Az inzulinkezelés modern szemlélete dr. Hosszúfalusi Nóra Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika Belgyógyászati Kötelező Szinten Tartó Tanfolyam 2014. december 6.
Amiről szó lesz: Glikémiás célok Fiziológiás vércukorértékek és inzulinszekréció Inzulinkészítmények Bázis-bolus rendszer (T1DM, T2DM) Egyéb inzulinkezelés T2DM-ben Az inzulinkezelést befolyásoló tényezők: étkezés, mozgás, vércukor-önellenőrzés, hypoglykaemia
Glikémiás cél T2DM-ben ADA/EASD 2012, MDT 2014 6.0-6.5% 7.5-8.0% ADA/EASD Position Statement Epub in Diabetologia and Diabetes Care 19 April 2012
Glikémiás cél T1DM-ben (nem-várandós) (ADA, 2014) Gyermek-serdülő < 18 életkor: < 7.5% Felnőtt: < 7.0% (< 6.5%) Idős (> 70 életkor) - egészséges: < 7.5% - közepes általános állapot: < 8.0% - súlyos társbetegségek: < 8.5% Egyéni célérték! Position Statement of ADA, Diab Care 06, 2014
Vércukor-görbe nem-diabéteszes egyénben (két napon át) Egészséges egyén Átlag vércukor: 4.7-4.55 mmol/l SD: 0.72-0.83 mmol/l 8.1 mmol/l BG (mg/dl) E E E E E E 3.4 mmol/l Time Service FJ. Diabetes 62:1398, 2013 Service FJ. Diabetes 19:644, 1970
Vércukor-görbe T1DM-ben (két napon át) BG (mg/dl) Time Service FJ. Diabetes 19:644, 1970
Étkezés utáni vércukor-emelkedés egészséges emberben és cukorbetegségben 2.2-3.3 mmol/l Service F J Diabetes 2013;62:1398-1404 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.
Fiziológiás glikémiás értékek Éhomi vércukor: < 5,5 mmol/l ( 6,0 mmol/l) Étkezés utáni 1 órás érték: < 9,0 mmol/l (< 6,0 mmol/l) Étkezés utáni 2 órás érték: < 7,0 mmol/l (< 5,3 mmol/l) HbA1c < 6,0 %
Glikémiás célértékek diabéteszben MDT 2014 (ADA/EASD) HbA1c 6-8 % (< 7,0 %) Éhomi vércukor: 4-6,6 (7,8) mmol/l (ADA/EASD: 3,89-7,22 mmol/l) Étkezés utáni vércukor 60-90 perc: 6-8 (< 10,0) mmol/l (ADA/EASD: étkezés utáni 90-120 perc < 10,0 mmol/l) Lefekvési vércukor (inzulinkezelés mellett): 6-7,5 mmol/l (MDT)
Fiziológiás inzulinszekréció és vércukorszint Vércukor-függő Követi a diurnális inzulinérzékenységet Bazális inzulinszint Prandiális inzulinszint V. portae
Az inzulinkezelési rendszer megválasztása Függ a diabetes típusától Az anyagcsere-állapottól Beteg életkora, életvitele, életkilátása, társbetegségei, céljai, hypoglykaemia kockázat
Inzulin típusa Kezdet Csúcs Tartam Humán Gyors hatású (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) 15-30 perc 1-3 óra 6 óra (4-8 óra) Közepes hatású, NPH (Insulatard, Humulin N, Insuman Basal) 1-2 óra 4-6 óra 8-12 óra Analóg inzulin Gyors hatású (NovoRapid,Humalog, Apidra) azonnal 0,5-2,5 óra 3-4 óra Hosszú hatású (Lantus, Levemir) < 1 óra nincs 24 óra (12-20)
A különböző inzulinok és inzulinanalógok hatásgörbéje
Előkevert inzulinkészítmények (premix vagy bifázisos inzulinok) Humán előkevert Humulin M3 (30-70 %) Insuman Comb 15-25-50 Analóg előkevert NovoMix 30 Humalog Mix 25-50
Az inzulinkezelés lehetséges módjai Napjában többször adott inzulin ( 4, MDI) bázis-bolus (intenzív konzervatív inzulinterápia, ICT) T1DM, T2DM Inzulinpumpa (sc., CSII) T1DM Napi 1x-i inzulin (este), BOT T2DM Napi 2x-i inzulin (hagyományos, humán premix) T2DM Napi 3x-i: - premix analóg étkezések előtt, prandialis premix therapy /PPT/) T2DM - szemi-intenzív rendszerek humán inzulinnal T2DM
Az inzulinkezelés napi többszöri (4x-i) inzulinadás abszolút indikált T1DM T2DM, ha: - hyperglykaemiás krízisállapot: DKA, HHS - katabolikus állapot tünetei: polyuria, polydipsia, fogyás + bizonyos laboratóriumi értékek
MDT szakmai irányelv (2014) DKA, HHS Klasszikus tünet + - éhomi vércukor >13,9 mmol/l vagy - random vércukor ismételten >16,7 mmol/l vagy - HbA1c >10,0% vagy - ketonuria Diabetologia Hungarica 2014, (S1)
Kezelés gyors hatású humán (reguláris) inzulinnal Humán inzulin, gyors hatású (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid) 7:00 9:0011:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Napszak
Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia humán inzulinnal 3 gyors+2 bázis 3 gyors + 1 bázis
Kezelési séma Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia humán inzulinnal (3 gyors + 1 bázis) Inzulin időpont 6:00 12:00 18:00 22:00 Inzulin 12E 8E 10E 10 E dózis (GY) (GY) (GY) (NPH) Étkezés időpont Étkezés CHO 6:30 9:00 12:15 15:00 18:30 21:00 30 g 20 g 50 g 20 g 40 g 20 g
Gyors hatású analóg inzulin (Apidra, Humalog, NovoRapid) 7:00 9:0011:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 Napszak
Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia T1DM-ben gyors hatású analóg és bázis-analóg mellett (bázis-bolus) Gyors hatású analóg Időpont Reggeli előtt Ebéd előtt Vacsora előtt Flexibilis 06.00-08.00 (09.00) 12.00-14.00 17.00-19.00 Dózis 4-12 E 4-12 E 5-12 E Étkezés, szénhidráttartalom 30-60 g 50-90 g 40-80 g Bázis-analóg Fix időpont!!! 06.00-08.00 18.00-22.00 Dózis 4-10 E 5-14 E
Bázis-bolus kezelési rendszer Napi össz-inzulindózis: T1DM: 0,5-0,7 E/tskg T2DM: 1,0 E/tskg Bázis-bolus arány: 50-50 % T1DM: 30/40-70/60 % T2DM: 60-40 % Inzulin típusa: humán - analóg Étkezések száma!
Gyors hatású analóg vs. humán inzulinterápia T1DM-ben HbA1c 0.1 % analóg p=0.03 Hypoglykaemia 13 vizsgálat 14 vizsgálat QOL 11 /13 vizsgálat Postprandialis vércukor 0.6-2.0 mmol/l Jacobsen IB, Diab Res Clin Pract 86:1, 2009 Gough SCL, DRCP 77:1, 2007
Analóg vs. humán bázis inzulinterápia Glargin (Lantus) n=6 Detemir (Levemir) n=8 A hypoglykaemia (éjszakai) csökkent Vércukor-célértékre történt a kezelés nincs különbség a HbA1c-ben T1DM-ben DRCP 77:1-15, 2007
Inzulinpumpával történő kezelés (CSII)
A bázis-inzulin szükséglet beállítása inzulinpumpával történő kezelés során
Szöveti glükóz-mérés Gluco-sensor Open loop Closed loop (jövő)
BMJ 342:d1855, 2011
Inzulinkezelés T2DM-ben Napi 1x-i inzulin (21 ó, VE), BOT Napi 2x-i inzulin (hagyományos, humán premix) Napi 3x-i: - premix analóg étkezések előtt, prandialis premix therapy (PPT) - szemi-intenzív rendszerek humán inzulinnal Napi 4x-i (többszöri) inzulin = bázis-bolus
MDT szakmai irányelv (2014) Katabolikus állapot* 2-es típusú diabetes mellitus (újonnan felismert) Életmód-terápia + inzulin Életmód-terápia Életmód-terápia Életmód-terápia + MET MET intolernacia vagy kontraindikáció Életmód terápia + DPP-4-G SU PIO AGI Monoterápia Életmód-terápia + kettős kombináció** Kezdő monoterápia DPP-4-G GLP-1-RA Bázis INZ PIO AGI SU GLIN SGLT-2 MET + DPP-4-G + SU + Bázis INZ PIO AGI SU SGLT-2 DPP-4-G GLP-1-RA Bázis INZ PIO AGI SGLT-2 Kettős kombináció Életmód-terápia + hármas kombináció*** Első vonalbeli bármely javasolt készítmény (MET / DPP-4-G / SU) + Kettős kombináció tagjaként szereplő további, javasolt készítmény (DPP-4-G / GLP-1RA / SU / GLIN / Bázis INZ) vagy adható készítmény (PIO /AGI / SGLT-2) + Bármelyik további javasolt vagy adható készítmény Hármas kombináció Életmód-terápia + inzulin ld. 4. ábrát Inzulin
Esti egyszeri inzulin (BOT) Nappal nem-inzulin antidiabetikum, este inzulin Kiindulási HbA1c 7,0 % (< 8,5 %) Egyszeri esti bázisinzulin (21-22 h): - humán NPH (vagy humán premix, VE), max. 24-28 E - analóg bázis-inzulin glargin (Lantus), detemir (Levemir): kevesebb hypoglykaemia! - 10 E vagy 0,2 E/tskg 2-3 naponta emelve Cél éhomi és étkezés előtti vércukorszint: 3,9-7,2 mmol/l (5-6,5 mmol/l) Keveset, utolsó étkezés 18 (19) h Előnyei: egyszerű bevezetés, legkisebb testsúlyváltozás, kevés hypoglykaemia
MDT szakmai irányelv (2011, 2014) Diabetologia Hungarica 2011, (21) 1.1-76
Napi kétszeri humán premix inzulin Idősebb beteg, fix életvitel Humán premix inzulin (Humulin M3, Insuman Comb) Beadási idő: 6-7 h, vacsora előtt 17-18 h Arány 2:1, 3:2, 1:1 Ötszöri étkezés (az uzsonna marad el) Metformin marad (ha nincs ellenjavallata) Kiindulási HbA1c > 8,5 %
MDT szakmai irányelv (2011, 2014) Diabetologia Hungarica 2011, (21) 1.1-76
Napi háromszori premix analóg prandialis premix analóg (PPT) Korábban humán (premix) inzulinnal kezelt A bázis-bolus nem lehetséges Idősebb beteg NovoMix30, Humalog Mix25, Humalog Mix50 Beadási idő: 6-7 h, ebéd előtt, vacsora 17-18 h (napi 3x) Arány 3:1:2, 1:1:1 Háromszori étkezés Metformin marad (ha nincs ellenjavallata)
Melyik a leghatékonyabb kezdő inzulinkezelés T2DM-ben? 22 vizsgálat, 4379 beteg adatainak értékelése, inzulin-naiv betegek Prandiális alapú (premix vagy prandiális) inzulinterápia, mint kezdő inzulinkezelés nagyobb HbA1c-csökkenést eredményez (0,45%-kal), a bázis alapú inzulinterápiához képest. A prandiális inzulin mellett nagyobb testsúlynövekedés volt, mint a bázis-inzulin mellett.
Lépcsőzetes inzulinterápia Intensification of insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: An algorithm for basal-bolus therapy Abrahamson MJ, Annals of Medicine, 2012 Legnagyobb étkezés 3-4 E (40 E bázis/nap) 2-7 nap dóziskorrekció
Mi befolyásolja az inzulinkezelést? Étkezés Fizikai aktivitás Vércukor-önellenőrzés Hypoglykaemia
Étkezés
Jó és rossz szénhidrátok Rossz Jó Fehér kenyér, finom őrlésű gabona Pelyhesített reggelik (ready-to eat cereals) Cukros üdítő Krumpli- sült krumpli Édesség, péksütemény Gyümölcs Zöldség Hüvelyes Teljes őrlésű kenyér Nagy rosttartalmú müzli
GL= GI (%) x CHO (g)/100 100 g termék fogyasztás esetén magas: > 20 közepes: 10-19 Glikémiás terhelés (GL) www.mendosa.com alacsony: < 10 pl.: fehér kenyér 90 % x 50 g / 100 = 45 lencse 20 % x 50 g /100 = 10 Diabetologia 53:406, 2010
A vércukorszint változása mozgás során egészséges és cukorbeteg egyénekben Iscoe KE Diabetes Technol Ther 8:627-635, 2006
Gyors hatású inzulinanalóg kezelés fizikai aktivitást követően Inzulinanalóg bázis-bolus kezelési rendszer, T1DM mozgás korrekció Teljes dózis Teljes dózis 75%-a Teljes dózis 50%-a Teljes dózis Teljes dózis 75%-a Teljes dózis 50%-a Vércukor (mmol/l) Szöveti glükóz (mmol/l) mintavételi időpontok (perc) A mozgástól számított idő (óra) Campbell MD. et al. Diabetes Care 36:2217 2224, 2013.
Egyórás mozgás hatása a vércukorra gyermekekben n=50 J Pediatr 147:528, 2005
A vércukor-önellenőrzés és a HbA1c összefüggése T1DM-ben 50 év 13-26 év 25-50 év CSII 1-13 év Gyakoriság SMBG/nap átlag ± SD 18-25 év: 4.4±2.3 26-49 év: 5.2±2.6 50-64 év: 5.5±2.5 65 év: 5.5±2.2 MDI Miller KM, Diab Care 36:2009, 2013
Hypoglykaemia Alacsony plazma glükózszint következtében kialakuló neurogén és/vagy neuroglycopeniás tünetekkel járó állapot Az alacsony plazma glükóz definíciója: < 3,9 mmol/l (70 mg/dl ) (ADA) 1 < 3,0 mmol/l (54,1 mg/dl ) (EMA) 2 3,9mmol/L(70mg/dL ) (MDT) 3 Szénhidrát adására létrejövő tüneti javulás ADA, American Diabetes Association; EMA, European Medicines Agency, MDT Magyar Diabetes Társaság 1. ADA. Diabetes Care 2005;28:1245 9; 2. EMA. CPMP/EWP/1080/00. 2006; 3. 3 MDT Szakmai Irányelv 2014
Halálokok gyermekkori kezdetű T1DM-ben (japán vizsgálat) 1965-1979 (1965-69 vs. 1975-79) T1DM < 18 év (8,8 év) 25 és 35 éves követési idő 223 halál/1385 (2005) ADC: akut diabéteszes szövődmény DKA: 50,0 %, Diabéteszes coma (ok?): 28,9 % Hypolykaemia: 21,1% SMR: 10,7 (19,3-6,6) Aya M, Diabetologia 56:2171, 2013
A fiatalon kezdődő T2DM-ben rosszabb a túlélés, mint T1DM-ben (megfigyelési idő > 20 év) T2DM dg. 15-30 év T1DM dg. 15-30 év n= 354 n=470 11% HR: 2,0 6,8% 26,9 év 36,5 év CV halál 50% CV halál 30% Constantino M I et al. Dia Care 2013;36:3863-3869 Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.
Az éjszakai hypoglykaemia jelentősége Nappali epizódok Tartam: 62±42 perc Nadir: 2,8 ± 0,5 mmol/l Éjszakai epizódok Tartam: 170 ± 112 perc Nadir: 1,9 ± 0.7 mmol/l 5 5 Glukóz (mmol/l) 4 3 2 1 Glukóz (mmol/l) 4 3 2 1 0-50 -40-30 -20-10 0 10 20 30 Epizód idő (min) 0-100 -50 0 50 Epizód idő (min) 20 daytime episodes in 11 patients, 14 nocturnal episodes in 10 patients. Hypoglycaemic nadir = episode time 0; negative time values = from the beginning of the hypoglycaemic episode to nadir; positive values = from the nadir to recovery from hypoglycaemia. Data are mean ± SD. Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47
Aritmiák előfordulása hypoglykaemia alatt IRR Day 95% CI p IRR Bradycardia N/A N/A N/A 8.42 Atrial ectopic 1.35 VPB 1.31 Complex VPB 1.13 0.92-1.98 1.10-1.57 0.78-1.65 0.13 3.98 <0. 01 3.06 0.52 0.79 Night 95% CI 1.40-51.0 p 0.02 1.10-14.40 0.04 2.11-4.44 0.22-2.86 <0. 01 0.72 Analysed using generalised estimated equations IRR, incident rate ratio; VPB, ventricular premature beat Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47
QTcS (ms) QT megnyúlás és T hullám változás hypoglykaemia alatt 500 560 520 Glucose (mmol/l) 7 5 3 0:00 1:00 2:00 3:00 4:00 5:00 Composite wave 0.04 0.03 0.02 0.01 0:00 1:00 2:00 3:00 4:00 5:00 100 200 300 400 500 600 700 0:00 1:002:003:00 4:00 5:00 Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47
A 30-napos AMI mortalitás és a felvételi vércukor összefüggése n= 34.943 NDM = 14.229 T2DM = 20.714 1: < 3,9 mmol/l 2: 3,9-7,7 mmol/l 3: 7,8-11,0 mmol/l 4: 11,1-14,3 mmol/l 5: 14,4 mmol/l Lee AS, Diabetes Care, 37:2366, 2014
A felvételkor észlelt hypoglykaemia mellett nagyobb a 30- napos mortalitás AMI-ban rossz anyagcsere helyzetű T2DM betegek esetén HbA1c 8% és vércukor < 3,9 mmol/l Lee AS, Diabetes Care, 37:2366, 2014
Összefoglalás Fiziológiás vércukor-szabályozás - 5-9 óra között legrosszabb az inzulinérzékenység HbA1c céltartomány: 6-8 % T1DM - bázis-bolus kezelés, inzulinpumpa - gyors hatású humán inzulin mellett közti-étkezés (3 órával az inzulin után) - analóg inzulinok előnyei (HbA1c, pp. vércukorérték, hypoglykaemia ) T2DM - Beteghez adaptált inzulinkezelés: napi 1x, 2x, 3x vagy 4x-i inzulinkezelést jelenthet - metfomin megtartása Hypoglykaemia
Az inzulin felfedezői F.G. Banting J.J.R. Macload C.H. Best J.B. Collip