonságai Egy ilyen (mindkét hatással rendelkező) vegyület az olopatadin. A szert egy japán cég munkatársai szintetizálták és szisztémás beviteli formában eredetileg asztma, szénanátha és idült csalánkiütés kezelésére szánták. Első állatkísérletes eredményeikről 1988-ban számoltak be 3, az első részletes ismertetés pedig 1992-ben jelent meg. Eszerint patkányokon és tengerimalacokon még 9 órával szisztémás beadását követően is meggátolta a passzív anafilaxiás reakciót 4. 1993-ban azt is kimutatták, hogy szelektíven a H1-receptorokra hatva fejti ki antiallergiás hatását 5. Nagyfokú H1-receptor szelektivitása annak köszönhető, hogy a H1-receptoron belül van egy speciális, aszparaginsavat tartalmazó kötőhely (egy zseb ) az olopatadin számára 6.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 11 Az allergiás reakció korai fázisában a tünetekért elsősorban a hisztamin a felelős, míg a késői reakció tüneteiért főként az eozinofil sejtek. E sejteknek az erekből a kötőhártyára való vándorlását és ott történő megtapadását kemotaktikus anyagok, valamint a sejtfelszínen megjelenő adhéziós molekulák szabályozzák 1. Az olopatadin néhány másik antihisztaminnál (antazolin, feniramin, levocabastin) tízszer erősebben gátolja az IL6-nak és az IL8-nak a humán kötőhártya epitheliális sejtjeire gyakorolt hatását 7. Kishimoto és munkatársai igazolták, hogy az olopatadin az allergiás gyulladásban szerepet játszó Th1 limfociták migrációját is gátolja, míg a ketotifen nem 8. Amerikai szerzők 2001-ben beszámoltak arról, hogy ha az emberi kötőhártya hízósejtjeit anti-ige-vel stimulálják, akkor azok olyan anyagot (TNF-α) választanak ki, ami jelentősen megnöveli a kötőhártya epithelsejtjeinek felszínén az ICAM-1 adhéziós molekulák számát, melyek az eozinofil sejtek kötéséért felelősek. Olopatadin előkezelés után viszont nem jelenik meg az epitheliális sejtek felszínén az ICAM-1 9. Ugyanez a munkacsoport állapította meg, hogy az olopatadin gátolja a TNF-α felszabadulást a kötőhártya hízósejtjeiből, s azt is bizonyították, hogy a stimulált hízósejtek a TNF-α közvetítésével fokozzák az epithelsejtek ICAM-1 expresszióját. Az ICAM-1 expresszió gátlása viszont csökkenti az eozinofil sejtek kötőhártyán való megtapadásának esélyét 10. Csökkenti az arachidonsav felszabadulást a sejtmembrán foszfolipidjeiből, ezáltal mérsékli a késői reakcióban fontos szerepet játszó leukotrién és tromboxán A2 felszabadulást és a trombocita aktiváló faktor képződést. A késői fázis mediátoraira gyakorolt hatásnak szerepe lehet az olopatadin elhúzódó hatásában 11. A szemészeti alkalmazás biológiai alapjai Az olopatadin helyi, szemészeti alkalmazásának lehetőségét elsőként az Alcon Laboratories kutatói vetették fel 1996-ban. Sharif és munkatársai leírták, hogy nem csupán hatékony és nagyon szelektív H1-receptor antagonista, hanem erős membrán-stabilizáló hatása is van a humán kötőhártyából származó hízósejteken 12. Legalább három humán hízósejt-típus különböztethető meg a bennük található proteolitikus enzim alapján. A légutakban elsősorban olyan hízósejtek vannak, melyek triptázt tartalmaznak, míg a kötőhártyában olyanok, amelyekben a triptáz mellett kimáz is van. Emellett léteznek kizárólag kimázt tartalmazók is. Ennek a három fajta hízósejtnek a tulajdonságai különbözőek, például a különböző membrán-stabilizáló szerekre sem egyformán reagálnak 13, 14. Yanni 1997-ben kísérleti adatokkal igazolta, hogy a kromolin, a nedokromil és a pemirolast még igen nagy (1 mm-os) dózisban sem gátolja az emberi kötőhártya hízósejtjeiből humán anti-ige hatására bekövetkező hisztamin felszabadulást, ezzel szemben az olopatadin stabilizálta e sejtek membránját 11. Számos antihisztamin (pl. clemastin, desloratadin, azelastin, ketotifen, epinastin) a terápiás adagnál alig nagyobb koncentrációban hisztamin felszabadulást vált ki a humán kötőhártya hízósejtjeiből. Ezzel szemben az olopatadin még 10 mm-os koncentrációban sem serkenti a hisztamin felszabadulást 15. Az előbb említett antihisztaminoktól eltérőn az olopatadin nem károsítja a kötőhártya hízósejtjeinek és a szaruhártya epitheliális sejtjeinek a membránját. Ennek köszönhető, hogy száraz szem szindrómában is használható 7, 15. Galatowicz és munkatársai adatai alapján az olopatadin mellett az epinastin is képes a kötőhártyából származó hízósejtek membránjának a stabilizálására, emellett mindkét szer csökkentette a kötőhártyába vándorló eozinofil sejtek számát is 16. Beauregard és munkatársai in vivo tengerimalac kísérletben úgy találták, hogy az olopatadin, a ketotifen, az epinastin és az azelastin 4 órán keresztül egyformán jól meggátolta a hisztamin által kiváltott vaszkuláris permeabilitás fokozódást, de egyszeri cseppentés után csupán az olopatadin hatása volt 16 óra hosszú 17. Az allergiás kötőhártya-gyulladás kezelése olopatadinnal Az első beszámoló az olopatadin allergiás kötőhártya-gyulladásban történt alkalmazásáról 1998-ból, Abelsontól származik. 169 szezonális allergiás kötőhártya-gyulladásban szenvedő felnőttön tünetmentes állapotban conjunctivális allergén-provokációt végeztek. Azt tapasztalták, hogy mind a 0,1%-os, mind a 0,05%-os olopatadin szemcsepp szignifikánsan gátolta a provokáció hatására kialakuló vérbőséget és
12 AMEGA ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY szemviszketést akkor is, ha fél órával, és akkor is, ha 8 órával az allergén-provokáció előtt cseppentették a betegek szemébe. Kellemetlen mellékhatásról egyetlen beteg sem számolt be 18. Az olopatadin nem csak szezonális kötőhártya-gyulladásban, hanem a vernális és az atópiás keratoconjunctivitisben, sőt a kontaktlencse-viselés következtében kialakult kötőhártya-gyulladásban is csökkentette a tüneteket. Alkalmazása mellett a kontaktlencse-viselést sem kellett felfüggeszteni 19. Az olopatadin szemcsepp gyermekkorban Szezonális allergiás kötőhártya-gyulladásban szenvedő (7 14 év közötti) gyermekeken az olopatadin szemcseppel szerzett tapasztalatokról elsőként Lanier számolt be 2001-ben. 94 gyermeknek adta (per os Claritine mellé), és azt tapasztalta, hogy javította a gyermekek életminőségét és hatékonyabban csökkentette a szemviszketésüket és kötőhártya vérbőségüket, mintha csak Claritine tablettát kaptak volna. A szemcseppnek nem volt semmilyen kellemetlen mellékhatása 20. Az olopatadin indikációját az Egyesült Államokban 2000 márciusában kiterjesztették az allergiás kötőhártya-gyulladás valamennyi tünetének (viszketés, könnyezés, ödéma, vérbőség) kezelésére, ezért ezt követően jelentősen megszaporodtak a klinikai eredményeket ismertető közlemények. Különösen sokat foglalkoztak más szemcseppekkel történő összehasonlításával. Ennek során megállapították, hogy 1 csepp olopatadin hatékonyabb, mint az azelastin 21, a loteprednol 22, vagy mint 29 csepp nedokromil 23. Az olopatadine szemcsepp Magyarországon Az első hazai beszámoló az olopatadin létezéséről 2004-ben jelent meg, de akkor még csak álmodozhattunk egy szép új világ eljöveteléről 24. Az olopatadin hatóanyagú Opatanol szemcsepp (mely nem csupán antihisztamin, hanem a kötőhártyában lévő speciális hízósejteken membrán-stabilizáló hatással is rendelkezik) 2005 óta van forgalomban Magyarországon. Jelen cikk szerzője, Hidasi Vanda docenssel közösen gyermekeken és felnőtteken is vizsgálta. Eredményeikről először 2006-ban számoltak be 25. Először csak 36 gyermek kapta (naponta 2 1-1 cseppet), s mivel az akut allergiás conjunctivitis valamennyi kellemetlen szubjektív tünetét (viszketés, könnyezés, idegentestérzés, diszkomfort érzés, kötőhártya vérbőség) jelentősen mérsékelte (a viszkető érzést például az átlagos 2,3 pontról 0,4 pontra csökkentette) 26, 2007-ben már 413 szezonális allergiás kötőhártya-gyulladásban szenvedő gyermek kapott ilyen kezelést, s közöttük egy sem volt olyan, aki kellemetlen mellékhatásról panaszkodott volna 27. Kezelés naponta egyszer adott szemcseppel 2004-ben a FDA az Egyesült Államokban engedélyezte a 0,2%-os olopatadin-hidroklorid oldat napi egyszeri szemcseppként történő használatát. Bebizonyosodott, hogy ez naponta 1 adva is hatékonyan csökkenti az allergiás kötőhártyagyulladás tüneteit 28. Abelson és munkatársai placebóval ellenőrzött, kettős vak vizsgálatban 260 rhinoconjunctivitis allergicában szenvedő betegnek adták 10 hétig naponta 1 a 0,2%-os szemcseppet a tavaszi pollenszezonban. Szignifikánsan csökkentette a tüneteiket, különösen a viszketést 29. Hosszas használat esetén is biztonságos és jól tolerálható volt 30. A kötőhártya-provokáció során azt tapasztalták, hogy a szembe cseppentett 0,2%-os olopatadin a rhinoconjunctivitis orrtüneteit (tüsszögés, orrváladékozás, viszketés) is szignifikánsan mérsékelte 31. Lichtenstein és munkatársai 126, rhinoconjunctivitis allergicában szenvedő 3 17 év közötti gyermeknek adtak naponta 1 0,2%-os olopatadin szemcseppet. Ez a szemviszketést 5 7 perc alatt megszüntette, a 6 hetes kezelés során használata biztonságos volt és valamennyien jól tolerálták 32. A 0,2%-os Opatanol szemcsepp erőteljesebben mérsékelte az allergiás kötőhártya-gyulladás tüneteit, mint a flutikazon furoát tartalmú orrspray 33. Használata nem rontotta az enyhe és a mérsékelten súlyos száraz szem szindrómában szenvedő betegek tüneteit sem 34. Kurt és munkatársai a 2010-ben megjelent közleményükben megállapítják 8, hogy a 0,2%- os olopatadin az allergiás kötőhártya-gyulladás súlyos formáinak (kerato-conjunctivitis vernalis és atópiás keratoconjunctivitis) kezelésére is alkalmas. Sőt úgy vélik, hogy a sebgyógyulást is gyorsítani tudja (mivel a hízósejtek szerepet játszanak a sebgyógyulásban).
14 AMEGA ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Az olopatadin tartalmú orrpermet 2009 márciusában Washingtonban, Michael Kaliner vezetésével rendeztek egy kerekasztal megbeszélést az olopatadinról. Itt a 0,1 és 0,2%-os szemcsepp mellett az Egyesült Államokban Patanase néven hozzáférhető, olopatadin tartalmú orrsprayről is szó esett. A megbeszélés öszszefoglalóját Kaliner és munkatársai 2010-ben az Allergy and Asthma Proceedings-ben közölték 35. A szer farmakodinamikai vizsgálata során megállapították, hogy tengerimalac modellben már a 0,1%-os oldat is hatékonyan gátolta a hisztamin által kiváltott érpermeabilitás fokozódást még 16 órával a becseppentés után is. A H1-receptorhoz olyan erősen kötődik, hogy 24 órával a beadása után még 50%-os a H1-receptor elfoglalása. A 0,2%-os oldat becseppentését követően valóban 24 órán keresztül megmarad a klinikai hatás. Szájon át történő bejutás után igen gyorsan (0,5 2 óra alatt) eléri maximális koncentrációját a plazmában, és ez 8 12 óra alatt csökken a felére, majd 60 70%-a ürül a vizelettel. Bármilyen más gyógyszerrel kölcsönhatás veszélye nélkül együtt adható, nem okoz szívritmuszavart. Allergiás betegeknek szájon át adva, szignifikánsan erőteljesebben gátolta a hisztamin és az allergén által kiváltott korai típusú bőrreakciót, mint a terfenadin 36. Az Egyesült Államokban Patanase néven kapható 0,6%-os olopatadin oldatot tartalmazó orrpermet használatát 6 évesnél idősebb gyermekek és felnőttek számára az FDA is elfogadta 37. Kísérletes körülmények között az orrba történő befújás után már fél órával kialakult a hatása, ami legkevesebb 12 órán át meg is maradt. 425, szezonális allergiás náthában szenvedő betegen, mometazon furoát tartalmú orrpermettel történő összehasonlító vizsgálata során valamennyi vizsgált személy úgy nyilatkozott, hogy a Patanase -nak előbb alakult ki a kedvező hatása és valamennyi tünetet (viszketés, tüsszögés, orrváladékozás, orrdugulás) a vizsgált 16 időpont közül 13-ban erőteljesebben mérsékelte, mint a mometazon 38. Rhinoconjunctivitis allergicában szenvedő betegeknél életminőséget vizsgáló kérdőívvel végzett felmérések során is eredményes volt az olopatadin orrpermet 39. Az Egyesült Államokban az olopatadin mellett az azelastin az egyetlen elérhető antihisztamin tartalmú orrspray, de valamennyi vizsgálat szerint az íze és az utóíze sokkal kellemetlenebb, mint az olopatadiné 40. A Patanase gyermekgyógyászati alkalmazása Multicentrikus, placebo-kontrollált, randomizált, kettős vak vizsgálatban 1188, 6 11 év közötti gyermeknél azt tapasztalták, hogy az orrnyílásonkénti, napi 2 1 puff olopatadin ugyanolyan hatásos, mint a 2 2 puff. Valamennyi orrtünet szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a kontrollcsoportban, és a szemtünetek is szignifikánsan mérséklődtek 41. Az olopatadin tartalmú orrpermet biztonságosságát 2 5 év közötti gyermekeken is megvizsgálták. A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (a vizsgáltak 9%-ában), az orrvérzés (6%), az orrváladékozás (4%) és a keserű íz-érzés (3%) voltak 37. Az olopatadin a világban A 0,1%-os olopatadint tartalmazó szemcsepp az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban Patanol, Európában Opatanol néven van forgalomban, míg az egyelőre csak az Egyesült Államokban kapható 0,2%-os szemcsepp neve Pataday. A pillanatnyilag ugyancsak az Egyesült Államokban hozzáférhető orrpermet neve Patanase. Az olopatadin Japán mellett Kínában és Koreában Allelock néven 2,5 és 5 mg-os tabletta formájában is beszerezhető 37. Az olopatadin rhinconjunctivitis allergicában Az olopatadin hatásait tárgyaló értekezlet megállapításait Kaliner úgy foglalta össze, hogy az olopatadin tartalmú szemcseppnek a klinikailag rendkívül gyorsan kialakuló, tünetet enyhítő antihisztamin hatása mellett, hosszan elnyúló hatása is van, mert gyulladáscsillapító is és membrán-stabilizáló tulajdonsága révén gátolja a kötőhártyában található hízósejtekből történő hisztamin (és egyéb mediátorok) felszabadulást is. Tartós használat mellett sem károsítja a kötőhártyát és nincs kellemetlen mellékhatása. A 0,2%-os oldatot elegendő naponta 1 a szembe cseppenteni. Az olopatadin tartalmú orrpermet is igen gyorsan (alig fél óra alatt) csökkenti az allergiás nátha valamennyi orrtünetét (az orrdugulást is), ezért annak első vonalbeli kezelésére javasolható. Elegendő naponta 2 az orrba fújni és 6 éves kor felett már teljes biztonsággal használható 35.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 15 Irodalom 1. Endre L, Szemere P. A kötőhártya allergiás betegségeinek sejtes és molekuláris alapjai. Orv Hetil 1999; 140: 647-651. 2. Lambiase A, Micera A, Bonini S. Multiple action agents and the eye: do they really stabilize mast cells? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 454-465. 3. Ishii H, et al. Pharmacological properties of a new antiallergic agent KW-4679. Jap J Pharmacol 1988; 46(Suppl.1): 284. 4. Ohshima E, et al. Synthesis and antiallergic activity of 11-(aminoalkylidene)-6,11-dyhydrodibenz (b,e) oxepin derivatives. J Med Chem 1992; 35: 2074-2084. 5. Nonaka H, et al. Effect of KW-4679, a novel antiallergic agent, on histamine H1 receptor. Jap J Pharmacol 1993; 61(Suppl.1): 87. 6. Nonaka H, et al. Unique binding pocket for KW-4679 in the histamine H1 receptor. Eur J Pharmacol 1998; 345(1): 111-117. 7. Yanni JM, et al. Inhibition of histamine-induced human conjunctival epithelial cell responses by ocular allergy drugs. Arch Ophthalmol 1999; 117(5): 643-647. 8. Kurt RA, Ucakhan-Gündüz Ö, Gündüz K. Olopatadine 0.1% and 0.2% ophthalmic solution for the management of ocular allergy. Expert Rev Ophthalmol 2010; 5(3): 287-296. 9. Cook EB, et al. Olopatadine inhibits anti-immunglobulin E-stimulated conjunctival mast cell upregulation of ICAM-1 expression on conjunctival epithelial cells. Annals Allergy Asthma Immunol 2001; 87(5): 424-429. 10. Cook EB, et al. Olopatadine inhibits TNF-alfa release from human conjunctival mast cells. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 84(5): 504-508. 11. Yanni JM, et al. Comparative effects of topical ocular anti allergy drugs on human conjunctival mast cells. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 541-545. 12. Sharif NA, et al. Characterization of the ocular antiallergic and antihistaminic effects of olopatadine (AL-4943A), a novel drug for treating ocular allergic disease. J Pharmacol Exper Therap 1996; 278: 252-261. 13. Irani AA, et al. Two types of man mast cells that have district neutral protease composition. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 4464-4468. 14. Endre L. Az allergiás kötőhártya-gyulladások tünetei és kezelésük. In: Csalai L.: Családorvosok Kézikönyve. Anonymus Kiadó, 2010. Budapest. Pp: 234-239. 15. Brockman HL, et al. Interactions of olopatadine and selected antihistamines with model and natural membranes. Ocul Immunol Inflamm 2003; 11(4): 247-268. 16. Galatowicz G, Ajayi Y, Stern ME, Calder VL. Ocular anti-allergic compounds selectively inhibit human mast cell cytokines in vitro and conjunctival cell infiltration in vivo. Clin Exper Allergy 2007, 37:1648-1656. 17. Beauregard C, et al. Duration of action of topical antiallergy grugs in a guinea pig model of histamine-induced conjunctival vascular permeability. J Ocul Pharmacol Ther 2007; 23: 315-320. 18. Abelson MB, Spitalny L. Combined analysis of two studies using the conjunctival allergen challenge model to evaluate olopatadine hydrochloride, a new ophthalmic antiallergic agent with dual activity. Am J Ophthalmol 1998; 125: 797-804. 19. Brodsky M. Allergic conjunctivitis and contact lenses: experience with olopatadine hydrochloride 0.1% therapy. Acta Ophthalmol Scand 2000, 78(Suppl.230):56-59. 20. Lanier BQ, et al. Olopatadine ophthalmic solution adjunctive to loratadine compared with loratadine alone in patients with active seasonal allergic conjunctivitis symptoms. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 641-648. 21. Spangler DL, et al. Evaluation of the efficacy of Patanol (olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution) and Optivar (azelastine hydrochloride 0.05% ophthalmic solution) in the conjunctival allergen challenge model. Clin Therap 2001; 23: 1272-1280. 22. Berdy GJ, et al. Comparison of the clinical efficacy and tolerability of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and loteprednol etabonate 0.2% ophthalmic suspension in the conjunctival allergen challenge model. Clin Therapeutics 2002; 24: 918-929. 23. Butrus S, et al. Comparison of the clinical efficacy and comfort of olopatadine hydrochloride 0.1% ophthalmic solution and nedocromil sodium 2% ophthalmic solution in the human conjunctival allergen challenge model. Clin Therapeutics 2000; 22: 462-472. 24. Endre L. Az allergiás kötőhártya-gyulladás korszerű kezelése. Egy szép új világ küszöbén. Amega 2004; 10(1): 16-19. 25. Endre L, Hidasi V. Első magyarországi beszámoló olopatadin hatóanyagú szemcseppel allergiás gyermek és felnőtt betegeken szerzett tapasztalatokról. Orv Hetil 2006; 147: 1741-1743. 26. Endre L. Első magyarországi beszámoló az Opatanol szemcseppel allergiás gyermek-betegeken szerzett tapasztalatokról. Allergológia és Klinikai Immunológia 2006; 9: 146-149 27. Endre L. Olopatadine szemcsepp biztonságossága rhinoconjunctivitis allergicában szenvedő gyermekeken. Gyermekgyógyászat 2009; 60: 182-185. 28. Vogelson CT, et al. Preclinical and clinical antiallergic effect of olopatadine 0.2% solution 24 hours after topical ocular administration. Allergy Asthma Proc 2004; 25(1): 69-75 29. Abelson MB, et al. Clinical efficacy of olopatadine hydrochloride ophthalmic solution 0.2% compared with placebo in patients with allergic conjunctivitis or rhino-conjunctivitis: A randomized, double-masked environmental study. Clin Ther 2004; 26: 1237-1248. 30. Abelson MB, Gomes PJ. Olopatadine 0.2% ophthalmic solution: the first ophthalmic antiallergy agent with once-daily dosing. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4(4): 453-461. 31. Abelson MB, et al. Effects of a new formulation of olopatadine ophthalmic solution on nasal symptoms relative to placebo in two studies involving subjects with allergic conjunctivitis or rhinoconjunctivitis. Curr Med Res Opin 2005; 21: 683-691. 32. Lichtenstein SJ, et al. Safety and tolerability of olopatadine 0.2% in children and adolescents. J Ocul Pharmacol Ther 2007; 23(4): 366-371. 33. Rosenwasser LJ, et al. A comparison of olopatadine 0.2 ophthalmic solution versus fluticasone furoate nasal spray for the treatment of allergic conjunctivitis. Allergy Asthma Proc 2008; 29(6): 644-653. 34. Mah FS, et al. Evaluation of the effects of olopatadine ophthalmic solution, 0.2% on the ocular surface of patients with allergic conjunctivitis and dry eye. Curr Med Res Opin 2008; 24(2): 441-447. 35. Kaliner MA, Oppenheimer J, Farrar JR. Comprehensive review of olopatadine: The molecule and its clinical entities. Allergy Asthma Proc 2010; 31: 112-119. 36. Ohmori K, et al. Pharmacological, pharmacokinetic and clinical properties of olopatadine hydrochloride, a new antiallergic drug. Jpn J Pharmacol 2002; 88: 379-397 37. Roland PS, et al. Olopatadine nasal spray for the treatment of seasonal allergic rhinitis in patients aged 6 years and older. Expert Opin Pharmacother 2010; 11(9): 1559-1567. 38. Patel D, et al. Onset and duration of action of nasal sprays in seasonal allergic rhinitis patients: olopatadine hydrochloride versus mometasone furoate monohydrate. Allergy Asthma Proc 2007; 28: 592-599. 39. Fairchild CJ, et al. Comprehensive report of the efficacy, safety, quality of life, and work impact of olopatadine 0,6% and olopatadine 0,4% treatment in patients with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2007; 28: 1-7. 40. Meltzer EO, et al. Comparative study of sensory attributes of two antihistamine nasal sprays: olopatadine 0,6% and azelastine 0,1%. Allergy Asthma Proc 2008; 29: 659-668. 41. Berger WE, et al. Safety and efficacy of olopatadine hydrochloride nasal spray 0,6% in pediatric subjects with allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2009; 30: 612-623.