Az immunológia alapjai Az MHC-I és MHC-II szerkezete és genetikája. Boldizsár Ferenc 02/16/2012
Antigén felismerés B sejt T sejt Receptor BcR (Ig) TcR Antigén natív denaturált (prezentált) APC nem szükséges szükséges
A T sejtek antigén felismerése MHC-restrikció A T sejtek csak a test saját sejtjeinek felszínén kifejeződő MHC-peptid komplexeket ismernek fel. CD8+ (citotoxikus) T-sejt MHC I-peptid komplex CD4+ (helper) T-sejt MHC II-peptid komplex R. M. Zinkernagel & P. C. Doherty Nobel Díj (1996.)
Zinkernagel és Doherty klasszikus kísérlete: A virus-specifikus citotoxikus T sejtek egyrészt magára a vírusra, másrészt a saját MHC molekulákra specifikusak.
Definíció MHC=Major Histocompatibility Complex (=fő hisztokompatibilitási komplex); HLA=Human Leukocyte Antigen Felfedezés: különféle MHC géneket kifejező egértörzsek közti transzplantációs kísérletek. Beltenyésztett egérörzsek: testvérek keresztezése 20 generáción keresztül minden egér homozigótává válik minden génlókuszon (genetikusan egyező = szingenikus ) A polimorf gének esetében (pl. MHC) minden beltenyésztett törzs egyetlen allélt fog expresszálni az eredeti polpuláció sokféleségéből. A különböző beltenyésztett egértörzsek allogenikusak egymásnak = különböző alléleket hordoznak
Beltenyésztett egértörzsek
K,D,L=MHC-I A,E=MHC-II Haplotypes [1-3] K K1- KE6 P O H2 complex loci and genes (1) A E D EB, D1- L AB AA EA EB2 D4 b (9) b b b b - b - bc (9) b b b b - b - b f d d d d d d d d d2 d2 d2 d2 d2 d2 d2 d2 a a f f f f f f f f k k k k k k k k k2 k2 k2 k2 k2 k2 k2 k2 a a p p p p p p p p a e q q q q q - q q b b q2 q2 q2 q2 q2 - q2 q2 a a r r r r r r r r Q (2) b b d b d (f) k b r c (r) M DM T (2) b b d c d k b r b Strains (3) BALB.B, C57BL/6(7), C57BL/6J, C57BL/10(7), C57BL/10ScSn 129/J, 129/Ola, A.BY(8), B10.129(6M), C3H.SW (4), C57L/J(8), LP/J B6.C-H-2 d, B10.D2, BALB/c, BALB/cJ, DBA/2, DBA/2J, LG/J, SEA/GNJ, SEC/1ReJ NZB/B1NJ, NZB/BIPt, NZC A.CA, B10.M AKR/J, B6.H-2 k (6), B10.BR, BALB.K, C3H, C3H/HeJ, C57BR, CBA, CBA/J, CE/J, C3H/Tif, MA/MyJ, RF/J, ST/bJ, B10.BR, C57BR/cdJ, C58/J B10.P, B10.Y, BDP/J, C3H.NB, P/J AU/SsJ, B10.Q, C3H.Q, DBA/1 B10.G, BUB/BnJ, NIH/Ola, SWR/J B10.RIII(71NS), LP.RIII, RIII, RIIIS/J A.SW, ASW/Sn, s s s s s - s s b b B10.S, B10.S/Ola s2 s2 s2 s2 s2 s2 s2 s2 a a SJL v v v v v v v v b b SM/J, B10.SM z z z z z z z z b b NZW, NZO 129 129 129/Sv k k k k k d A a A/J (5), A/He, k/d2? a A/SnSf, A/WySn, B10.A (5) a1 k/d b A.AL as1 k k k k/s - s B10.S(8R) g d/b b HTG, BALB.G, B10.HTG h k/b? HTH h1 k k k k k b B10.A(1R) h2 k k k k k b B10.A(2R) h4 k k k k/b b b B10.A(4R) i b/d2 a HTI/Yeda i3 b b b b/k k d B10.A(3R) i5 b b b b/k k d B10.A(5R) j ja/f? d (f) C3H.JK, I/LnJ, I/St ja j'/b? b B10.WB, WB/ReJ, WC/Re, WK/Re m k/q2 a AKM, B10.AKM
Az egér MHC felfedezése Histocompatibility-2 (H-2) locus K, D (MHC I. osztály) gének felelősek a graft kilökődésért Immune response (Ir) genes A, E (MHC II. osztály) gének határozzák meg a különféle protein antigénekkel szembeni reaktivitást
Az MHC-I és MHC-II molekulák jellemzői Jellemző Class I MHC Class II MHC Polipeptid láncok α (44-47 kd) α (32-34 kd) β 2 -Mikroglobulin (12 kd) β (29-32 kd) Polimorf aminosavmaradékok α1 és α2 domének α1 és β1 domének T sejt koreceptor kötő hely α3 régió CD8-at köt β2 régió CD4-et köt A peptid kötő hely mérete 8-11 AS peptidek 10-25 AS peptidek Nomenklatúra Humán HLA-A, -B, -C HLA-DR, -DQ, -DP Egér H-2K, H-2D, H-2L I-A, I-E
Az MHC-I és MHC-II szerkezete
Az MHC-I és MHC-II szerkezete MHC-I MHC-II
MHC-I MHC-II
Az MHC-I és MHC-II peptid kötése MHC-I MHC-II Nem-kovalens kölcsönhatás a peptidek horgony -aminosavai és a peptidkötő hely β-lemezeinek zsebecskéi között.
Az MHC-I és MHC-II peptid kötése 1 MHC molekula 3-500 különböző peptidet köthet meg amelyek a kulcspozícióikban tartalmazzák a megfelelő horgony - aminosavakat. Az MHC molekula polimorf AS maradékai a peptidkötő hely körül helyezkednek el ezek felelősek a peptid-specificitásért és a TcRkötésért.
MHC-I peptid kötés Zárt peptidkötő hely: Konzervált AS maradékok kötik a láncvégi -NH 2 és COOH csoportokat.
MHC-II peptid kötés I-A k HLA-DR3
Az MHC gének szerkezete
Az MHC gének szerkezete
HLA térkép
Az MHC (HLA) genetikája 1. poligénes: több különböző I. és II. oszály gén kódolja a különféle specificitású fehérjéket. Emberben 3 klasszikus I. osztály (HLA-A, B, C) és 3 klasszikus II. osztály (HLA- DR, DP, DQ) gén található. 2. nagymértékben polimorf: minden génnek sok allélje van (a populáció nagyrésze minden lókuszon heterozigóta). HLA-A: >20, B: >50, C: >10 allél. HLA-DR: 20, HLA-DQ: 9, HLA-DP: 6 allél. Nevezéktan: pl. HLA-B*2705= első 2 számjegy fő allél, második 2 számjegy - szuballél. (w=workshop nem véglegesített) 3. kodomináns: Mind az anyai mind az apai haplotípusok kifejeződnek a egyes egyénekben, és a különböző fehérjetermékek az összes expresszáló sejten megjelennek.
Az MHC (HLA) genetikája apai 6. kromoszóma HLA-DP HLA-DQ HLA-DR HLA-B HLA-C HLA-A α β 8-20 MHC II max. 6 MHC I α β 2 mikrogl. 15. kromoszóma HLA-DP HLA-DQ HLA-DR HLA-B HLA-C HLA-A anyai 6. kromoszóma
Az MHC (HLA) genetikája A legtöbb egyén heterozigóta az MHC lókuszokon ANYAI APAI
Az MHC I. és MHC II. expressziója MHC I Minden sejtmaggal rendelkező sejt + thrombocyták. MHC II Hivatásos antigén prezentáló sejtek Dendritikus sejtek B sejtek Makrofágok (Thymus epithel sejtek) Fakultatív antigén prezentáló sejtek pl. gyulladásos epithel
Az MHC orvosi vonatkozásai Szövet/szerv átültetés a donornak és a recipiensnek megfelelő HLA haplotípusának kell lennie. Betegségek HLA-asszociácója ( betegség hajlam ) egyes betegségek gyakrabban fordulnak elő bizonyos HLA típust expresszáló egyénekben
Betegségek HLA-asszociációja In: E. Thorsby, B.A. Lie: HLA associated genetic predisposition to autoimmune diseases: Genes involved and possible mechanisms. Transplant Immunology 14 (2005) 175 182. In: N. Singh, S. Agrawal, A.K. Rastogi Infectious Diseases and Immunity: Special Reference to Major Histocompatibility Complex. Emerging Infectious Diseases 3 (1997) 41-49.