V. évfolyam W 1-2. szám W 2003. õszerkesztõ: Gyetvai Gyula dr. Markhot erenc Kórház Belgyógyászati Osztálya; 3301 Eger, pf.: 15.

Borsod-Abaúj-Zemplén, Hajdú-Bihar, Heves, Nógrád, Szabolcs-Szatmár-Bereg megyék ORVOSAINAK, GYÓGYSZERÉSZEINEK ÉS SZAKDOLGOZÓINAK LAPJA V. évfolyam W 1-2. szám W 2003. õszerkesztõ: Gyetvai Gyula dr. Markhot erenc Kórház Belgyógyászati Osztálya; 3301 Eger, pf.: 15. % 36/411-444 Szerkesztõbizottság: Dalmi Lajos dr. (HAJDÚ-BIHAR M.), Godó Béla dr. (NÓGRÁD M.), Kolozsy Zoltán dr. (SZABOLCS-SZ.-B. M.), Túry erenc dr. (BORSOD M.) W Hirdetésfelvétel és médiatámogató: Internet: Egészségügy+Üzlet tematikus portál + http://www.euuzlet.hu Megszületett az Appendix új honlapja: http://www.extra.hu/appendix É+L Kongresszus- és Kiállításszervezõ Kft. (Várhegyi László ügyv. igazgató, 1081 Budapest, Kiss József u. 4., 1364 Budapest 4, Pf. 354, %/fax: 313-2027, E-mail: eplusl@mail.datanet.hu) V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 1

KONGRESSZUSOK A RÉGIÓBAN A Magyar Belgyógyász Társasága Északkelet-Magyarországi Szakcsoportjának Ülése Debrecen, október 3-4. Sz.: Dr. Neuwirth Gyula, E-mail: gyneuwirth@freemail.hu I. Urológiai Ápolási Konferencia - Hajdúszoboszló, október 3-4. Sz.: Dr. Tóth Csaba, Tel./ ax: 52-413279 47. Onkológiai Továbbképzõ Ülés - Hatvan, október 17. Sz.: Dr. Juhász Lajos, Tel.: 42/417-974 A Magyar Sebész Társaság Északkelet - Magyarországi Csoportjának Tudományos Ülése Gyöngyös, október 24-25. Sz.: Dr. Gál István, Tel.: 37/312-491/211m. MTT Vándorgyûlés és iatal Traumatológusok óruma Miskolc, november 9-11. - Sz.: Dr. Bárány István, Dr. Szabó Zsolt, Tel.: 46/515-336 A DEOEC ogorvostudományi Intézete, a DAB Stomatiológiai Munkabizottsága és a M E Északkelet-Magyarországi Szakcsoportjának Tudományos Ülése Nyíregyháza, november 21. Sz.: Dr. Márton Ildikó, Tel.: 52/453-338 A Magyar Klinikai armakológusok V. Kongresszusa Debrecen, december 11-13. Sz.: Dr. Kovács Péter, E-mail: kovacsp@ibel.dote.hu A DAB Gyakorlati és Kísérletes Sebészeti Munkabizottsága és a DEOEC II. sz. Sebészeti Klinikájának Tudományos Ülése Debrecen, december 19. Sz.: Dr. Sápy Péter, Tel: 52/422-868 elelõs kiadó és terjesztõ: Radó Nyomda Kft. ügyv.: Radó István W 3300 Eger, Balassa u. 30. % fax/üz.: 36/428-084 W 3200 Gyöngyös, Csomor K. u. 1. % 37/312-000 W Honlap: http://www.agriacomputer.hu/radonyomda W E-mail: radonyom@agria.hu 2 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Tisztelt Kolleganõk és Kollegák! Tisztelettel köszöntöm Önöket abból az alkalomból, hogy felhívhatom szíves figyelmüket az Appendix 1-2 számára. E számunkban négy közlemény foglalkozik a belgyógyászati angiológia aktuális kérdéseivel, de a sebészeti dolgozat is szorosan összefügg a témakörrel. A dolgozatok szerzõi nem kutatási eredményeiket mutatják be, hanem több éves tapasztalataikat foglalják össze. A belgyógyászati angiológia Magyarországon még nem jelentõségének megfelelõen mûvelt, Szegedi János nemzetközi kitekintése és a hazai adatok ismertetése világossá teszi, hogy átgondolt szervezeti és szakmapolitikai intézkedések szükségesek e népegészségügyi jelentõségû betegségek gyógyító-megelõzõ ellátásában. Az elméleti és gyakorlati közlemények mellett bemutatjuk a mátraderecskei mofettát, mely reményeink szerint regiónkban országos jelentõségû gyógyító, rehabilitációs és gyógyidegenforgalmi functiot fog betölteni. Lakatos tanár Úr,,Evidence base medicine gyakorlata a gyermekgyógyászatban'' címû cikke, az abban foglaltak, valamennyiünk számára megfontolandóak. Kedves Kolleganõk és Kollegák! Öröm számomra, hogy õsztõl Dr. Leõvey András professzor Úr a felelõs szerkesztõi tisztet elvállalta, és a szerkesztõ bizottság új egyetemi és kórházi tagokkal bõvül. Az új szerkesztõ bizottság garancia arra, hogy lapunk a regio jelentõs orvosi és egészség-tudományi folyóiratává váljék. Kérem Önöket, tüntessék ki lapunkat folyamatos érdeklõdésükkel és örülnénk ha gondolataikat megosztanák velünk, közleményeikkel hozzájárulnának a lap színvonalának emeléséhez. Támogatásukat kérve, kollegális üdvözlettel: Dr. Gyetvai Gyula fõszerkesztõ V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 3

Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Kórház I. sz. Belgyógyászati Osztály 4400. Nyíregyháza, Szent I. u. 68. A hazai belgyógyászati angiológia jelene és jövõje DR. SZEGEDI JÁNOS Összefoglalás: A szerzõ áttekinti a nemzetközi és a hazai angiológia történetét. Ismerteti a hazai angiológiai ellátás jelen helyzetét. A Belgyógyászati Szakmai Kollégium javaslatainak figyelembevételével összefoglalja a belgyógyászati angiológia fejlesztésének koncepcióját. Abstract: The anthor examines the history of international and national angiology. He presents the current situation of national treatment. The Professional College of Internal considering the suggestions, sums up the conceptions about improvements in internal angiology. Kulcsszavak: belgyógyászati angiológia, phlebológia, diagnosztika, therápia, szûrés, gondozás Bevezetés Az angiológia az erek anatómiai felépítésével, fiziológiás és kóros keringési viszonyaival foglalkozó tudomány. Maga az angiológia elnevezés a II. világháború után terjedt el. Hosszú évekig, sõt évtizedekig a vénás betegségek álltak az érdeklõdés középpontjában, ezt mutatja az is, hogy számos Phlebológiai Társaság alakult. Pathológusok több mint 300 éve leírták a végtagok, ill. az agyi erek artériáinak elzáródását. Charcot 1858-ban a claudicatio intermittenst, 1872-ben Raynaud a róla elnevezett kórképet írta le. Winiwarter 1879-ben ismertette az endoangitis obliteranst, melyet Buerger 1908-ban thrombangitis obliterans néven közölt le. Az angiológia fejlõdése az elmúlt évtizedekben felgyorsult. Ebben szerepet játszott a diagnosztikus lehetõségek bõvülése. A Dos Santos által végzett elsõ thrombendarterectomia, Kunlin-által kidolgozott bypass technika, a Dotter és Jutkins által bevezetett percutan transluminalis angioplasztika alapvetõen megváltoztatta az angiológiai betegek rövid- és hosszú távú életkilátásait. Az invazív eljárásokkal párhuzamosan újabb mûtéti eljárásokat dolgoztak ki, de bõvült a konzervatív therápia fegyvertára is. Magyarországon a belgyógyászati angiológia a 40-es években honosodott meg Bugár Mészáros Károly munkássága révén. 1944-ben írta meg,,az érbetegségek kór- és gyógytana címmel feltûnést keltõ munkáját. A Magyar Angiológiai Társaság 1966-ban alakult meg, így létrejött az érbetegségekkel foglalkozó szakmai- és tudományos fórum. A magyar belgyógyászati angiológia történetében nagy szerepe volt Dr. Uray Lászlónak, aki a Magyar Angiológiai Társaság fõtitkáraként harcolt az angiológia elismertetéséért. A belgyógyászati és érsebészeti szakterület szoros kapcsolata jutott kifejezésre abban, amikor 1989-ben megalakult az Érsebészeti-, Angiológiai és Phlebológiai Szakmai Kollégium. Ezzel egyidõben kezdte meg munkáját a Belgyógyászati Szakmai Kollégium Angiológiai Munkacsoportja. 4 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Az elmúlt 30 évben az érsebészeti terület gyorsabban fejlõdött, mint a belgyógyászati angiológia. Ebben szerepet játszott az is, hogy a mûtéti beavatkozások eredményei gyorsabban jelentkeztek, a hosszú távú kezelések kevésbé látványos eredménnyel jártak. Anyag és módszer: A hazai angiológia helyzete: 1990-ben országos felmérésre került sor, melybõl kiderült, hogy hazánkban minden megyében volt legalább egy érsebészeti ellátást biztosító osztály (országosan 33). Ezzel szemben a belgyógyászati angiológiával foglalkozó központok száma mindössze 13 volt, ebbõl 6 rendelkezett osztályos háttérrel. Az 1993-ban megismételt felmérésnél már 13-ról 25-re emelkedett a belgyógyászati angiológiai ellátást biztosító intézmények száma, nõtt az érsebészeti ellátás intézményi háttere. Az újabb 1997-es felmérés alapján 19 intézményben volt szervezett belgyógyászati angiológiai fekvõbeteg szakellátás. Az ismételt felmérések adatai egyértelmûen igazolták a belgyógyászati angiológiai ellátás feltételrendszerének hiányát. Az angiológiai ellátásban a belgyógyászati angiológia egyre nagyobb területeket foglalt el. 1998-ban de Chatel Rudolf professzor, mint a Belgyógyászati Szakmai Kollégium Elnöke javasolta az Angiológiai Bizottság megalakítását, mely Bizottság a múlt évtizedben sokat tett az angiológiai képzés-, továbbképzés, a belgyógyászati angiológiai ellátás fejlesztéséért. Magyarországon 100.000 lakosra évente 720 érrendszeri halálok számítható: 40 % coronaria, 36 % agyi erek, 24 % perifériás erek. Évente 1 %-kal nõ az érbetegek összlétszáma. Egyes adatok szerint az ellátatlan artériás betegek száma kb. 200.000. Epidemiológiai felmérések egyértelmûen igazolták, hogy a nemzetközi adatoknak megfelelõen Magyarországon is folyamatosan nõ az angiológiai betegek száma. A 90-es években hazánkban 200.000 körül volt az ellátatlan érbetegek száma, évente kb. 50-60.000 új beteg került kezelésre. Statisztikai adatok szerint évente 1 %-kal nõ az érbetegek száma. Az arteriosclerosis obliterans jelentõsége Epidemiológiai vizsgálatok szerint 60 év felett a férfiak 5 %-ánál, a nõk 2,5 %-ánál jelentkezik claudicatio intermittens. 5-10 év múlva a betegek 70 %-a változatlan tünetekrõl, esetleg javulásról, 20-30 %- a progressióról (10 % amputatióról) számol be. owkes és mtsai az alsóvégtagi arterias megbetegedések 4,6 %-os prevalenciájáról számoltak be. Edinburgh study 4,6 %, Basel study 65 év felett 6 %-ban adta meg a claudicatio intermittens prevalenciáját. V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 5

A nemzetközi epidemiológiai adatok is alátámasztják az arteriosclerosis obliterans jelentõségét. Hazai adatok 45-74 éves korcsoportban az obliteratív érbetegség prevalenciája 6,9 % (ebbõl 22 % tünetmentes). 55-74 éves korcsoportban az obliteratív érbetegség incidenciája 28,8 %. Hazai populációban az alsóvégtagi occlusiv érbetegség elõfordulása 6,9 % - 28,8 %, életkortól, nemtõl, vizsgáló módszertõl függõen. Hazánkban kevés angiológiai jellegû epidemiológiai vizsgálat áll rendelkezésünkre, de ezek is alátámasztják az érbetegségek jelentõségét. Nemzetközi adatokhoz hasonlóan úgy az artériás, mint a vénás betegség ma már hazánkban is népbetegségnek számít. Az angiológiai megbetegedések (arteriás, vénás, nyirokér megbetegedések) a populáció közel 10 %-át érintik. Egyesült Államokból származó adatok 180.000 a mélyvénás thrombosis miatt kórházban kezelt betegek száma. 20-25 millió beteg alsóvégtagi varicositas miatt részesül kezelésben. 2,5 millió lakos CVI-ben szenved. 500.000 lábszárfekélyt tartanak nyílván. A nemzetközi adatok igazolják a vénás betegségek gyakoriságát. Magyarországi adatok A vénás betegségek miatt évente 15.000 beteg fekszik kórházban. Ez évi 350.000 ápolási napot jelent. A vénás betegségek miatti táppénzes napok száma évi 5 millió felett van. Hazánkban a lakosság 30-35 %-ának törzsvéna-varicositása van, 3-5 %-a krónikus vénás insufficienciában szenved, 1-1,2 %-a rokkant (fekély, oedema, stb.). Saját felméréseink szerint a felnõtt populációban 100.000 lakosra évi 188. thrombosisos beteggel kell számolni. A nemzetközi adatoknak megfelelõen hazánkban is a populáció nagy részét érintik a vénás betegségek. Az angiológiai ellátás jelentõsége Az angiológiai betegségek népbetegségek, melyek szerepet játszanak a lakosság morbiditásában, mortalitásában, a keresõképtelenségben, a munkaképesség csökkenésben. Az angiológiai betegek adequat ellátásában és rehabilitációjában a betegeken, az egészségügyi ellátó és finanszírozó rendszeren túl az egész társadalom érdekelt. A modern, költséghatékony finanszírozás igényli az optimális betegutak kialakítását, a költséghatékony diagnosztikát és therápiát. 6 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Az angiológiai betegségek prevalenciája, a lakosság egészségi állapotát befolyásoló hatása igazolja az angiológiai ellátás fontosságát. Angiológiai ellátás fejlõdése Diagnosztikus lehetõségek fejlõdése: non-invazív (CW-Doppler, Duplex-scan, Color Doppler, stb.), laboratóriumi vizsgálatok (haemostasis vizsgálatok, genetikai vizsgálatok), invazív vizsgálatok (angiographia, angioscopia, stb.). Therápiás lehetõségek bõvülése. fibrinolysis szélesebb körû elterjedése, anticoagulans therápia bõvülése (LMWH, thrombocyta-aggregatio gátlás, stb.). angioprotectiv szerek elterjedése, invazív beavatkozások bõvülése - PTA, PTCA, graftok, - stent és stent graftok, - lézer angioplastica, - cava-filter, - percutan thrombus aspiratio (PAT). új mûtéti eljárások bevezetése. Preventív szemlélet elõtérbe kerülése. Rehabilitáció jelentõségének növekedése. Az elmúlt évtizedben a technikai fejlõdés lehetõvé tette az angiológiai diagnosztika gyors javulását. Az új kezelési eljárások, új gyógyszerek bevezetése lehetõvé tette a therápiás eredmények javulását. Az elmúlt években elõtérbe került a rehabilitáció, a prevenció. A diagnosztikus és therápiás feltételek és eredmények javulásával ma már az érbetegségek 30 %-ában nyílik lehetõség mûtéti beavatkozásra. Az érbetegek hosszú évtizedekig élnek együtt betegségükkel, ezen idõszakban a praxis együttmûködésével a belgyógyászati angiológus feladata a betegek kezelése, gondozása. A betegség kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok feltárása és eliminálása a betegség progressziójának lassításához vezet. Természetesen a mûtéten átesett betegek gondozását az érsebész és belgyógyász angiológus közösen végzi. A vénás megbetegedések diagnosztikájának és therápiájának helyzete hazánkban az arteriás betegségeknél is rosszabb. A vénás insuffitientia észlelését, gyakorta már kis beavatkozásra is relatíve jól reagáló eltérések figyelemmel kísérését csak gyakorlott szakember tudja biztosítani. A keringési zavarban szenvedõ betegek kezelése, gondozása, rehabilitációja hazánkban ma még megoldatlan. Az elmúlt évtizedekben a belgyógyászaton belül széleskörû specializálódás valósult meg. Ennek keretében ma már szervezett formában történik az endocrinológiai, a gastroenterológiai, a haematológiai, az immunológiai, a kardiológiai és a nephrológiai betegek ellátása. Sajnálatos, hogy az angiológia nem kapott kellõ támogatást, ezen terület profilirozódása csak az elmúlt években indult meg. Eredmények: A Belgyógyászati Szakmai Kollégium az Angiológiai Bizottság javaslatait is figyelembe véve elfogadta az angiológiai betegellátás diagnosztikus és terápiás protokolljait, V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 7

az angiológiai ellátás szervezeti felépítését, a járó-, és fekvõbeteg szakellátás minimum feltételeit. Az angiológiai ellátás szervezeti felépítésénél meghatározták a különbözõ ellátási szintek kompetenciáit, feltételeit. Angiológiai ellátás szervezeti felépítése Regionális Angiológiai Központ Angiológiai osztály (részleg) Szakambulancia P r a x i s o k Az Angiológiai Bizottság a hazai felmérések eredményeinek birtokában meghatározta az angiológiai ellátás fejlesztésének célkitûzéseit. Cél Országosan egységes, a progresszív betegellátás követelményeinek megfelelõ angiológiai ellátás kialakítása. Vidék és fõváros, az egyes régiók közötti esélyegyenlõség megteremtése. Az ismételt felmérések alapján dolgozták ki az angiológiai ellátás fejlesztésének stratégiáját. Stratégia, feladatterv Az angiológiai oktatás, képzés, továbbképzés feladatainak meghatározása, a végrehajtáshoz szükséges feltételek biztosítása (egyetemi képzés, háziorvosi praxis, belgyógyászat továbbképzése, stb.).,,belgyógyászati angiológia képesített orvosa szakképesítés biztosítása. Angiológiai központok kialakítása. Angiológiai team-ek (belgyógyász angiológus, érsebész, képalkotó eljárások szakorvosa, laboratóriumi szakember) létrehozása és mûködtetése. Angiológiai standardok, diagnosztikus és therápiás protokollok kialakítása. Angiológiai rehabilitáció megszervezése. A szakmai igényeknek megfelelõ finanszírozási rendszer biztosítása. A minõségbiztosítás kiterjesztése az angiológiai ellátásra. A diagnosztikus és a therápiás protokollok, a kompetencia szintek meghatározása lehetõséget teremt az ellátás szakmai színvonalának monitorizálására, a költséghatékony mûködés biztosítására, a minõségi indikátorok bevezetésére. Sajnálatos módon az elmúlt évtizedekben az angiológia oktatása még az egyetemi képzésben sem kap megfelelõ teret és hangsúlyt. A pályakezdõ orvosok angiológiai szemlélete, alapképzettsége még sok kívánni valót hagy maga után. A belgyógyászati szakképesítés egymagában nem ad kellõ színvonalú képzettséget az angiológia mûvelésére. 8 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Gondot jelent, hogy a háziorvosi praxis sem tud mindenben megfelelni az angiológiával szemben támasztott követelményeknek. A Belgyógyászati Szakmai Kollégium Angiológiai Bizottsága 2002-tõl egységes program keretében biztosítja minden megyében az angiológiai továbbképzést a praxisok, belgyógyász szakorvos jelöltek, ill. az érdeklõdõ szakorvosok számára. Az elmúlt idõszakban Nyíregyházán, Szolnokon, Székesfehérváron, Gyõrben, Tatabányán került sor nagyszámú résztvevõvel angiológiai továbbképzésre. Az egységes tematika, az elõadások színvonala lehetõvé teszi, hogy a résztvevõk megfelelõ ismeretanyagot kapjanak a belgyógyászati angiológiai ellátás feladatairól. Az elmúlt évek képzésének, továbbképzésének eredményeként hazánkban 25 fõ honoris causa kapta meg a belgyógyászati angiológia képesített orvosa címet. 2001- ben 15, 2002-ben 6 fõ tett vizsgát. A korszerû angiológiai ellátás team-munkát igényel. A team tagjai: praxis, belgyógyász angiológus, radiológus, laboratóriumi szakorvos, érsebész, rehabilitációs szakember. Az angiológiai betegek ellátásában is kiemelt feladat a betegség korai stádiumban való felismerése, a szûrés. Angiológiai szûrés Veszélyeztetettek szelektív szûrése (diabetes, hypertonia, ISZB, hyperlipidaemia, stroke, vénás insuff., magas plazma fibrinogen, stb.). Alkalomszerû szûrés. Minden beteg-orvos találkozót fel kell használni a szûrésekre (évente legalább egyszer kerüljön sor angiológiai anamnesis felvételére, az angiológiai status felmérésére). A gondozás, mint az egészségügyi ellátás egyik legmagasabb foka az angiológiában magában foglalja a veszélyeztetettek, ill. a már kezeltek gondozását is. Megbeszélés: Az angiológiai képzés, továbbképzés megszervezése, a belgyógyászati angiológia feltételrendszerének javítása, a megfelelõ finanszírozás garanciát jelent arra, hogy hazánkban is biztosítva legyen egy európai szintû angiológiai ellátás. A szûrés, gondozás széleskörû minõségbiztosításnak is megfelelõ alkalmazása lehetõséget teremt az angiológiai betegségek korai felismerésére, kezelésére, a betegek rehabilitációjára. Irodalom: 1. Acsády Gy.: Meddig konzervatív és mikortól sebészi a vénabetegségek ellátása. Háziorvosi Továbbképzõ Szemle. 2002. 7. 448-451. 2. Arlart I. P., Bongartz G. M., Marchal G.: Magnetic Resonance Angiography. Springer. 1996. 3. Ballagi.: Periferiás érbetegségek belgyógyászati rehabilitációja. Rehabilitáció. 1997. 4. 180-181. 4. ten Cate JW. et al.: Treatment of venous thrmboembolism. Thromb. Haemost. 1995. 74. 197-203. 5. Consensus Document of the International Society of Lymphology Executive Commitea: The Diagnosis and Treatment of Peripheral Lymphoedema. Lymphology. 1995. 28. 113-117. 6. Cossio JAJ: Varicose disease in Europa: economic evaluation. Phlebolymphology. 1995. 9: 3-6. 7. eener EP, King G. L.: Vascular dysfunction in diabetes mellitus. Lancet. 1997. 350. (suppl. 1.) 9-13. V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 9

8. órizs Z., Hetényi A.: Angiológiai Doppler diagnosztika. Springer Hungarica. Budapest. 1995. 9. Grüntzig A.: Die perkutane Rekanalisation chronischer arteriellen Ver Schlüsse mit einem doppelumigen Dilatation Shatheter (Dotter-Prinzip). ortschr. Röntgensts. 1976. 124. 80-91. 10. Hunder G.: Vasculitis: diagnosis and therapy. AM. J. Med. 1996. 1000. (suppl. 1A) 37S-45S. 11. István L.: Thrombosis profilaxis különös tekintettel a területi betegellátásra. Háziorvosi Továbbképzõ Szemle. 2002. 7. 463-470. 12. Józan P.: Az agyérbetegségek halandóságának néhány fontosabb jellemzõje. Agyérbetegségek. 1998. 4. 2-7. 13. Landi A. et al.: Prognosztikai vizsgálatok arteriosclerosis obliteransos betegekben. Orv. Hetil. 1994. 135 (4): 2253-2257. 14. Mark R. Adams, MBBS PhD, Scott Kinlay MBBS PhD, Gavin J, Blake BBS, James L, Orford MB, ChB, Peter Ganz MD, Andrew P. Sewlyn MD.: Az atherosclerosis patofiziológiája: a kórkép kialakulása, regressziója és a restenosis. Current Atherosclerosis Reports. Inicia Kiadó. 2001/2. 47-55. 15. Meskó É., arsang Cs., Pécsvárady Zs.: Belgyógyászati angiológia. Medintel, 1999. ISBN 963 8433 205 16. Meskó É.: Korunk népbetegsége a vénás elégtelenség. Háziorvosi Továbbképzõ Szemle. 2002. 7. 447-448. 17. Meskó É.: A krónikus vénás elégtelenség pathomechanizmusa és klinikai jelentõsége. Háziorvosi Továbbképzõ Szemle. 2002. 7. 452-457. 18. Nemes A.: A vénabetegségek nagy népegészségügyi jelentõsége, az ellátás alapkérdései. Háziorvosi Továbbképzõ Szemle. 1996. 1. 229-302. 19. Pineo, Hull RD.: Prevention and treatment of venous thromboembolism. Drugs. 1996. 52. 71-92. 20. Ross R.: The pathogenesis of atherosclerosis a prospective for the. 1990 s. Nature 1993: 362. 801-809. 21. Sasahara A. A., Loscalzo J.: New therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis. Marcel Dekker Inc. New York-Basel. 1997. 22. Second European Consensus. Document on Chronic Critical Leg. Ischaemia. Circulation 1991. 84. (suppl.) IV. 1-26. 23. Stoflers HE. et al.: The prevalence of asymptomatic and arterial occlusive disease. Int. J. Epidemiol. 1996. 25. (2): 282-290. 24. Szabó Z., Solti., Nemes A.: Angiológia. Medicina. Budapest 1990. 10 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Markhot erenc Kórház III.Belgyógyászati Osztály (osztályvezetõ Dr. Gyetvai Gyula) Az ezerarcú endothel MARKOVICS GYULA DR., SZILÁGYI EDIT DR. Összefoglalás: Az endothelium feladata a vascularis homeostasis fenntartása, amelyet az értónus és a véralvadás szabályozásával, az ér integritásának fenntartásával, a simaizom proliferatio gátlásával és a gyulladásként ismert állandó immunrendszeri aktivitás mediálásával tesz lehetõvé. Normálisan a folyamatok eredõje a nyugalmi állapot fenntartása. Az egyes funkciók részletes tárgyalása, valamint a diszfunkcionális endothel megközelítése a következõ dolgozatok feladata lesz. A négy nagy jelentõségû klinikai entitás hypertoniás, diabeteses vasculopathia, chronikus venás elégtelenség, és a hypoxiás-reperfusiós vasculopathia pathophysiológiai leírása követ annak érdekében, hogy kontúrosan felismerhetõvé váljék mindaz, ami feltétlenül közös a négy különbözõnek tartott, de mindenképpen különbözõképpen kezelt betegségben: a sérült, beteg endothel. Summary The task of endothelium is to keep vascularis homeostasis with controlling the tone of blood-vessels and blood clotting, supporting the integrity of blood-vessels, impeding smooth muscle with proliferatio, and to keep the permanent activity of immune system known as inflammation. Normally the basis of the processes is to keep the repose. The detailed discussion of certain functions and approaching the dysfunctional endothel will be the next task of the papers. The four important clinical entities: diabetical vasculopathy with hypertension chronic, arterial dysfunction, and hypoxal reperfusional vasculopathy-pathophysiological discription makes effort to recognize the contoured things that absolutely common in the four concerned different but in any case differently cured illnesses: the hurt sick endothel. Szöveteink aerob anyagcseréjének kiszolgálására hajszálérhálózat fejlõdik ki. Az oxygén diffúziós kapacitását figyelembe véve a hajszálerek átlagosan 100-200 mm-enként kell hogy elhelyezkedjenek. Zárt keringésû élõlényekben efferens és afferens oldali vezetékrendszer, valamint a keringésért felelõs nyomáskülönbséget kialakító pumpák (szív és alsó végtagi vénás pumpa) teszi lehetõvé a capillarishálózat mûködését. Ennek belsõ burkolatát alkotja az endothel szervként is emlegetett egyrétegû laphámréteg, amely azonban funkcionálisan heterogén. A cardiovascularis betegségek a klinikum és kutatás közös fókuszába kerültek. Ez nagy mennyiségû információt nyújt az ér mint szerv- normális és kóros mûködésérõl. A sok és heterogén ismeret klinikilag és elméletileg sem látható át egyfajta,,vasculáris medicína szemléleti kiindulás nélkül. Ennek tengelyében az endothelben végbenenõ folyamatok közös motívumai állnak. Ilyen módon a látszólag igen eltérõ klinikumú betegségek kórtani és klinikai szinten is közös nevezõre hozhatók. Célunk, hogy ezt az ismeretanyagot a fenti szemlélet tükrében tolmácsoljuk. Bemutatjuk a közös motívumokat a hypertoniás betegség, a diabeteses és toxikus (alkoholos) angiopathia, a chronikus vénás elégtelenség és a hypoxiás-reperfusiós károsodásban végbemenõ változások nyomvonalán haladva. Jelen dolgozat a normofunkciós endothelium mint kiindulási pont- bemutatását célozza. Következõ összefoglalóink a vasculáris homeostasissal, majd a normo- és V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 11

diszfunkciós endothelium közti különbségekkel foglalkoznak. Ezek után tekintjük át az egyes klinikai entitásokat és külön részt szentelünk az ACE gátlók, a statinok és a nitrát terápia sejtbiológiai hatásának, illetve a terápia refracteritás okainak áttekintésére. Az endothel sejt Az endothelium heterogenitása Amikor endothel sejtrõl, sejtekrõl beszélünk egy homogén populációra gondolunk, pedig egy igen heterogén sejttípusról van szó. Heterogenitása strukturális, expressziós és funkcióbeli különbségekben is megnyilvánul. A természetesnek mondható fajok közti különbségek mellett jelentõs egyedi eltérések tapasztalhatók az egyes érterületek, érszakaszok közt ugyanazon egyeben is. Egy adott idõben az érszakasz különbözõ pontjain és hasonló módon egy adott helyen különbözõ idõben vizsgálva más és más tulajdonságú endothel sejtek találhatóak meg. (10) A heterogenitás magyarázatára intrinsic (genetikai program) és extrinsic (környezeti) hypothesist állítottak fel.(9) Az Intrinsic hypothesis állítása szerint már a mesodermából való kivándorlás elõtt determinálódik a szövetspecifikus fenotipus a sejtekben. (az artériás és vénás endothelium közt mutatkozó különbségek genetikai programozottságára utal, hogy még a keringés tehát a korábban okként feltételezet nyíróerõ és hydrostaticai nyomások kialakulása elõtt kimutathatóak sejtfelszíni marker különbségek a késõbbi vénás, illetve artériás oldali sejteken.) Az extrinsic hypothesis az endothel sejteket érõ lokális mikrokörnyezet hatására kialakuló szövetspecifikus fenotipust hangsúlyozza. (Szerv specifikus endothel differenciáció érhetõ el az endothel sejtek extracelluláris mátrix és mediátorokkal való tenyésztése során). Összességében valószínûnek látszik, hogy a postnatalis microcirculatio szintjén a fenotipus különbségeket az extracelluláris miliõ alakítja ki. Másként megfogalmazva azt is mondhatjuk, hogy a tapasztalt fenotipus különbségek a genetikai programra aktuálisan rárakódó környezeti hatások (nyíróerõ, cytokin mintázat, oxygén tensio) térbeli és idõbeli eredõje. Strukturális különbségek: Egy adott élõlényben vizsgálva különbözõ érszakaszokat eltérõ méretû sejteket találunk; a sejtmag helyzete az aortában a középvonal alatt, a cava inferiorban a sejt középvonalától luminális irányban található. Microvillusok nagyobb számban voltak megtalálhatóak arteriolákban és venulákban, mint capillárisokban. Az arterioláknak folytonos sejtkapcsoló (tight junction) struktúrahálózata alakult ki, közte jól szervezett kommunikációt lehetõvé tevõ (gap junction) kapcsolatokkal, míg az artériákban mindkettõ kevésbé jól szervezett. A capilláris területeken nincsenek kommunikációs kapcsolatok és a venulákban található a legkevésbé jól organizált kapcsolóhálózat. A capillárisok között is nagy különbség van, más funkciójú és ezért más szerkezetû például a máj, az izom és az agy endothel rétege. Expressziós mintázatban mutatkozó különbségek: Sok fehérje található az endothel sejtek felszínén és intracellulárisan is, amelyek különbözõen expresszálódnak más és más érszakaszokon, a hemostasisra ható faktorok eloszlása is különbözõ az érterület egyes részein. A nyirokszervek speciális endotheljén, a HEV-en, CD34, a bél erekben MadCAM-1 is expressalódik, de ezek más érágyakban nem találhatóak meg. 12 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

unkcionális különbségek: Régen ismert a vasomotor tonusban mutatkozó különbség. Az epicardiális arteriolákban a nyíróerõ erõsebb NO mediálta dilatatiót okoz, mint a venulákban. Általában elmondható, hogy az egyes szervek tekintetében a NOS expressio magasabb a keringés arteriális oldalán. (Az erõteljesebb NO aktivitás és emiatt kifejezettebb relaxatiós, illetve thrombocyta aggregatio gátlás részben magyarázhatja a by-pass graftként használt a. mammaria interna és a v. saphaena graftok közt tapasztalt klinikai különbségeket). A human renalis artériában acetylcholin, thrombin, serotonin, ADP is endothel mediálta vasodilatatiot okoz, míg az endothel diszfunkciós vizsgálatok egy része által tesztelt végtag artériák esetén a fentiek közül egyedül az acethylcholint említik. (8) Konduktancia erekben a2 receptorok fejezõdnek ki, de csak az arteriolák területén kívül. Az endothel sejt aktiváció hatására bekövetkezõ adhéziós molekula mintázat-változás, tehát szerv és stimulus specifikus. A jelentõs heterogenitás ellenére elmondható, hogy a sejtek mérete, in vivo, körülbelül 20-30 mm x 20-30 mm (kockakõ alak), számuk körülbelül 10 11 -re tehetõ, így együttes tömegük 1,5kg, összfelületük, pedig több 100 m 2 lehet. Az endothelium funkciója Az endothel szerv sensorként és egyúttal modulátorként sokrétû feladatot tölt be a vascularis homeostasis fenntartásában: eladata az értónus szabályozásán túl a vér fluiditás fenntartása, határoló rétegként barrier és egyúttal kommunikációt és anyagtranszportot tesz lehetõvé. Az érfal összetevõinek (símaizom) proliferációját szabályozza chemotactikus szignálok integrálásával és egyes faktorok termelésével a leukocytákra hatva részt vesz a gyulladásos válasz kialakításában. Ezen funkcióit a környezet hatásaira adott válaszként, az általa termelt anyagok abszolút vagy relatív mennyiségének, illetve ezek arányának megváltoztatásával éri el. Az endothel által termelt anyagok NO Az eddig ismert legerõsebb endogen vasodilatator, melyet 1980-ban urchgott és Zawadski írt le. (5) Eredetileg endothelial derived relaxing factor -ként (EDR ), majd csak 1986-ban azonosították nitrogén monoxidként a relaxatiós tulajdonságú anyagot. A féléletideje nagyfokú reaktivitása miatt igen rövid: szulfhidril tartalmú proteinekkel, haemmel, szabad gyökökkel reagálhat. Oxyhaemoglobinhoz nagyobb affinitással kötõdik (nitrosothiol képzõdik), míg a deoxyhaemoglobin forma a dissociatiónak kedvez. Hatása címszavakban: gáttolja a simaizom relaxációt és proliferációt, a thrombocyta és monocyta adhesiot ill. thrombocyta aggregációt, az LDL oxidációt, az adhesiós molekulák expressioját és az ET-1 termelést. Oxidatív környezetben az acethylcholin-ra adott csökkent dilatatív válasz nem a redukált NO termelés, hanem a termelt NO fokozott lebomlásának a következménye. A lebomlásban az NO a reaktív oxygengyök scavengereként depletálódik.(11) A Nirogén-oxid biológiája, a Nitogén-oxid szintetáz (NOS) Három isoformája ismert: A genetikai homológia -azonos isoenzimet tekintve- az egyes fajok közt kb.: 90%. ajon belül az isoenzimek -neuronális, indukálható, endotheliális- közt viszont csak 50-55%. V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 13

A neuronális nnos v. NOSI, az indukálható inos v. NOS II és az endotheliális enos v. NOSIII jelölést szokott kapni. A constitutívnak tartott enos és nnos is indukálhatónak bizonyult erõs ingerekre (4), ugyanakkor a nyugvó endothelben nem kimutatható, csak bizonyos hatásokra indukálható inos is tud constitutivan expresszálódni. Az inos regulációja meghatározóan transkriptiós szinten, a másik két enzimé pedig elsõsorban cofactorok és phosphorilatió útján megy végbe. Abszolút tétel mégsem jelenthetõ ki, mert fizikai hatások (nyíróerõ) és kémiai molekulák (lysophosphatidilcholin) egyaránt növelhetik az enos transcriptióját és aktivitását is.(7,3) Mindhárom enzim azonos doménekbõl áll: flavin adenin dinukleotid ( AD), flavin mononukleotid ( MN), tetrahydrobiopteren (BH4), haem (H) és kalcium-calmodulin (CaM) kötõ régiók különböztethetõek meg. Az inos kalcium nélkül is képes a calmodulin kötésre, ezért a szintézis után folyamatosan termel NO-t. Az enos génje a 7q35-36 lókuszon található. A NOS induktorai: Isoenzim Hatás jellege Hatás folyamata Hatóanyag Receptor ENOS izikai Direkt membránhatás Nyíró erõ Véráramlás Neurohumorális Szisztémás átvivõk Norepinephrin α2 receptor Epinephrin α2 receptor Acethylcholin M receptor Vasopressin (AVP) AVP-erg receptor. Paracrin homonok Vascular endothe lial growth factor (VEG ) Endothelin-1 (ET-1) ET B receptor. Autocoidok Bradykinin (B) B 2 receptor Histamin (H) H receptor. Thrombocita eredetû átvivõk Serotonin (5HT) 5HT receptor Arachidonsav (AA) Direkt hatás ADP Purinerg-1 rec. Coagulatios eredetû Thrombin (T) Thrombin rec. INOS Endotoxin LPS Cytokin TN a IL-1 Oxygén gyök ROS Szétesõ sejtek dsrns A NOS enzim mûködése és sematikus struktúrája Behrendt nyomán: 1.: Az enos a sejtmembrán belsõ oldalán caveolához kötve található. Az optimális mûködéshez palmitoylatio is szükséges. 2.: A caveola állandó fehérjeösszetevõje a caveolin-1 gátolja az enos mûködését. 3.: A kalcium-calmodulin (CaM) allosterikus aktivátora az enos-nak. A térszerkezet változásával gyorsabbá válik az elektrontransport a reduktáz doménbõl a katalítikus központba. 4.: 90kDa hõsokk fehérje segítségével az aktin kináz a serotonin 1177. helyen phosphorilálva aktiválja, a treonin 495. helyen phosphorilálva viszont inaktiválja az enos-t. 5.: Az NOS aktív centrumában l-arginint köt, és ennek amino csoportját oxidálja vagyis a substrat (l-arginint) kötését egy az endothel által termelt kompetitív antagonista, az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) gátolni képes. 6.: Tetrahidrobiopterén (BH4) hiányában az enos superoxid gyököt termel (O 2- ). 7.: Az enos normál mûködése mellett, oxidatív környezetben peroxynitrit (ONOO - ) képzõdik.(1) 14 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Reaktív oxygéngyökök (Reactive oxygen species ROS) Reaktív oxygéngyök termelésre legnagyobb mértékben a neutrophyl granulocyták, emellett a macrophágok, az endothelsejtek, a simaizomsejtek és a kötõszöveti strómasejtek képesek. ROS képzésben szerepet játszó enzimek: mitochondriális electron transport, xantyn oxidase, cyclooxygenase, lipoxygenase, haeme oxygenase, NOS és a NADH/NADPH oxidase. Az NO+O 2- àoono - (peroxynitrit) reakció sebessége 6,7x10 9 M/sec, mely 10.000-szer gyorsabb, mint a O 2 - és bármely antioxidáns közt mérhetõ és kb. 3-szor gyorsabb, mint a superoxid-dizmutáz (SOD) által katalizált reakció. Ha reaktivitás szerint rangsoroljuk az endothel környezetében gyakorta elõforduló szabadgyököket, akkor a O 2 - < H 2 O 2 < OONO - sorrend alakul ki. Ez alapján azt mondhatjuk, hogy a SOD által katalizált reakció értelme nem a O 2 - átalakítása egy reaktívabb H 2 O 2 -vé, hanem valójában a peroxynitrit képzõdés szubsztátjának elfogyasztása. A peroxynitrit elég stabil ahhoz, hogy nagyobb távolságba diffundálva is képes legyen kifejteni szerteágazóan káros hatását. Pl. a SOD peroxynitrit jelenlétében a cytosceletális proteinek tyrozin tartalmú részeinek 3-nitrosilatióját katalizálja. Az egy kompartmentben jelen lévõ NO, O 2 - és SOD mennyiségének változása a sejt NO tartalmának csökkenésével jár, annak minden következményével együtt. A normál érben a folyamatok nettó eredõje az NO termelõdés, vagyis a vasodilatatio és az antiproliferatív hatás irányába tolódik el. Ennek elõnytelen irányú változása hypertonia, atherosclerosis, diabetes mellitus és dohányzás esetén egyaránt kimutatható. Pl. a protein thiolok és Zn-finger fehérjék oxidálásának fokozódása, tyrosin -nitrálás, cytosceleton átrendezõdés és sejtkárosodás formájában. (11) Haemostaticus faktorok Az endothel sejt egyik fõ feladata, hogy vasoprotectiv, thromboresistens molekulákat termeljen és a coagulatiós, proinflammatoricus jeleket, folyamatokat a stabilitás, az ér átjárhatóságát biztosítsa a thrombocyta adhesio, aggregatio és véralvadási cascade beindulásának gátlásával. V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 15

Anticoaguláns faktorok: Solubilis faktorok: prostacyclin (PGI 2 ), nitrogén-monoxid (NO), tissue factor pathway inhibitor (T PI), direkt fibrinolytikus hatású szöveti-plazminogen aktivátor (tpa) és urokinase-tipusú plazminogen aktivátor elszínhez kötött faktorok: ecto-adenosin difoszfatáz (ADPase), thrombomodulin (TM), heparin szerû molekulák és protein S Procoaguláns faktorok: Solubilis faktorok: von Willebrand faktor (vwf), plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) elszínhez kötött faktorok: Szöveti faktor (TP), Va faktor Endothelinek A 21 aminósavas (AA) peptid az endothel által termelt fontos vasoconstrictor anyag. A keringõ ET-1 féléletideje kb. 4-7 perc. A plazma, a vese és a tüdõ endopeptidázok degradációs hatására bomlik. Az ET-1 prepro-et-ként translálódik (212 AA), mely az endothelin convertase enzyme (ECE : eddig két ECE izoenzimet találtak, mindkettõ membránhoz kötött, és eltérõ a ph optimumuk) hatására 38 AA-as pro- ET-né (biget-1), majd a 21 AA-as ET-1-é konvertálódik. A plazmaszint physiológiásan igen alacsony, az endothelium abluminálisan secretálja. Ilyenkor alapvetõen paracrin mediátorként lehet felfogni. Vagyis az endothelialis ET B receptoron hatva NO, PGI 2 és EDH mediálta vasorelaxatiót vált ki (physiológiás állapotban feltehetõen ez dominál) Monocyták, macrophagok számára erõs chemoattractáns, hatására a simaizomsejt migratio és proliferatio fokozódik. Az ET-1 potencírozza az endothel reaktivitását contractilis hatásokra (pl.: norepinephrin) (9) Az Et-1 magasabb koncentrációban a símaizomsejteken található ET A és ET B receptoron keresztül erõs, tartós contractiót okoz. A coronariákon ET B receptorok hiányoznak, ugyanakkor más érágyakban például a veseartériában az ET B receptor mennyisége meghaladja az ET A -t. Atherosclerosisban az ET A továbbra is dominál a humán coronariákban, annak ellenére, hogy az ET B receptorok expressziója egyértelmûen megnõ. Az NO guanyl cyclase aktiválás és következményes cgmp szint emelés által, a PGI 2 pedig adenyl cyclase aktiváció révén, a camp mennyiségét növelve relaxálja a símaizom sejteket. 16 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Az endothelin biosynthesis gén-promoter szintû szabályozása: Hatás Serkenti Anyag Epinephrin AT II AVP Insulin Cortisol Cytokinek IL-1 TG -b Endotoxin (LPS) Hypoxia Nyíróerõ Osmolaritás Thrombin Glukóz LDL-C Gátolja PGI 2 PGE 2 AN a Heparin ANP NO Adhéziós molekulák Regulált interakció Endothelium Leukocyta Rolling P Selectin P Selectin glycoprot ligand (PSGL-1) E Selectin E Selectin ligand (ESL-1) L Selectin ligand (LSL) L Selectin Arrest Vascular cell adhesion molekule (VCAM-1) Very late antigen (VLA-1) Intracellular cell adhesion molekule (ICAM-1) Leukocyte function assiciated antigen (L A-1) Transmigratio PECAM-1 Platelet/ endothelial cell adhesion molekule (PECAM-1) Integrinek Háromféle (L, M, X) a és kétféle (1, 2) b alegység valamilyen heterodimer párjából állhatnak. Transmembrán glycoproteincsalád, melynek a sejt-sejt és a sejt-matrix kapcsolatokban is szerepe van. Minthogy extracellularis és intracelluláris effector funkciójuk is lehet, az általuk befolyásolt folyamatok széles spektrumon mozognak. Selectinek Szénhidrát ligand felismerésre (CRD carbohydrate recognition domain) specializált adhesiós receptorok. EG doménen kívül a transmembrán regió és complement regulátor szerû részük különböztethetõ meg. E-selectin: TN és IL-1 hatására expressalódik, NE, MO, EO adhesiot segít elõ P-selectin: constitutiven expressalódik, endotheliális és thrombocyta granulumokban tárolódik, aktivációs jelre kerül a membránba V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 17

L-selectin: A legtöbb fehérvérsejten constituvan expressalódik. Immunglobulin család ICAM-1: Transmembrán glycoprotein, 5 Ig domént tartalmaz, inactív sejten alig expressalódik, de drámaian megugrik a mennyisége aktiváció hatására. ICAM-2: 2 Ig szerû extracelluláris doménje van. Constitutivan expressalodik, cytokinek nem változtatják expressióját. VCAM-1: Aktiválható adhesiós molekula, kinetikája hasonló az ICAM-1-hez. IL-4 a VCAM-1 expressióját igen, az E-selectinét nem növeli, a neutrophil interactióban nem játszik szerepet a ligand hiánya miatt. PECAM-1: Constitutivan expressalódó molekula, mely homophil (PECAM-PECAM) vagy heterophil (a V b3 integrin, CD38) interakcióban kapcsolódhat. Az endothelsejtek egymás felöli oldalán koncentrálódik, az endothel réteg integritásában illetve a leukocyta transmigratióban van szerepe. Intracytoplasmaticus immunoreceptor tyrosine inhibitor motivum (ITIM) egységeket tartalmaz, ezért foszforilációt követõen gátló hatást közvetíthet. (6,2) Cytokinek IL-1, IL-6, TN -alfa, IL-8, monocyta-chemoattractant protein (MCP-1) és platelet activating factor (PA ) excretióra is képes az endothelium. Paracrin, autocrin mechanismussal activációs signált közvetít környezete számára, mely hatására adhesiós molekulamintázat változás, leukocyta migratio és adhesio, valamint thrombocyta aktiváció következik be. Lipoid mediátorok/ prostanoidok A közös út: Aktivációs jelre valószínûleg a thrombocytákon leírt guanosine nucleotid receptoron adenyl cyclase aktivitás fokozás és camp szint emelésen keresztül aktiválja a cytoplasmaticus phospholipase A 2 -t (PLA 2 ). A PLA 2 arachidonsavat (AA) szabadít fel phosphatidylcholinból. A prostaglandin H szintetáz (PGHS = cyclooxigenase; egy bifunkcionális enzim, melynek a NOS-nál leírtakhoz hasonlóan két alegysége más-más folyamatot katalizál: H Receptor PGG 2 T Receptor camp á PLA 2 PGHS AA B Receptor PCh H histamin T thrombin B bradykinin PLA2 phospholipase A2 PCh phosphatydil choline AA arachidonsav PGG2 prostacyclin G2 PGH2 prostacyclin H2 PGI2 prostacyclin PGE2 prostglandin E2 TXA2 thromboxan A2 PLA2 phospholipase A2 PGHS prostaglandin H synthase PS prostacyclin synthase cyclooxigenase+peroxidase). Két lépésben prostaglandin H 2 - t (PGH 2 ) szintetizál, mely a prostaglandinok, prostacyclin és a thromboxán prekurzora. A PGHS-nek két isoenzimje ismert: A PGHS-1 (9. chromosoma) constitutivan expressalódik, szintézise nyíróerõ, cytokinek és mitogén faktorok hatására fokozódik. Élettani körülmények között ez felelõs a vasoprotectív hatású PGI 2 termelésért. PS PGH 2 PGI 2 PGE 2 TXA 2 A PGHS-2 (1. chromosoma) cytokinek és mitogén faktorok által erõsen indukálható. 18 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Neoplasticus és inflammatoricus sejtekben a sejt proliferatióban van szerepe, az endothelben a fokozott stress hatására autoinactivatio miatt kimerülõ PGHS-1 helyett ez az isoenzim termeli a PGI 2 -t. A PGHS féléletideje 10 perces nagyságrendben mozog, ezért az aktivációs signálra adott PGI 2 válasz a PGHS de novo synthesis sebességétõl függ. Prostacyclin (PGI 2 ) PGH 2 -bõl prostacyclin szintetáze termeli, mely a membránhoz kötött cytochrome P450 enzim. Transcellularis módon is szintetizálódhat: az aktivált thrombocyták által felszabadított PGH 2 a sejtbe jutva PGI 2 -vé alakulhat. Aktivátor: Thrombin, histamin, bradykinin, nyíróerõ, hypoxia, lipid mediátorok. Hatása: simaizom relaxatio, MO-EC interactio gátlása, simaizom lipid accumulatio gátlása. A simaizom relaxatióban az NO hatását potencírozza. (Kellõ mennyiségû NO jelenlétében ez önmagában elhanyagolható). Biológiai hatásának lényege a thrombocyta aggregatio gátlása, melyben szintén synergistaként hat az NO-val. TXA 2 Aktivált thromboycitákon kívül az endothel is termelni képes. Simaizomsejten constrictor hatású és aktiválja az endothelsejtet. Ép endothel esetén a TXA 2 jel NO és EDH signállá fordítódik le. Sérült vagy hiányzó endothel esetén viszont a direkt simaizom constrictor hatás érvényesül. Az endothel által termelt anyagok biológiai hatás szerint csoportosítva (az összetett hatású anyagok több helyen szerepelnek) Csoportok Vasodilatator Vasoconstricor Símaizom chemotaxis/ proliferatio aktiváció Símaizom chemotaxis/ proliferatio gátlás Antithromboticus Prothromboticus Név PGI 2 prostacyclin NO nitrogén-oxid EDH endothel derived hyperpolarising factor ET-1 endothelin-1 PGH 2 prostaglandin H 2 ROS Renin-agiotensin rendszer elemei TXA 2 tromboxan A 2 TG b Transforming growth factor b 1 PDG platelet derived growth factor ET-1 endothelin-1 b G fibroblast growth factor NO nitrogén-oxid PGI 2 prostacyclin NO nitrogén-oxid PGI 2 prostacyclin TM Thrombomodulin t-pa tissue plasminogen activator T tissue factor vwf von Willenbrand factor PAI-1 plasminogen activator inhibitor-1 Adhéziós molekulák V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 19

IRODALOM: 1. Bechrendt D.: Endothelial function: from vascular biology to clinical applications. Am.J.Cardiol. 2002.90 (Suppl.): 40-48 2. Bevilaqua MP et al.: Endothelial-leukocyte adhesion molecules in human disease. Ann.Rev.Med. 1994.45: 361-378). 3. Cooke et al Nitric oxide synthase: Role in genesis of vascular disease. Ann.Rev.Med. 1997. 48: 489-509. ) 4. Dawson T.M. Snyder S.H.: Gases as biological messengers: mitric oxide and carbon monoxide in the brain. J.Neurosci. 1994. 14. 5147-59. 5. urchgott R.., Zawadski J.V.: The obligatory role of endothelial cell in the relaxation of the arterial smooth muscle by acethylcholine. Natura 1980.288, 373-376. 6. Luscinskas.W et al. Endothelial-dependent mechanism in chronic inflammatory leukocyte recruitment. Ann.Rev.Med. 1996. 47: 413-421. 7. Shaul P.W.: Regulation of endothelial nitric oxide syntase. Ann.Rev.Physiol. 2002.64:749-74 8. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al.: Vasodilatation to acethylcholin in primary and secondary forms of human hypertension. Hypertension. 1993. 21.929-933 9. Vanhoutte P.M: Endothelial dysfunction and vascular disease. Endothelium nitric oxide and atherosclerosis. utra Publishing Co.Inc., Armonk, NY. 1999. 10. William C.: Crit Care Med 2003. 11. Zafari A.M. et al.: Vascular oxidant stress and nitric oxide bioactivity. Endothelium, nitric oxide and atherosclerosis. utra Publishing Co.Inc. Armonk, NY. 1999. Levélcím: Dr. Szilágyi Edit Markhot erenc Kórház, 3300 Eger, Széchenyi út 27. SZEMÉLYI HÍREK» A Magyar Orvosi Kamara megismételt rendkívüli küldöttközgyûlésén a MOK titkárává választották Dr. Mánya Kristófot, a Heves Megyei Orvosi Kamara elügyelõ Bizottságának tagját.» Az egyetemi klinikai rangot kapott a miskolci Gyermekegészségügyi Központon belül mûködõ továbbképzõ intézet vezetésére kiírt nyilvános pályázatot követõen az intézetigazgatói poszt betöltésével Prof. Dr. Barkai Lászlót bízták meg.» Betöltötte 62. életévét, így felmentését kérte Dr. Berecz György, a debreceni Kenézy Gyula Kórház fõigazgatója. A vezetõi teendõkkel ideiglenesen Dr. G. Kiss Gyula orvosigazgatót bízták meg.» Július 1-tõl ideiglenesen Dr. Eszenyi Géza vezeti az ózdi Almási Balogh Pál Kórházat a távozó fõigazgató, Dr. Mészáros Miklós helyett. 20 V. évfolyam, 1-2. szám 2003.

Kenézy Kórház, Csecsemõ- és Gyermekosztály, Debrecen (igazgató: Berecz György dr.) Evidence-based gyermekgyógyászat LAKATOS LAJOS DR. Összefoglalás Ennek a cikknek az a célja, hogy bemutassa, miként lehet Evidence-based választ adni gyermekgyógyászati praxisunkból eredõ kérdéseinkre. Az Evidence-based medicine (EBM) nevû újkeletû paradigma a rendelkezésünkre álló legjobb tudományos bizonyítékokat integrálja a klinikus szakemberek és a betegek érdekében. A következõ pontok segítségével a gyermekgyógyászok képet kaphatnak arról, hogyan kell az Evidence-based praxist mûködtetni: (1) Tegyünk fel klinikailag megválaszolható kérdéseket (2) Célravezetõ irodalmi tallózás (3) Az adatok szakszerû értékelése (4) A klinikai alkalmazáshoz szükséges bizonyítékok felsorakoztatása (5) Kiértékelés, a további korszerûsítés módozatai. A cikkben szeretnénk a gyermekgyógyászokat arra ösztönözni, hogy éljenek ezzel az egyszerû, alapvetõ lehetõséggel, s alkalmazzák sikeresen az Evidence-based gyakorlatot. Summary Lakatos: Evidence-based pediatricsthe purpose of this article is to introduce an effective approach toward Evidence-based answering the questions generated from our pediatric practice experiences. This new paradigm, referred to as EBM, most recently was defined as the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values. With the help of next points we will attem to educate pediatricians about the process of an evidence based practice: (1) Ask answerable clinical questions (2) Search relevant literature efficiently (3) Appraise found data critically (4) Apply valid evidence into clinical decision-making (5) Evaluate and improve the process for future use. The intent of this article is to provide pediatricians with simple, basic tools required to succed in conducting an Evidence-based practice. Mottó:,,A tudomány kételkedésre tanít és arra, hogylegyünk óvatosak az ismeretlennel Claude Bernard Bármit, de valamit mindenképpen tenni kell. Ugye ismerõs ez az általánosan felhangzó segélykiáltás, amikor fájdalommal vagy betegséggel bajlódunk. Az emberiség történelmén is végigvonul a,,gyógyászok ötletgazdag és határtalan tenni akarása, lelkesedése. (15) Aki az embereken való segítés örök dilemmájával nap mint nap szembesül, mintegy therapias imperativus -ként éli meg az eseményt. A betegek érdekében felelõsségteljesen elvégzett beavatkozások esetleges veszélyeivel - érzelmi,,,uzsoraszellemtõl vagy önhittségtõl vezérelt elfogultságtól mentesen - legalább annyira számolnunk kell, mint a nyomukban fogant jótékony hatásokkal. Az Evidence-based Medicine [EBM](13)*,,új paradigma -ként való bevonulása az orvosi praxisba 1992-re tehetõ. Ugyanakkor túl sokáig sem kell keresgélnünk ahhoz, hogy az Orvosi Hetilap egykori és mai számában nyomára bukkanjunk. (7,11),,A pharmakológia a gyógyszerhatások tanulmányozására exakt módszereket dolgozott ki. Ezek egy része beteg embereken is alkalmazható. Beteg embereken elért eredmények megállapítására szol- *,,Minek nevezzelek? vetõdik fel a kérdés. A magyar nyelv a tény, a bizonyíték és az evidencia fogalmát egyaránt ismeri és létjogosultságukat különkülön is elismeri. Sorrendben: 1. A valóság egy mozzanata, az ami van, megtörtént, amit megtettek. 2. Valami meggyõzõen tanúsít valamit. 3. - Elsõsorban filozófiai értelemben - tételnek bizonyításra nem szoruló, nyilvánvaló volta.(9) Úgy tûnik, hogy sem az angol, sem a magyar nyelvû megközelítés nem tükrözi a valóságot. Bizonyosan Hatásos (eredményes) Orvoslásról van szó. Tekintettel arra, hogy az angol kifejezést minden orvos és gyermekgyógyász tökéletesen érti, nem tartottam szükségesnek a magyarítást. V. évfolyam, 1-2. szám 2003. 21